專利名稱：：含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：環(huán)己西林結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>環(huán)己西林是一種廣譜半合成的青霉素，其抗菌譜及抗菌作用與氨芐西林相似。氨芐西林對革蘭陽性菌的作用與青霉素G近似，對綠色鏈球菌和腸球菌的作用較優(yōu)，對其他菌的作用則較差。對耐青霉素G的金黃色葡萄球菌無效。革蘭陰性菌中淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、傷寒副傷寒桿菌、痢疾桿菌、奇異變形桿菌、布氏桿菌等對本品敏感，但易產(chǎn)生耐藥性。肺炎桿菌、吲垛陽性變形桿菌、綠膿桿菌對本品不敏感。環(huán)己西林口服吸收迅速而充分。對產(chǎn)青霉素酶金葡菌的作用較氨芐西林強2倍；而對其它細菌的抗菌活性均較差。臨床上主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、尿路感染及皮膚感染，不良反應(yīng)較氨芐西林低。在一項對531例敏感菌感染的臨床研究中，環(huán)己西林的治療有效率如下表l環(huán)己西林的治療有效率皮膚咽炎、喉急性支肺二重皆！^外耳中耳副鼻猩紅合感染頭炎氣管炎炎感染腎炎炎炎腔炎熱計總例數(shù)21551367613263336531顯效數(shù)19459868118631334434有效率(%)8081.872.189.5100S6.310093.910094.481.7由表1可看出環(huán)己西林環(huán)己西林的總體治療有效率達到了81.7%，所以其對敏感菌感染的治療作用還是相當(dāng)可觀的。在整個受試人群中，呼吸系統(tǒng)感染的例數(shù)占據(jù)總例數(shù)將近50%，在呼吸道感染疾病中，凡涉及到支氣管、肺部的感染，常會伴有咳痰的癥狀。所以在呼吸道感染疾病的治療中，常常伴隨服用祛痰藥以緩解癥狀。如果將環(huán)己西林與一種祛痰藥組合制成復(fù)方制劑，應(yīng)用于呼吸道感染伴咳痰的患者，將會大大提高藥物的作用范圍及療效。目前用于化痰的藥物主要有惡心性祛痰藥和粘痰溶解劑兩類。惡心性祛痰藥口服后能剌激胃粘膜，引起輕度惡心，反射性地促使呼吸道分泌物比較稀，能將粘稠的痰稀釋，使之容易咳出，所以又可以減輕咳嗽，這類藥空腹服務(wù)效果明顯，劑量過大時會引起嘔吐。經(jīng)常服用的有氯化銨、愈創(chuàng)木甘油醚等。粘痰溶解劑能夠降低痰液粘度，使粘痰液化，容易咳出。經(jīng)常使用的藥有氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物，主要是環(huán)己西林或其衍生物與一種祛痰藥的組合物。所述的環(huán)己西林的衍生物，為環(huán)己西林的藥用鹽或藥用酯，藥用鹽包括常用的鈉鹽、鉀鹽等，藥用酯可以是烷酰基氧基甲酯(烷?；奶荚訑?shù)為16,如特戊酰氧基甲酯、異丁酰氧基甲酯等)，也可以是其它藥用酯，包括烷氧羰基氧基垸基酯等。所述的祛痰藥為氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈創(chuàng)木甘油醚中的任意一種。其環(huán)己西林+祛痰藥組合物中，環(huán)己西林的單位用藥劑量為0.125g2.0g，優(yōu)選為0.25g(K5g(以活性成分環(huán)己西林計)。所述任意組合物中，祛痰藥的單位用藥劑量為0.012.0g，其中氨溴索0.010.15g,優(yōu)選為0.030.075g、乙酰半胱氨酸0.10.6g優(yōu)選為0.20.3g、羧甲司坦0.12.0g，優(yōu)選為0.20.5g、厄多司坦0.10.9g，優(yōu)選為0.3g、福多司坦0.11.2g,優(yōu)選為0.4g、愈創(chuàng)木甘油醚0.030.6g,優(yōu)選為0.09.0.2g。本發(fā)明所述的任意一種組合物均可與藥學(xué)上可接受的輔料制成復(fù)方制劑，主要為口服制劑(包括但不僅限于片劑、分散片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑)。本發(fā)明所述的任意一種組合物用于治療呼吸道感染伴咳痰癥狀。以下通過臨床試驗來進一步說明本發(fā)明組方的臨床效果。1.氨溴索+環(huán)己西林方法患者隨機分為2組，各31例，且年齡、癥狀、病情均相似。治療組給予環(huán)己西林+酸氨溴索組合物，一次300mg，一日3次，而對照組單獨服用環(huán)己西林，一次250mg，一日3次。另外給予抗病毒、吸氧、降溫、鎮(zhèn)靜等對癥支持療法。結(jié)果兩組病人均獲痊愈。治療組痊愈時間79天，平均7.15±1.6,對照組痊愈時間712天，平均9.12±1.8,經(jīng)T驗P〈0.01。2.環(huán)己西林+羧甲司坦方法呼吸道感染病人218例，按多中心隨機雙盲對照試驗設(shè)計分成2組。治療組109例環(huán)己西林+羧甲司坦組合物，口服，一次450mg，一日3次，對照組109例，環(huán)己西林，口服，一次25Qmg，一日3次，療程均57d。結(jié)果治療組和對照組的咳痰消失率為85.1%和72.3%，咳嗽消失率為48.1%和30.0%;綜合療效分析，臨床控制率為76.1%和64.2%，有效率為88.2%和72.0%，2組比較差異有顯著意義(P〈0.05)，治療組比對照組療效顯著。2組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且無顯著差異(3.7%VS2.8%)。3.環(huán)己西林+厄多司坦方法采用隨機對照、雙盲雙模擬試驗方法。以環(huán)己西林片作對照藥，對比研究環(huán)己西林+厄多司坦組合物對慢性支氣管炎祛痰的臨床療效和安全性。試驗組105例，環(huán)己西林+厄多司坦組合物，一次550mg，每日三次；對照組93例，環(huán)己西林，口服，一次250mg，一日3次，兩組療程710d。結(jié)果試驗組與對照組臨床療效分別為68.1%和561%;祛痰療效有效率分別為83.8%與73.9%綜合臨床療教(臨床療效與祛痰療教的結(jié)合)有效率分別為720%與60.2%。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率試驗組與對照組分別為4.6%與54%。兩組有效率有統(tǒng)計學(xué)差異，而不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。所以環(huán)己西林+厄多司坦對慢性支氣管炎咳嗽.咳痰的臨床療效明顯，特別是痰液粘稠、排痰困難患者其祛痰療效確切，使用安全。具體實施例方式實施例l環(huán)己西林和鹽酸氨溴索片劑處方組分環(huán)己西林鈉鹽酸氨溴索微晶纖維素CMS-Na微粉硅膠共制成用量250g(以活性成分環(huán)己西林計)30g90g5g5g1000片制備方法-將環(huán)己西林、鹽酸氨溴索、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50'C干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na,混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。實施例2:環(huán)己西林和乙酰半胱氨酸顆粒劑處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法-將環(huán)己西林與部分的鹿糖粉混合均勻，用純化水適量制軟材，18目制粒，干燥，16目整粒，備用；另外乙酰半胱氨酸與蔗糖晶體，分別用16目篩整粒，得到晶體顆粒。將以上三種顆?；旌希尤胩鸪确勰┫憔蠓盅b，即得。實施例3:環(huán)己西林和羧甲司坦咀嚼片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法將環(huán)己西林、羧甲司坦、木糖醇粉碎后混合均勻，采用2%淀粉漿制軟材，16目篩制粒，干燥,12目篩整粒，加入甜橙粉末香精、安塞蜜，充分混合均勻，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，即可。實施例4:環(huán)己西林和厄多司坦泡騰片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>檸檬酸500g碳酸氫鈉400g碳酸鈉150g甜橙粉末香精15g氯化鈉15g共制成1000片制備方法將厄多司坦與檸檬酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等輔料混合均勻，用無水乙醇制軟材，14目篩制粒，45匸烘干，12目篩整粒，加入環(huán)己西林和其他的輔料，控制環(huán)境濕度，壓片，即可。實施例5:環(huán)己西林和福多司坦膠囊劑處方組分用量環(huán)己西林鉀福多司坦微晶纖維素硬脂酸鎂共制成250g(以活性成分環(huán)己西林計)100g40g10g1000粒制備方法將環(huán)己西林、福多司坦過80目篩，與微晶纖維素混合均勻，備用；另取50%乙醉溶液適量制軟材,24目篩制粒，5(TC干燥，24目篩整粒，將硬脂酸鎂加入，混合均勻，分裝，即可。權(quán)利要求1.本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物，其特征在于由環(huán)己西林或其衍生物與一種祛痰藥的組合物。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其環(huán)己西林的衍生物，為環(huán)己西林的藥用鹽或藥用酯。3.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其祛痰藥為氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈創(chuàng)木甘油醚中的任意一種或幾種。4.權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于其環(huán)己西林+祛痰藥組合物中，環(huán)己西林或其藥用酯或鹽的單位用藥劑量為0.125g2.0g，優(yōu)選為0.25g0.5g(以活性成分環(huán)己西林計)。5.權(quán)利要求34所述的含有匹氨西林的組合物，其特征在于祛痰藥的單位用藥劑量為0.01g2.0g.6.權(quán)利要求34所述的含有匹氨西林的組合物，其特征在于其祛痰藥的單位用藥劑量具體為氨溴索0.01g0.15g，優(yōu)選為0.03g0.075g、乙酰半胱氨酸0.1g0.6g優(yōu)選為0.2g0.3g、羧甲司坦O.lg2.0g，優(yōu)選為0.2g0.5g、厄多司坦O.lg0.9g,優(yōu)選為0.3g、福多司坦O.lg1.2g，優(yōu)選為0.4g、愈創(chuàng)木甘油醚0.03g0.6g，優(yōu)選為0.09g0.2g。7.權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于所述的任意一種組合物均可與藥學(xué)上可接受的輔料制成復(fù)方口服制劑(包括但不僅限于片劑、分散片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑)。8.權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于用于治療呼吸道感染伴咳痰癥狀。全文摘要本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物，主要由環(huán)己西林或其衍生物與一種祛痰藥的組合物。其中環(huán)己西林的衍生物，為環(huán)己西林的藥用鹽或藥用酯。其祛痰藥為氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈創(chuàng)木甘油醚中的任意一種。環(huán)己西林的單位用藥劑量優(yōu)選為0.25g～0.5g(以活性成分計)，祛痰藥的單位用藥劑量為0.01～2.0g。所述的組合物，主要用于治療呼吸道感染伴咳痰癥狀。文檔編號A61K31/429GK101199519SQ200710178498公開日2008年6月18日申請日期2007年11月30日優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日發(fā)明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司