專利名稱：含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料。
背景技術(shù)：
臨床上各種原因造成的骨折和骨缺損十分常見，但治療效果仍不理想。過去
的幾十年中，盡管制備了許多骨修復(fù)材料，但臨床上70%的骨修復(fù)材料仍然使 用自體骨或異體骨，自體骨移植的效果較為可靠，但增加手術(shù)創(chuàng)傷、代價大， 患者常不愿接受，且供骨來源受限。異體骨又存在傳播人類疾病的潛在危險， 其來源亦受限。異種骨具有較強的免疫原性，可能引起人畜共患病的傳播，具 有一定的局限性；因此，人工制備的骨填充修復(fù)材料具有較好的應(yīng)用前景。
目前，應(yīng)用于骨折局部骨缺損理想的骨填充修復(fù)材料的要求有1)良好的 生物相容性除滿足生物材料的一般要求，如無毒、不致畸等之外，還要利于種 子細胞粘附、增殖，降解產(chǎn)物對細胞無毒害作用，不引起炎癥反應(yīng)，甚至利于細 胞生長和分化；2)良好的生物降解性基質(zhì)材料在完成支架作用后應(yīng)能降解， 降解率應(yīng)與組織細胞生長率相適應(yīng)，降解時間應(yīng)能根據(jù)組織生長特性調(diào)控；3)
可塑性和一定的機械強度材料具有良好的可塑性，可預(yù)先制備成一定形狀， 具有一定的機械強度，為新生組織提供支撐，并保持一定時間的特性；4)良好 的材料生物活性和成骨效應(yīng)材料應(yīng)能提供良好的材料細胞作用界面，利于細 胞粘附、生長、更重要的是能激活細胞特異基因表達，促進或維持成骨細胞表 型表達，促進加快成骨過程，最終促進骨愈合。
目前臨床應(yīng)用的人工骨填充修復(fù)生物材料主要包括羥基磷灰石(HA)、磷 酸三鍋(TCP)、半水硫酸鉤、生物玻璃等。以羥基磷灰石和磷酸三鈣為基的生物 材料在骨缺損部位經(jīng)過長時間仍難完全生物降解或吸收，最終影響新生骨組織 的生成；以半水硫酸鈣為基的骨填充材料，由于價格昂貴，其降解速度過快，其
材料周圍鈣濃度在14mmol/L,最終影響周圍成骨細胞的增殖礦化；生物玻璃雖 然具備一定的骨激活作用，但存在脆性大、抗彎強度小等不足。上述這些材料 由于自身缺陷而使其應(yīng)用受到限制。因此，有必要進一步開發(fā)新的骨填充修復(fù) 材料。
由于環(huán)境污染，患牙病的人越來越多，嚴重影響生活質(zhì)量。對病齒，尤其 是齲齒提供一種生物相容性好的填空修復(fù)材料也是十分必要的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種以檸檬酸鈣為主要成分的新型醫(yī)療用人體硬組織填充修復(fù) 材料，以良好的生物相容性、較好的生物降解性、較好的可塑性、 一定的機械 強度、良好的材料生物活性和成骨效應(yīng)來適應(yīng)人體硬組織填充修復(fù)醫(yī)療的需要。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供 一 種含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料。
作為優(yōu)化，所述檸檬酸鈣選自檸檬酸三鈣，其可以為四水合檸檬酸三錦(分
子式為Ca3(C6H507)2.術(shù)0) 二水檸檬酸三每(分子式為Ca3(C6H507)2.2H20 )和無水梓 檬酸三鈣(分子式為Ca3(C6H5Q7)2.)中的一種或者任意組合，在人體硬組織填充 修復(fù)材料中的質(zhì)量百分含量為50-100%。
作為進一步優(yōu)化，上述含檸檬酸三鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料還含有質(zhì) 量百分含量為0-49%的纖維蛋白膠、聚乙烯基吡咯烷酮、膠原、明膠、殼聚糖、 藻酸鹽、磷酸三鈣、珊瑚人工骨、骨水泥、碳酸鈣、異體骨、脫抗原異種骨、
硫酸鈣、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(如PLA、 PLLA)或羥基磷 灰石，以及質(zhì)量百分含量為0-1%的抗生素、化療藥物、生物因子或止痛藥。其 中，抗生素選自四環(huán)素、萬古霉素、托普霉素、慶大霉素或頭孢菌素；化療藥 物選自順鉑、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤或阿霉素；生長因子選自i3轉(zhuǎn)錄生長因子、 骨形成蛋白、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子或多肽生長因子；止 痛藥物選自利多卡因、布比卡因或酮洛酸氨丁三醇.
本發(fā)明還提供上述含檸檬酸三鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料的制備方法如 下將原料充分混勻制備成混合物，將混合物在常溫干燥情況下，在2-20mPA 壓力下用壓片機制備成塊狀物。 本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明提供的含檸檬酸三鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料具有良好生物相容 性和降解性，體外將其與成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞增殖分化，計算 細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性對照組X) x ioo %,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細胞毒性，細胞可 以在杼檬酸三鈣表面黏附、增殖。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實 該生物材料無任何不良反應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活 性(體內(nèi)降解時間4-16周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實
具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)。
本發(fā)明提供的含檸檬酸三鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，是一種可靠的體 內(nèi)可降解的組織填充修復(fù)及治療材料，對于骨缺損、骨質(zhì)疏松、骨腫瘤治療效 果明顯；在生物組織(如骨、軟骨、牙)修復(fù)中具有廣泛應(yīng)用價值。
附圖1:細胞在以檸檬酸鈣為主體的材料表面黏附/分化/增值圖。 附圖2:材料植入動物體內(nèi)12周時圖。
具體實施方法
實施實例1
按照文獻方法制備檸檬酸三鈣(王善飏,翁珍慧,何艷紅.從貝殼中制取檸檬 酸45 [J].杭州師范學(xué)院學(xué)報，1995 (6): 69-73 )，或巿場上可購買的醫(yī)藥級檸檬酸 三鉤為主體原材料(100y。)，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，在6mPA壓力下用 壓片機制備成塊狀物。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞
增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xl00%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性，細胞可以在檸檬酸三鈣表面黏附、增殖(如附圖l)。體內(nèi)將材料植入 大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反應(yīng)，具有良好生物相容性； 具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-12周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性 骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填 充修復(fù)(如附圖2)。 實施實例2:
釆用檸檬酸三鈣為主體材料(85%)，與輔料纖維蛋白膠(14.5%)及四環(huán)素 (0.5W混合后，經(jīng)過制粒，千燥，在常溫情況下，lOmPA壓力下壓片機制備成 塊狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率UGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xioo%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-8周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)。
實施實例3:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(65%)，與輔料聚乙烯基吡咯烷酮(34. 5 %)及萬 古霉素(0.5W混合后；經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機制 備成塊狀物。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR，(試驗組X Z陰性 對照組X) xlOO%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細
胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反
應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-6周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。 實施實例4:
釆用檸檬酸三鈣為主體材料(85%)，與輔料膠原(14.5%)及托普霉素(0. 5%) 經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，2mPA壓力下壓片機制備成塊狀物或者片狀物 采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率UGR)。計算公式RGR- (試驗組X /陰性 對照組X) xl00%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-6周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。
實施實例5:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(65%)，與輔料明膠(34%)及慶大霉素(1%)混合 后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，20mPA壓力下壓片機制備成塊狀物或者 片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔威骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xiO0%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-5周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效
果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。
實施實例6:
釆用檸檬酸三鈣為主體材料(85%)，與輔料殼聚糖(14.5%)及頭孢霉素 (0.5%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，3mPA壓力下壓片機制備成塊 狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xl00%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-6周)； 體內(nèi)植入兔服骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。
實施實例7:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(85W，與輔料藻酸鈣(14.9%)及13-轉(zhuǎn)錄生長 因子(0.1%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，9mPA壓力下壓片機制備 成塊狀物或者片狀物釆用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率UGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xl00%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-8周); 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)。
實施實例8:
釆用檸檬酸三鈣為主體材料(55W,與輔料磷酸三鈣(44.9%)及骨形成蛋白
(0. 1W混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，6mPA壓力下壓片機制備成塊 狀物或者片狀物釆用制備成型。 使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率UGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xl00%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-16 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，16周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修 復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。
實施實例9:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(85%),與輔料珊瑚人工骨(14. 9 %)及成纖維細 胞生長因子(O. 1%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，6mPA壓力下壓片 機制備成塊狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xioo%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物凝釋活性(體內(nèi)降解時間4-16 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，16周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修 復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。
實施實例10:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(70%),與輔料骨水泥(29. 9 %)及血小板衍生的 生長因子(O. 1%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機 制備成塊狀物或者片狀物采用制備成型.
使用效果驗證實驗如下 將壓片用鈷6。消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞
增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xioo%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間8-16 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，16周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修 復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)。 實施實例11:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(65。/。)，與輔料碳酸鈣(34.9%)及多肽生長因子 (0. r/0混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，3mPA壓力下壓片機制備成塊 狀物或者片狀物釆用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xlOO%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為i級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間8-16 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修 復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抗炎治療。
實施實例12:
釆用檸檬酸三鈣為主體材料(85。/。),與輔料異體骨(14. 5 %)及順鉑(0. 5%) 混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機制備成塊狀物或 者片狀物釆用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xlOO%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細
胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反
應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-8周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抑制腫瘤生長。 實施實例13:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(85 / )，與輔料脫抗原異種骨(14. 5%)及環(huán)磷酰 胺(0.5'/。)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機制備成 塊狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR- (試驗組X /陰性 對照組X) xlOO%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-8周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和和抑制腫瘤生長。
實施實例14:
釆用檸檬酸三鈣為主體材料(85W ,與輔料硫酸錦(14. 5%)及氨甲喋呤 (0.5%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機制備成塊 狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR- (試驗組X /陰性 對照組X) xioo%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細
胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-8周)；
體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效
果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和抑制腫瘤生長。
實施實例15:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(85%)，與輔料聚乳酸-羥基乙酸共聚物 PLGA(14。/。)及阿霉素(iy。)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，6mPA壓力 下壓片機制備成塊狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率UGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xlOO%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-10 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修 復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和和抑制腫瘤生長。
實施實例16:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(50y。)，與輔料聚乳酸PLA(49。/。)及利多卡因 (1%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機制備成塊狀 物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xlO0%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-12 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修 復(fù)效果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和緩解疼痛。
實施實例17:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(50W,與輔料聚乳酸PLLA(49。/。)及布比卡因 (1%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機制備成塊狀 物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷"消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率(RGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xlOO%,根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間4-6周)； 體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，12周組織學(xué)證實具有較好的骨傳導(dǎo)和修復(fù)效 果，適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和緩解疼痛。
實施實例18:
采用檸檬酸三鈣為主體材料(85%),與輔料羥基磷灰石(14. 5 %)及酮洛酸氨 丁三醇(0.5%)混合后，經(jīng)過制粒，干燥，在常溫情況下，5mPA壓力下壓片機 制備成塊狀物或者片狀物采用制備成型。
使用效果驗證實驗如下
將壓片用鈷6°消毒后，體外將其與兔成骨細胞共孵培養(yǎng)，7天時觀察細胞 增殖分化，計算細胞相對增殖率UGR)。計算公式RGR=(試驗組X /陰性 對照組X) xlOO%，根據(jù)6級毒性評分標準，材料毒性評分為l級，無任何細 胞毒性。體內(nèi)將材料植入大鼠后背肌袋，組織學(xué)證實該生物材料無任何不良反 應(yīng)，具有良好生物相容性；具有可降解和藥物緩釋活性(體內(nèi)降解時間8-16 周)；體內(nèi)植入兔股骨空腔性骨缺損，16周組織學(xué)證實可以具有較好的骨傳導(dǎo) 和修復(fù)效果；適宜骨及牙齒缺損填充修復(fù)和緩解疼痛。
權(quán)利要求
1.一種含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，其特征在于，所述檸檬酸鈣為檸檬酸三鈣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含檸檬酸4丐的人體硬組織填充修復(fù)材料，其特征在于，所述檸檬酸三鈣為四水檸檬酸三鈣、二水檸檬酸三鈣和無水檸檬酸三鈣 中的一種或其任意組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，其特征 在于，所述檸檬酸三鈣的質(zhì)量百分含量為50 - 100 %。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，其特征 在于，所述含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料還含有質(zhì)量百分含量為 0-49%的纖維蛋白膠、聚乙烯基吡咯烷酮、膠原、明膠、殼聚糖、藻酸鹽、磷酸 三鈣、珊瑚人工骨、骨水泥、碳酸鈣、異體骨、脫抗原異種骨、硫酸鈣、聚乳 酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸或羥基磷灰石中的一種或其任意比組合，以及質(zhì)量 百分含量為0-1%的抗生素、化療藥物、生物因子或止痛藥中的一種或其任意比 組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，其特征 在于，所述抗生素選自四環(huán)素、萬古霉素、托普霉素、慶大霉素或頭孢菌素； 化療藥物選自順鉑、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤或阿霉素；所述生長因子選自15轉(zhuǎn)錄 生長因子、骨形成蛋白、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子或多肽生長因子；所述止痛藥物選自利多卡因、布比卡因或酮洛酸氨丁三醇；聚乳酸-羥基乙酸共聚物為PLGA;聚乳酸為PLA或PLLA。
6. 制備權(quán)利要求1 - 5任意一項所述含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材 料的方法將所述原料充分混勻制備成混合物，將混合物在常溫干燥情況下， 2-20mPA壓力下用壓片機制備成塊狀物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料。本發(fā)明提供的含檸檬酸鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，所述檸檬酸鈣選自檸檬酸三鈣，可以為四水合檸檬酸三鈣(分子式為Ca<sub>3</sub>(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O<sub>7</sub>)<sub>2</sub>·4H<sub>2</sub>O)、二水檸檬酸三鈣(分子式為Ca<sub>3</sub>(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O<sub>7</sub>)<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O)和無水檸檬酸三鈣(分子式為Ca<sub>3</sub>(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O<sub>7</sub>)<sub>2</sub>)中的一種或者任意組合，在人體硬組織填充修復(fù)材料中的質(zhì)量百分含量為50-100％。本發(fā)明還提供上述含檸檬酸三鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料的制備方法。本發(fā)明提供的含檸檬酸三鈣的人體硬組織填充修復(fù)材料，是一種可靠的體內(nèi)可降解的硬組織填充修復(fù)及治療材料，對于骨缺損、骨質(zhì)疏松、骨腫瘤治療效果明顯。
文檔編號A61L27/30GK101185772SQ20071017939
公開日2008年5月28日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者磊 彭 申請人:磊 彭