專利名稱：：一種四物湯制劑的制備方法一種四物湯制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種四物湯制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：四物湯是補(bǔ)血調(diào)血的基本方。本方由東漢醫(yī)學(xué)家張仲景所著《金匱要略》一書的"膠艾湯"化載而來，載于《太平惠民和劑局方》中。全方由當(dāng)歸、熟地白芍、川芎組成，藥僅四味，故名〃四物〃。方中以熟地滋腎補(bǔ)血為君藥，當(dāng)歸補(bǔ)血和血為臣藥，白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血為佐藥，川芎行氣活血為使藥。四味藥均屬血分藥，但在配伍中以補(bǔ)為主，以通為用，補(bǔ)血不滯血，行血而不破血，配合得當(dāng)，頗有法度。本方在婦科較為常用，如治療月經(jīng)不調(diào)，臍腹疼痛、崩中漏下、妊錄胎動、產(chǎn)后惡露不等等。本方雖在婦科較常用，但卻非婦女病專用方。凡由血虛、血滯等原因引起的血分病，均可用本方加減治療。四物湯具有補(bǔ)血的作用，可用于補(bǔ)血以治療血虛；它又有調(diào)血的功效，凡血寒、血熱、血瘀都可以用它來進(jìn)行調(diào)理。總之，四物湯用藥雖僅四味，但由于它是補(bǔ)血、調(diào)血的基礎(chǔ)方，應(yīng)用范圍很廣，所以后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上，加減變化出許多方劑，如八珍湯、十全大補(bǔ)湯、佛手散、桃紅四物湯、二連四物湯、知柏四物湯、溫經(jīng)湯等。近幾十年來，中草藥的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了一定程度的機(jī)械化和半機(jī)械化。傳統(tǒng)中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。為解決這個問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。芍藥苷具有抗心肌缺血、抑制血小板聚集作用；解痙作用；鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用；抗炎、抗?jié)冏饔?；保肝作用；調(diào)節(jié)免疫力作用；耐缺氧作用等。芍藥苷臨床應(yīng)用用于冠心病的治療；用于老年性疾病，增強(qiáng)體質(zhì)與免疫功能、抗炎止咳、祛痰平喘等方面，尤其是老年慢性呼吸道疾病的治療中可作輔助藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的四物湯制劑的制備方法。本發(fā)明的基礎(chǔ)處方來源于四物湯制劑。本發(fā)明的四物湯制劑，。本發(fā)明的制備方法中所述處方組成為地黃、當(dāng)歸、芍藥、川彎各l重量份，將上述的地黃、當(dāng)歸、芍藥和川彎加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，3過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。上述流浸膏的比重為1.13-1.35,優(yōu)選1.20-1.30。上述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選1500-10000轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘。上述水煎液可以釆用膜過濾的方法過濾。上述膜過濾包括采用超濾和納濾的過濾方法之一或?qū)⒊瑸V和納濾結(jié)合使用。上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。上述超濾所釆用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。上述納濾膜分子截留量為500-2000,優(yōu)選500-1000。上述膜過濾的過程優(yōu)選將水煎液先經(jīng)過超濾，再進(jìn)行納濾。上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。目前所用的中藥提取工藝多釆用一定濃度的乙醇提取中藥的復(fù)方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質(zhì)，但是采用醇提的方法背離了中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)3000年以來的治療疾病的經(jīng)驗(yàn)積累，在"中藥現(xiàn)代化"的指導(dǎo)思想下為了能夠較為簡單地到達(dá)"質(zhì)量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對原有工藝進(jìn)行優(yōu)化、革新和強(qiáng)化?；し蛛x和傳質(zhì)的強(qiáng)化技術(shù)將為此提供有力的保證，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)科與化學(xué)工程的交叉，將有利于實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)裝備的現(xiàn)代化。將化學(xué)工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用已有的研究成果，結(jié)合中藥生產(chǎn)的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對工藝流程、生產(chǎn)設(shè)備、操作條件作全面改造和細(xì)致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將四物湯制劑經(jīng)典方按照"遵古"的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與四物湯制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、滴丸劑等制劑形式。本發(fā)明中確保了芍藥苷的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。通過本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將四物湯制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留本發(fā)明中藥制劑中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。以下實(shí)施例中藥材投料單位均為克。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實(shí)施例1稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實(shí)施例2稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.21),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實(shí)施例3稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實(shí)施例4稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.26),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實(shí)施例5稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入50克植物油，混合均勾，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實(shí)施例6稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實(shí)施例7稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實(shí)施例8稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，6過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.30),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實(shí)施例9稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.26-1.30),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實(shí)施例10稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，釆用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.27-1.30),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實(shí)施例11稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的聚醚砜膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.30),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勾，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實(shí)施例12稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的710倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.24-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實(shí)施例13稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.27)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實(shí)施例14稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為8000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，釆用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實(shí)施例15稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.24),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明干浸膏的量的確定將本發(fā)明中的實(shí)施例1-15流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數(shù)據(jù)如下表1:表l本發(fā)明干浸膏的量的數(shù)據(jù)8實(shí)施例干浸膏的量(克)實(shí)施例1161.3實(shí)施例2147,0實(shí)施例3153.6實(shí)施例4141.4實(shí)施例5140.4實(shí)施例694.4實(shí)施例786.7實(shí)施例8105.5實(shí)施例9108.7實(shí)施例1095.6實(shí)施例1144.8實(shí)施例1241.1實(shí)施例1362.7實(shí)施例1437.9實(shí)施例1539.3通過本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將本發(fā)明四物湯制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留藥物的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實(shí)驗(yàn)例2-以高效液相色譜儀進(jìn)行四物湯制劑的液相分析研究一、材料與方法(一)、實(shí)驗(yàn)藥品本研究使用的標(biāo)準(zhǔn)品芍藥苷購自中國藥品生物制品檢定所。(二)、儀器設(shè)備及實(shí)驗(yàn)條件1.儀器設(shè)備液相泵AppliedBiosystems(ABI)400x2進(jìn)樣閥RheodyneType7125(lO(aLloop)流動相控制器AB1自動梯度控制器檢測器:ABI1000s光二極管陣列檢測器2.分析條件預(yù)柱ia-BondapakTMC18(Millipore，Milford，MA,USA)色譜柱Cosmosil5C18-MS，5(am,25cmx4.6腿(NacalaiTesque，Kyoto,流動相(A)0-50毫摩爾/升KH2P04,以5%H3P04調(diào)整至pH2.5-6.5(B)H20/CH3CN:30/70-10/90(V/V)流速1.0亳升/分鐘檢測波長230咖梯度洗脫程序如表l(三)、實(shí)驗(yàn)方法l.不同鹽類濃度的流動相的探討以最適當(dāng)?shù)纳V柱，在流動相(A)中，分別使用0、10、20、30、40及50毫摩爾/升的磷酸二氫鉀溶液，以表l的梯度洗脫程序進(jìn)行分析，各組重復(fù)二次注射。表l分析四物湯制劑的梯度洗脫程序<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2.不同酸堿值的流動相的探討以最適化的磷酸二氫鉀濃度，在流動相(A)中加入不同量5%的磷酸或氨水，配制不同酸堿度的緩沖溶液，pH值分別為2.5、3.5、4.5、5.5及6.5,各組重復(fù)搡作兩次。3.不同乙腈比例的流動相的探討由于鹽類的加入，流動相(B)必須含適量的水，以防止鹽類析出，并獲得較平整的基線，因此配制不同水/乙腈比例的流動相，分別為30/70、25/75、20/80、15/85及10/90。選擇上述最適化的緩沖溶液條件進(jìn)行分析，每組重復(fù)操作兩次。4.配制標(biāo)準(zhǔn)品溶液及制作標(biāo)準(zhǔn)曲線(1)取IO.O毫克的BPB(n-butylp-hydroxybenzoate)溶于10亳升的70%甲醇水溶液，做為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品(IS)溶液。分別稱取IO.O亳克的芍藥苷，以70%甲醇水溶液配成20毫升標(biāo)準(zhǔn)品母液。然后每種標(biāo)準(zhǔn)品母液再各取5、2、1、0.5、0.1及0.05毫升置于量瓶中，各自加入l毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，最后以70%甲醇水溶液配成10毫升標(biāo)準(zhǔn)品溶液。以上述的最適化條件，各濃度重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取其平均值制作標(biāo)準(zhǔn)曲線。(2)精密稱取1.0克的四物湯制劑粉末，以70%甲醇水溶液20毫升作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復(fù)三次，合并萃取液，濃縮至IO亳升。取5亳升濃縮液至IO毫升量瓶中，加入l毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10毫升。使用0.45pm過濾器過濾，作為定量的檢液，重復(fù)兩次注射，每次注入IO微升，取平均值做為分析結(jié)果。(四)、分析條件的適宜性評估1.重現(xiàn)性取2.0亳升標(biāo)準(zhǔn)品母液至量瓶中，加入l.O毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10.0毫升，作為檢液。同一天內(nèi)重復(fù)六次注射，不同天總計(jì)重復(fù)六次注射，每次注入10微升。2.回收率精密稱取1.0克四物湯制劑膠囊內(nèi)容物(實(shí)施例14)粉末，以70%甲醇水溶液20毫升，作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復(fù)三次，合并萃取液，濃縮至IO亳升。取5.0毫升濃縮液至IO亳升量瓶，加入l.O亳升標(biāo)準(zhǔn)品母液，再加入1.0毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10.0毫升，經(jīng)0.45pm過濾器過濾后作為定量的檢液。重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取兩次注射的平均結(jié)果。3.檢測限逐步稀釋標(biāo)準(zhǔn)品溶液，注入色譜柱中檢測，直到S/N比(信噪比)小于3，計(jì)算注入量及其濃度。4.制劑成分的定量分析精密稱取2.5克四物湯制劑膠囊內(nèi)容物(實(shí)施例14),以70%甲醇水溶液20亳升作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復(fù)三次，合并萃取液，濃縮至IO亳升。取5亳升濃縮液至IO亳升量瓶中，加入l亳升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10毫升，經(jīng)0.45iam過濾器過濾，作為定量的檢液。重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取其平均值。二、結(jié)果與討論(一)分析條件的探討為探討磷酸鹽對分辨率的影響，在流動相(A)中加入不同濃度的磷酸鹽。由于較高的鹽類濃度會降低色譜柱壽命與增加泵的損耗，故選擇30mM磷酸鹽作為流動相(A)的濃度。接下來將溶液的pH值分別調(diào)整至2.5、3.5、4.5、5.5及6.5。當(dāng)pH值為2.5至4.5時，對指標(biāo)成分的滯留時間并無明顯的差異。pH值為2.5時，化合物4和5的理論板數(shù)較pH3.5及pH4.5高(分別為2.5xl()4與2.82x104)。當(dāng)pH高于5.5時，基線會發(fā)生漂移的現(xiàn)象。故選擇以30毫摩爾/升KH2P04水溶液，以5y。H3P04調(diào)整pH值至2.5作為流動相(A)的組成。由于流動相(A)中含有鹽類，當(dāng)與完全為有機(jī)溶劑的流動相(B)混合時，很容易析出鹽類。且考慮當(dāng)二流動相混合時會有溫度的變化，可能導(dǎo)致基線的不穩(wěn)，故主體為有機(jī)溶劑的流動相(B)應(yīng)包含適量的水，以防止鹽類析出并能維持平整的基線。本實(shí)驗(yàn)將水/乙腈的體積比例分別設(shè)定為30/70、25/75、20/80、15/85及1110/90，來探討流動相(B)的比例對滯留時間的影響。當(dāng)乙腈的比例低于80%時，液相時間超過90分鐘，乙腈比例愈高，各成分的滯留時間愈短。當(dāng)乙腈的比例在85%以上時，皆有不錯的分辨率，但是當(dāng)比例太高時，較容易造成鹽類析出。故選擇水乙腈的體積比例為15:85作為流動相(B)的組成。分析條件的適宜性評估l.標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作以層峰面積與內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品面積的比值(y)與成分濃度(x，微克/毫升)的關(guān)系，作圖可得到標(biāo)準(zhǔn)曲線(見表2)。除了化合物4以外，其余化合物的相關(guān)系數(shù)都大于0.999,顯示在此實(shí)驗(yàn)范圍有非常好的線性關(guān)系，更增加對此定量法的可信度?；衔?可能是因?yàn)榱鲃酉?A)及(B)的梯度變化在該時間內(nèi)較大，導(dǎo)致基線稍微位移，僅管如此，其相關(guān)系數(shù)仍接近0.999。表2指標(biāo)成分的標(biāo)準(zhǔn)曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>2.重現(xiàn)性以最適化分析條件對各化合物進(jìn)行定量，為探討本實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性，同一天內(nèi)重復(fù)注射六次，不同天也重復(fù)注射總計(jì)六次，分別以層峰面積和滯留時間計(jì)算各成分的相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)。結(jié)果如表3所示，同一天的層峰面積比的相對標(biāo)準(zhǔn)差在0.76-2.26%之間，滯留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差在0.45-1.33%之間；不同天的層峰面積比的相對標(biāo)準(zhǔn)差在0.84-2.94%之間，滯留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差在O.53-1.88%之間。大致上來說，不同天的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與同一天并沒有多大的差異，這表示分析的重現(xiàn)性較好。表3分析條件的重現(xiàn)性評估<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>30.830.470.890.5741.731.152.101.5552.261.222.941.88^_^__^_實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明制劑指標(biāo)物質(zhì)含量測定將實(shí)施例1-15流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏按照以上測試條件檢測含量，所得芍藥苷含量如下表1樣品中有效成分芍藥苷考察實(shí)施例稱樣量(克)峰面積含量(亳克/克)實(shí)施例12.51307956611.7實(shí)施例22.59658663912.7實(shí)施例32.53568525012.5實(shí)施例42.52079417313.8實(shí)施例52.52269066913.3實(shí)施例62.553813485819.7實(shí)施例72.555714684621.5實(shí)施例82.524814449121.2實(shí)施例92.514215961523.4實(shí)施例102.596115367622.5實(shí)施例112.527628416641.6實(shí)施例122.531030942545,3實(shí)施例132.513230446344.6實(shí)施例142.583033633249.3實(shí)施例152.545232381747.4結(jié)論最大限度保證了四物湯中重要指標(biāo)成分芍藥苷的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。通過本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將四物湯制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留本發(fā)明中藥制劑中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。1權(quán)利要求1.一種四物湯制劑的制備方法，所述處方組成為地黃、當(dāng)歸、芍藥、川芎各1重量份，其特征在于將上述的地黃、當(dāng)歸、芍藥和川芎加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.20-1.30。3.根據(jù)權(quán)利要求l-2任一所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾包括超濾和納濾。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾的過程為將水煎液先經(jīng)過超濾，再進(jìn)行納濾。7.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一所述的制備方法，其特征在于所述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸錦和硬脂酸鎂中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體公開了一種四物湯制劑的制備方法。為了更好體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)的精髓，本發(fā)明提出了將四物湯制劑按照“遵古”的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與四物湯制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的，如散劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑和膠囊等制劑形式。文檔編號A61K36/185GK101439123SQ200710188078公開日2009年5月27日申請日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2007年11月23日發(fā)明者曾雄輝申請人:曾雄輝