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一種中藥制劑的中間體及其制備方法和用途的制作方法

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專(zhuān)利名稱(chēng)::一種中藥制劑的中間體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及一種含水蛭單味藥材制劑的中間體及其制備方法,屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)
:一、水蛭研究進(jìn)展水蛭功效為破血、逐瘀、消癥。可用于癥瘕痞塊,血瘀經(jīng)閉,跌打損傷,血小板增多癥,及腦出血。水蛭始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》"主逐惡血,瘀血,月閉,破血瘕積聚,無(wú)子,利水道。"《本草綱目》"咸走血,苦勝血。水蛭之咸苦,以除蓄血,乃肝經(jīng)血分藥,故能通肝經(jīng)聚血。"水蛭藥材的療效確切,具有極高的藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值,其藥理作用主要表現(xiàn)在以下方面(l)抑制血小板聚集。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管內(nèi)皮功能減退等刺激因素引起血小板內(nèi)鈣離子增加,使血小板激活,導(dǎo)致血小板的變形和釋放,最終使血小板通過(guò)凝血因子——橋聯(lián)合作用凝聚成團(tuán),稱(chēng)之為血小板聚集。凝血酶是作用最強(qiáng)的促進(jìn)血小板激活的物質(zhì),水蛭素抑制凝血酶同血小板的結(jié)合及血小板受凝血酶刺激的釋放,具有顯著抑制血小板聚集作用。(2)抗凝作用。無(wú)論是內(nèi)源性或外源性凝血系統(tǒng),其最后共同途徑是凝血酶被激活,激活的凝血酶使凝血因子-I轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體,從而使血液凝固和血栓形成得以完成。水蛭素可抑制凝血酶的促凝作用,使凝血過(guò)程減慢,其作用不需抗凝血酶-m和其它輔因子的協(xié)助,水蛭素除了與血漿中游離的凝血酶結(jié)合外,也能中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。其主要作用機(jī)制是抑制凝血酶上凝血因子-1的結(jié)合位點(diǎn),使凝血因子-I不能和凝血酶結(jié)合,從而直接抑制了凝血過(guò)程。水蛭素能與凝血酶以l:l摩爾比結(jié)合,即中和一個(gè)國(guó)際單位(NIH單位)的凝血酶需要一個(gè)抗凝單位(IAT-u)的水蛭素,通過(guò)抑制凝血酶催化纖維蛋白原裂解為纖維蛋白起到抗凝血的作用。(3)抗血栓形成作用。史小蓮等實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),水蛭素?zé)崽崛∥锟蓽p輕大鼠靜脈血栓的濕重和干重,抑制靜脈血栓形成;延長(zhǎng)大鼠頸總動(dòng)脈血栓形成時(shí)間(OT),抑制動(dòng)脈血栓形成,減輕大鼠血小板血栓的濕重,抑制血小板血栓形成,其主要是通過(guò)抑制凝血因子II、vn、X活性而抑制內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑產(chǎn)生強(qiáng)大的抗凝血作用,同時(shí)抑制血小板粘附聚集功能,抑制大鼠靜脈血栓、動(dòng)脈血栓及血小板血栓形成。(4)促纖溶。水蛭能活化纖溶系統(tǒng),研究證明可以提高血瘀動(dòng)物的血漿纖溶酶原激活物(t-PA)活性,降低抑制物(PAI)的活性。(5)抗炎作用。謝艷華等采用不同劑量、不同給藥途徑,對(duì)水蛭水煎醇沉液在抑制小鼠毛細(xì)血管通透性、抗小鼠耳腫脹、抑制肉芽腫及抗大鼠足腫脹等方面進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,考察了水蛭對(duì)以血漿蛋白滲出、腫脹度為指標(biāo)的急性炎癥模型及對(duì)以肉芽組織增生為特征的慢性炎癥模型的影響,發(fā)現(xiàn)水蛭對(duì)炎癥的早期及后期病理改變均有抑制作用。從水蛭不同劑量、不同給藥途徑對(duì)小鼠及大鼠急、慢性炎癥模型的影響來(lái)看,水蛭對(duì)急慢性炎癥有一定的抗炎作用。通過(guò)對(duì)系膜增殖性腎炎家兔模型的實(shí)驗(yàn)研究,進(jìn)行水蛭治療前后CIC(循環(huán)免疫復(fù)合物)水平的測(cè)定,發(fā)現(xiàn)水蛭對(duì)慢性腎炎cic有明顯的清除作用,其藥理機(jī)制表明水蛭有較強(qiáng)的抗凝作用后CIC(循環(huán)免疫復(fù)合物)水平的測(cè)定,發(fā)現(xiàn)水蛭對(duì)慢性腎炎CIC有明顯的清除作用,其藥理機(jī)制表明水蛭有較強(qiáng)的抗凝作用。水蛭的有效成分并不明確,文獻(xiàn)報(bào)道其中的蛋白質(zhì)、多肽、微量元素等為有效成分,其有效成分不明確是動(dòng)物類(lèi)藥材的固有的問(wèn)題,采用傳統(tǒng)的提取、濃縮工藝方法,使有些成分分解、破壞,或提取不出來(lái),易使有效成分損失,不適宜動(dòng)物類(lèi)藥材,將動(dòng)物藥的研究與當(dāng)代科技相結(jié)合,將會(huì)突破動(dòng)物藥研究中的瓶頸,在深層次領(lǐng)域中獲得廣泛的應(yīng)用。水蛭為貴重藥材,在自然水域中,由于捕撈過(guò)度、污染嚴(yán)重等因素的影響,水蛭資源日益枯竭,將超微粉碎工藝引入水蛭藥材的粉碎工藝中,保留有效成分,能增強(qiáng)療效,使藥材使用劑量減少,節(jié)約水蛭藥材,符合"貴重藥材的減量應(yīng)用"原則。二、超微粉碎研究進(jìn)展超微粉碎技術(shù)是使物料微細(xì)及超細(xì)化的機(jī)械加工方法,是提供超微粉體的重要手段之一。近20年來(lái),該項(xiàng)技術(shù)獲得迅速發(fā)展,國(guó)外已廣泛應(yīng)用于冶金、陶瓷、紡織及航空航天等工業(yè)領(lǐng)域。中藥行業(yè)引入微粉概念始于20世紀(jì)90年代末,雖然起步較晚,但由于粉碎是中藥生產(chǎn)及應(yīng)用中的基本加工技術(shù),因此超微粉碎也愈來(lái)愈引起人們的關(guān)注,超微粉碎技術(shù)已顯露出特有的優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景。在中藥材的粉碎過(guò)程中,藥材受到強(qiáng)烈的正向擠壓力和切向剪切力的作用,運(yùn)用高速、高能量進(jìn)行粉碎,細(xì)胞被擠壓、剪切,細(xì)胞壁被撕裂、斷開(kāi),細(xì)胞被破碎成碎片或被壓破,所得到的粉末粒徑一般達(dá)300目以上、中心粒徑達(dá)1025um,細(xì)胞破壁率達(dá)95%以上,"破壁"的藥粉其所含化學(xué)成分直接暴露出來(lái),與傳統(tǒng)的中藥藥粉(化學(xué)成分存在于完整的細(xì)胞壁內(nèi))相比,產(chǎn)生了"質(zhì)"的變化,初步的藥理實(shí)驗(yàn)已證實(shí)細(xì)胞級(jí)超細(xì)微粉能明顯提高藥效,在中藥現(xiàn)代化方面有廣泛應(yīng)用。其原理目前初步認(rèn)為細(xì)胞破壁后的超微粉末可以全部保留其中的各種成分,細(xì)胞級(jí)超細(xì)微粉易被小腸吸著、停留時(shí)間長(zhǎng),利于吸收,同時(shí)直接暴露的化學(xué)成分易于透膜吸收,大大提高了其生物利用度。中藥超微粉碎給中藥劑型改革和中藥現(xiàn)代化帶來(lái)了一場(chǎng)革命,提高了細(xì)胞破壁率、比表面積、有效成分溶出度、生物利用度,能增強(qiáng)藥理作用、減少用藥量、節(jié)省藥材和保護(hù)藥材資源,同時(shí)還可改善氣味、口感,提高藥品質(zhì)量,相對(duì)目前常規(guī)粉碎、水煎煮或有機(jī)溶劑提取等方法具有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。尤其對(duì)于樹(shù)脂類(lèi)藥材、動(dòng)物藥及貴重藥材如血竭、水蛭、麝香、牛黃等,由于這些藥材中成分不明確,不宜提取,大多經(jīng)常規(guī)粉碎后入丸散應(yīng)用,而引入超微粉碎技術(shù)后,使原有物料處于一種超微細(xì)粉末的"新的狀態(tài)",充分發(fā)揮超微細(xì)粉獨(dú)特的理化性質(zhì),中藥的有效成分不但不會(huì)丟失或減少,而且還會(huì)被人體充分吸收利用,中醫(yī)藥的特色將得到更大的發(fā)揮。超微粉碎技術(shù)可使藥材中的有效成分直接暴露出來(lái),而不是使有效成分從細(xì)胞壁(膜)釋放,從而使藥物起效更加迅速、充分,其粒度細(xì)膩、均勻,表面積增加,孔隙率增大,吸附性和溶解性增強(qiáng),藥物能較好地分散、溶解于胃液中,增大與胃黏膜的接觸面積,從而更易被胃腸道吸收,大大提高了生物利用度。藥材經(jīng)過(guò)超微粉碎,沒(méi)有新的物質(zhì)生成,傳統(tǒng)中藥固有的藥效學(xué)基礎(chǔ)物質(zhì)沒(méi)有發(fā)生質(zhì)的變化,從而保持了傳統(tǒng)中藥的性味和功能主治。因此,超微粉碎技術(shù)較好地處理了中藥研發(fā)過(guò)程中繼承與創(chuàng)新的關(guān)系問(wèn)題,既發(fā)揮了現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢(shì),又秉承了傳統(tǒng)中藥治病保健的固有特性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的超微粉碎方法,以提高水蛭的粉碎效率并簡(jiǎn)化制劑過(guò)程。本發(fā)明目的是這樣實(shí)現(xiàn)的-取水蛭藥材,常規(guī)粉碎過(guò)2080目篩,粉碎物加0.11倍量的微粉硅膠、倍他環(huán)糊精、淀粉、固體聚乙二醇中任意一種或幾種的組合物,一起超微粉碎2060分鐘,即得。在以上技術(shù)方案中,粉碎物與分散介質(zhì)的重量比優(yōu)選為1:0.10.5。最優(yōu)方案為取水蛭,常規(guī)粉碎過(guò)40目篩,置振動(dòng)式微粉機(jī)中,分步加0.14倍的淀粉和0.06倍的微粉硅膠,超微粉碎40分鐘,出料,即得。在上述方案中,振動(dòng)式微粉機(jī)的工作溫度可以為室溫或通冷卻水、液氮等低溫下操作。其研究過(guò)程如下(l)藥材粗粉碎的粒度取水蛭藥材1.2kg,平均分成四份,第一份不粉碎,其余三份分別粉碎過(guò)24目篩、40目篩、65目篩。各取四份水蛭250g,分別置振動(dòng)式微粉機(jī)中,超微粉碎30分鐘,取出,觀察微粉狀態(tài),測(cè)定粒度。結(jié)果見(jiàn)下表。表水蛭藥材粗粉碎粒度的影響粗粉碎目數(shù)不粉碎24目40目65目水蛭藥材量300g加0g,g,g得粉量--297.lg292.7g274.4得粉率--99%98%91%超微取樣量250g250g,g250g微粉狀態(tài)手捻有細(xì)小黑點(diǎn)手捻有細(xì)小黑點(diǎn)細(xì)膩,均勻細(xì)膩,均勻粒度(D50)15.98um14.86咖13.14um13.llum多肽(%)4.1%4.2%4.2%4.2%注①粒度(D50)測(cè)定方法取無(wú)水乙醇200ml,置粒度測(cè)定儀樣品池中,調(diào)節(jié)背景,取待測(cè)樣品適量(約20mg),加入樣品池中,超聲、攪拌60s,混懸均勻,在0.6120um范圍內(nèi),測(cè)定粒度分布,記錄報(bào)告數(shù)據(jù),即得。②多肽含量測(cè)定方法照紫外可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VA)測(cè)定。對(duì)照品溶液的制備取牛血清白蛋白對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,加水制成每lml含0.3mg的溶液,即得。供試品溶液的制備取待測(cè)樣品0.4g,精密稱(chēng)定,置100ral量瓶中,加水至刻度,至37。C水浴中,時(shí)時(shí)振搖,浸漬30分鐘,以微孔濾膜(0.45um)濾過(guò),即得。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密量取對(duì)照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、l.Oml,分別置具塞試管中,各加水至l.Oml,再分別加堿性酒石酸銅試液1.0ml,搖勻,室溫放置10分鐘,各加入福林試液(取儲(chǔ)備液(1—16)〕4.0ml,搖勻,于55'C水浴中保溫5分鐘,取出,置冰水浴中冷卻10分鐘,迅速測(cè)定。以O(shè)管為空白,照紫外一可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VA),在650nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。以牛血清白蛋白的濃度與對(duì)應(yīng)的吸收度計(jì)算回歸方程。測(cè)定法精密取供試品溶液lml,照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下自"分別加堿性酒石酸銅試液l,Oml"起依法操作,測(cè)得樣品的吸收度,從回歸方程中計(jì)算多肽的含量。以上試驗(yàn)結(jié)果表明,不同的粗粉碎粒度對(duì)多肽含量的影響較小,細(xì)胞破壁率均較高;藥材粉碎過(guò)65目篩,得粉率偏低,藥材粉碎的廢料多,浪費(fèi)原料,其微粉的粒度和過(guò)40目篩的相當(dāng);藥材不粉碎和粉碎過(guò)24目篩的超微粉碎粒度與過(guò)40目篩的相比較,D50偏大,而且微粉的狀態(tài)不如過(guò)40目篩,手捻有細(xì)小的黑點(diǎn)。水蛭粉碎過(guò)40目篩的效果較好,故本品確定水蛭藥材粗粉碎過(guò)40目篩。(2)超微粉碎時(shí)間取水蛭藥材,粉碎過(guò)40目篩,稱(chēng)取250g,置超微粉碎機(jī)中,超微粉碎,分別在第10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘取樣適量,觀察微粉狀態(tài),測(cè)定粒度。結(jié)果見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以上試驗(yàn)結(jié)果表明,超微粉碎10分鐘時(shí),細(xì)胞破壁率較低,多肽含量較少,粉碎20分鐘以上,多肽含量基本不變。超微粉碎10分鐘、20分鐘的粒度D50偏大,微粉不細(xì)膩;粉碎30分鐘、40分鐘的粒度均較小,微粉狀態(tài)相差較少,均較細(xì)膩均勻,為節(jié)約時(shí)間,本品選擇超微粉碎30分鐘。(3)加料粉碎的輔料種類(lèi)為了使水蛭的粉碎粒度更細(xì),試驗(yàn)考察了加料粉碎加輔料的種類(lèi)對(duì)粒度的影響。試驗(yàn)方法取水蛭藥材,粉碎過(guò)40目篩,稱(chēng)取lkg,等分成五份,第一份不加輔料,其余四份分別加微粉硅膠30g、淀粉30g、硬脂酸鎂30g、糊精30g分散,各置振動(dòng)式微粉機(jī)中,超微粉碎30分鐘,取出,觀察微粉狀態(tài),測(cè)定粒度。結(jié)果見(jiàn)下表。表加料粉碎的輔料種類(lèi)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上試驗(yàn)結(jié)果表明,加入輔料對(duì)超微粉碎的粒度影響較大,明顯比不加輔料的粒度小。加入微粉硅膠、淀粉、硬脂酸鎂的粒度均較??;加入微粉硅膠流動(dòng)性最好;加入糊精的流動(dòng)性最差;淀粉和硬脂酸鎂均較好,但硬脂酸鎂在制劑中加入量不宜過(guò)高,而淀粉可隨意調(diào)節(jié)使用量。綜合考慮,使微粉既能達(dá)到粒度較小,又能流動(dòng)性較好,故本品選擇加微粉硅膠和淀粉兩種輔料進(jìn)行超微粉碎。(4)加料粉碎的加輔料量試驗(yàn)考察了加料粉碎加輔料的量對(duì)粒度的影響。試驗(yàn)方法取水蛭藥材,粉碎過(guò)40目篩。第一份取水蛭180g,加淀粉10g、微粉硅膠10g;第二份取水蛭170g,加淀粉20g、微粉硅膠10g,第三份取水蛭160g,加淀粉20g、微粉硅膠20g,各置振動(dòng)式微粉機(jī)中,超微粉碎30分鐘,取出,觀察微粉狀態(tài),測(cè)定粒度。結(jié)果見(jiàn)下表。表加料粉碎的加輔料量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上試驗(yàn)結(jié)果表明,加入"10%淀粉+5%微粉硅膠"與加入"10%淀粉+10%微粉硅膠"所得的微粉狀態(tài)和粒度相差不多,故本品確定加入"10%淀粉+5%微粉硅膠"。(5)加料粉碎的加料順序試驗(yàn)考察了加料粉碎加入淀粉、微粉硅膠的順序?qū)α6鹊挠绊?。試?yàn)方法取水蛭藥材,粉碎過(guò)40目篩,稱(chēng)取200g,分別取三份,第一份將淀粉和微粉硅膠一起加入水蛭粗粉中超微粉碎30分鐘;第二份水蛭粗粉先加淀粉,超微粉碎20分鐘,再加入微粉硅膠,超微粉碎10分鐘;第三份水蛭粗粉先超微粉碎20分鐘,再加入淀粉、微粉硅膠,超微粉碎10分鐘。觀察各微粉的狀態(tài),測(cè)定其粒度。結(jié)果見(jiàn)下表。表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>m以上試驗(yàn)結(jié)果表明,加入輔料的順序?qū)Τ⒎鬯橐灿杏绊?,第二份的狀態(tài)最好,粒度最小,即水蛭粗粉先加淀粉,超微粉碎20分鐘,再加入微粉硅膠,超微粉碎10分鐘。上述方法制備的超微粉比水蛭常規(guī)粉可減量1/32/3的水蛭原料應(yīng)用,而且療效相當(dāng)。上述的水蛭的超微粉碎中間體可在用于制備治療癥瘕痞塊,血瘀閉經(jīng),跌打損傷、高脂血癥或心腦血管疾病的藥物中應(yīng)用。上述超微粉碎方法可用于制備膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑。有益效果本發(fā)明的技術(shù)方案,從實(shí)用的角度考慮,結(jié)合制劑的需要,加適宜分散介質(zhì)超微粉碎制備半成品,直接制成所需制劑。因而所選分散介質(zhì)不是水,而是多種藥用輔料,該方法一定程度上解決了超微粉碎應(yīng)用到中藥制劑中的適應(yīng)性問(wèn)題,突破了常規(guī)超微粉碎效率不斷降低的技術(shù)困擾,摒棄了中藥不能加介質(zhì)超微粉碎的傳統(tǒng)觀念,這一方法越過(guò)了中藥超微粉碎與中藥制劑相銜接的瓶頸,是將粉碎與制劑完美結(jié)合的最佳工藝,必將極大推動(dòng)超微粉碎技術(shù)在中藥單味藥、復(fù)方尤其是復(fù)方中的應(yīng)用,是超微粉碎技術(shù)在中藥藥劑中應(yīng)用的新趨勢(shì),達(dá)到節(jié)約藥材、簡(jiǎn)化制劑工藝的雙贏效果。具體來(lái)說(shuō),本專(zhuān)利方法除具有提高粉碎粒度,提高生物利用度,節(jié)省藥材等優(yōu)勢(shì)外,還具有以下優(yōu)勢(shì)1、充分考慮藥材性質(zhì)水蛭藥材中多為蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)成分,受熱易變軟、蛋白變性,主要是其易黏連,常規(guī)粉碎不易操作,且對(duì)成分破壞較大,常采用低溫或冷凍下進(jìn)行粉碎,能耗大,對(duì)設(shè)備要求高;采用本專(zhuān)利發(fā)明制備方法,其具有以下幾個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)①避免黏連若加入適宜的分散介質(zhì),如加入適量微粉硅膠或聚乙二醇,藥物粉碎過(guò)程中迅速被分散,避免黏連;②時(shí)間短粉碎時(shí)間比原來(lái)縮短,粉碎效率比原來(lái)大大提高;③粒度細(xì)極大的提高了藥材的粒度,尤其以濕法粉碎粒度更細(xì),所得混合物90X粒子粒徑在45um以下,其中心粒徑在10um左右,較常規(guī)超微粉碎粒度大大減小,使動(dòng)物類(lèi)藥材粉碎更加方便。常溫或低溫操作通過(guò)外接冷卻水或液氮,可保證粉碎在常溫或低溫下進(jìn)行,可顯著保護(hù)有效成分受熱破壞。⑤穩(wěn)定性好采用此法操作,可避免超微粉碎物在放置過(guò)程中的聚合,解決該類(lèi)成分存儲(chǔ)中穩(wěn)定性差的問(wèn)題。2、節(jié)省原料,提高藥材利用率釆用一般的機(jī)械粉碎,在粉碎過(guò)程中產(chǎn)生大量殘?jiān)?,造成原藥材的浪費(fèi)。若采用超細(xì)粉碎,纖維類(lèi)極易粉碎,可減少資源浪費(fèi);可在室溫或低溫狀態(tài)下進(jìn)行,速度快,瞬間即可完成;藥材經(jīng)超微粉碎后,能最大限度地利用原藥材,用小于原處方的藥量即可獲得原處方的療效,節(jié)省藥材,提高藥材的利用率,又可以減少資源的浪費(fèi)。3、改善中藥的品質(zhì)、衛(wèi)生質(zhì)量在對(duì)中藥進(jìn)行細(xì)胞破壁超微粉碎時(shí),與細(xì)胞尺度相當(dāng)?shù)南x(chóng)卵也會(huì)被殺死,從而減輕了蟲(chóng)害對(duì)中藥材的污染與損害;由于超微粉碎加工是純物理過(guò)程,不會(huì)混入其他雜質(zhì),使得加工后的中藥具有純天然性,保證了原料成分的完整性與安全性;由于經(jīng)過(guò)超細(xì)化處理,顆粒度很細(xì),改善了產(chǎn)品的口感。4、有限中藥資源的充分利用由于人們對(duì)于天然藥物的青睞,中藥的需求大量增加,致使部分中藥資源緊缺,市場(chǎng)上的水蛭的野生品種基本已經(jīng)斷絕,供應(yīng)的主要是人工養(yǎng)殖水蛭,市場(chǎng)仍供不應(yīng)求。中藥微粉技術(shù)對(duì)有限中藥資源的充分利用有一定的積極作用,可以在一定程度上提高藥物藥效,減少藥材的用量。從目前已發(fā)表的學(xué)術(shù)論文來(lái)看,一般認(rèn)為中藥微粉技術(shù)能在節(jié)約藥材用量、縮小用藥體積的同時(shí),可保證藥物療效,對(duì)有限的中藥資源是一種保護(hù)。5、利于中藥制劑生產(chǎn)工藝的改進(jìn)和藥品質(zhì)量的提高超微粉碎技術(shù)在中藥中的應(yīng)用不但可以改善制劑外觀性狀,而且藥物溶解度、溶出度、吸收率、附著力、生物利用度等方面的藥學(xué)參數(shù)也將隨之而改觀,起到改進(jìn)工藝、提高制劑藥效的目的。由此可見(jiàn),本發(fā)明取得了突出的技術(shù)效果,達(dá)到了發(fā)明目的。為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明所取得的有益效果,發(fā)明人從粉碎效果和藥理試驗(yàn)兩方面進(jìn)行說(shuō)明一、粉碎效果取水蛭藥材,各取兩份,第一份粉碎過(guò)80目篩;第二份加入淀粉,置振動(dòng)式微粉機(jī)(BFM-6型)中超微粉碎20分鐘,再加入微粉硅膠,超微粉碎10分鐘,以幾9200激光粒度儀測(cè)定超微粉的粒度。結(jié)果見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表可看出,常規(guī)粉碎的中心粒徑大于180i!in(可過(guò)篩檢查);加入分散介質(zhì)超微粉碎,微粉的中心粒徑D50為9.12ym。因此,加分散介質(zhì)后,極大的減小了藥材的粒度,效果顯著。二、藥理試驗(yàn)為進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明在為了證明本發(fā)明藥物制劑在提高生物利用度,節(jié)約藥材、提高藥效方面的貢獻(xiàn),發(fā)明人依據(jù)其功能主治,進(jìn)行了動(dòng)物對(duì)比藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。1、儀器試劑(1)受試藥物和試劑(1)藥物依本發(fā)明最優(yōu)方案得到的水蛭微粉混合物(以下稱(chēng)水蛭微粉);活血通脈膠囊(經(jīng)常規(guī)粉碎后的水蛭)。息隱(米非司酮)片,由上海華聯(lián)制藥有限公司提供,批號(hào)050314??偰懝檀?CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)測(cè)定試劑盒,批號(hào)分別為011M042、010M050、012L028,均由上海名典生物工程有限公司提供。ADP,批號(hào)11003,TBO生物公司。前列腺素F2a測(cè)定試劑盒(PGF2a),美國(guó)Sigma公司。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na),由北京化學(xué)試劑公司提供,批號(hào)20060628。戊巴比妥鈉,北京化學(xué)試劑公司,批號(hào)20061019。肝素鈉注射液,天津市生物化學(xué)制藥廠,批號(hào)20060506,規(guī)格1.25萬(wàn)單位/2ml。己烯雌酚,批號(hào)0512071,天津金耀氨基酸有限公司,規(guī)格0.5mg/mL。(2)儀器QX-200全血血小板聚集儀,上海醫(yī)大儀器廠產(chǎn)品。Spctrumlab53power紫外分光光度計(jì),上海棱光技術(shù)有限公司產(chǎn)品。WX-753B型多部位微循環(huán)顯微鏡。(3)動(dòng)物Wistar大鼠和昆明種小鼠,均為SPF級(jí),均由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部提供,許可證號(hào)均為SCXK(鄂)2004-0007。2、水蛭加料微粉抗大鼠靜脈血栓形成的作用(1)方法取Wistar大鼠50只,雄性,200300g,按體重隨機(jī)分為5組,每組10只。①微粉低劑量組,0.07g水蛭/kg;②微粉中劑量組,0.13g水蛭/kg;③微粉高劑量組,0.18g水蛭/kg;④對(duì)照組,活血通脈膠囊0.20g水蛭/kg;⑤空白對(duì)照組,同體積的0.5%的CMC-Na。灌胃每天1次,連續(xù)7天。末次給藥后lh,各組動(dòng)物腹腔注射3.5%戊巴比妥鈉麻醉,剖腹分離下腔靜脈,于左腎靜脈下穿一絲線結(jié)扎下腔靜脈管,造成淤血,關(guān)閉腹腔。6h后,用內(nèi)徑為lmm的玻璃毛細(xì)管插入鼠內(nèi)眥靜脈叢取血,至毛細(xì)管血柱達(dá)5mm,每隔30s折斷毛細(xì)管一段,檢查有無(wú)出現(xiàn)凝血絲,計(jì)算毛細(xì)管采血到出現(xiàn)血凝絲時(shí)間,即為凝血時(shí)間。再次打開(kāi)腹腔,于結(jié)扎下方2cm處夾閉血管,縱行剖開(kāi),取出血栓,記錄血栓有無(wú)并稱(chēng)重。(2)結(jié)果結(jié)果表明,微粉高、中劑量組均可明顯延長(zhǎng)凝血時(shí)間,降低血栓濕重,與空白對(duì)照組比較具有顯著性差異;微粉中劑量0.13g水蛭/kg與活血通脈膠囊0.20g水蛭/kg比較作用相當(dāng),劑量是原劑型的2/3,兩組比較無(wú)顯著性差異。因此,微粉的作用強(qiáng)度大于活血通脈膠囊。結(jié)果見(jiàn)下表。表水蛭加料微粉對(duì)大鼠靜脈血栓形成的影響(X±S,n=10)組別劑量凝血時(shí)間血栓濕重(g水蛭/kg)(s)(mg)微粉低劑量組0.0763綠33.0224.74±4.33微粉中劑量組0.13105.00±32.40*15.12±3.00***微粉高劑量組0.18跳00±32.25***14.07±2.80***活血通脈膠囊組0.2099.00+40.12*14.96±3.71***空白對(duì)照組一66.00±30.9825.31±4.31與空白對(duì)照組比較(t檢驗(yàn)),*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。3、水蛭加料微粉對(duì)大鼠創(chuàng)傷性瘀斑的治療作用(1)方法取Wistar大鼠50只,雌雄各半,200士20g,背部脫毛5cmx4cm,24h后用老虎鉗夾大鼠脫毛區(qū)皮膚,以造成大鼠皮下出血為度,面積4cmx3cm。12h后隨機(jī)分為5組,每組10只①微粉低劑量組,0.07g水蛭/kg;②微粉中劑量組,0.13g水蛭/kg;③微粉高劑量組,0.18g水蛭/kg;④對(duì)照組,活血通脈膠囊0.20g水蛭/kg;⑤空白對(duì)照組,同體積的0.5%的CMC-Na。灌胃每天1次,連續(xù)5天。每天給藥時(shí)用觸摸和肉眼觀察腫脹和瘀斑消退情況,并測(cè)量剩余面積,按下表進(jìn)行記分。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(1)方法取小鼠120只,雄性,20±2g,隨機(jī)分為6組,每組20只①微粉低劑量組,0.13g水蛭/kg;②微粉中劑量組,0.27g水蛭/kg;③微粉高劑量組,0.35g水蛭/kg;④對(duì)照組,活血通脈膠囊0.40g水蛭/kg;⑤空白對(duì)照組,同體積的0.5%的CMC-Na。⑥正常組,同體積的生理鹽水。灌胃每天l次,連續(xù)7天。末次給藥后2h,除正常組外,其它各組動(dòng)物腹腔注射75X新鮮蛋黃乳劑20ml/kg,禁食過(guò)夜。10h后各組給相應(yīng)藥物l次,再2h后每組取其中的10只動(dòng)物檢測(cè)血小板聚集功能,摘眼球取血,50ul肝素鈉溶液抗凝,在全血血小板聚集儀上,測(cè)定給誘導(dǎo)劑ADP5ul,lmin和5min的血小板聚集率;另10只摘眼球取血,3000r/min離心10min,分離血清,檢測(cè)總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。(2)結(jié)果結(jié)果表明,微粉高、中劑量組均可明顯降低總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平,與空白對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異;微粉高、中劑量組能夠明顯抑制急性高脂血癥小鼠血小板聚集功能,降低血小板聚集率,從而起到防治血栓形成的作用;微粉中劑量與活血通脈膠囊比較作用相當(dāng),兩組比較無(wú)顯著性差異。因此,微粉的作用強(qiáng)度高于活血通脈膠囊。結(jié)果見(jiàn)表下表。表'水蛭加料微粉對(duì)小鼠急性高脂血癥的影響(X±s,n=10)組別劑量CHOLTGLDL-C(g水蛭/kg)Oximol/1)(mmo1/1)(mmo1/1)微粉低劑量組0.134.28±0.923.27±0.581.44±0.47微粉中劑量組0.273.05±0.84***1.89±0.63***0.68±0.10***微粉高劑量組0.352.96±0.35***1.68±0.27***0.65±0.16***活血通脈膠囊組0.402.63±1.03***1.64±0.43***0.62±0.15***空白對(duì)照組—4.67±0.703.36±0.831.55±0.70正常組一1.58±0.66***0.77±0.55***0.49±0.50*"與空白對(duì)照組比較(t檢驗(yàn)),*P<0.05,***P<0.001。表水蛭加料微粉對(duì)急性高脂血癥小鼠血小板聚集功能的影響(x±s,n=10)組別劑量血小板聚集率(%)(g水蛭/kg)lmin5min微粉低劑量組0.1352.40±10.2558.50±10.58微粉中劑量組0.2731.80±8.35***39.70±9.52***微粉高劑量組0.3531.40±7.31***35.50±10.34***活血通脈膠囊組0,4025.70±8.79***38.10±12.07***空白對(duì)照組一57.60±12.0866.70±12.53正常組一21.90士6.66***31.20±7.15***與空白對(duì)照組比較(t檢驗(yàn)),*P<0.05,***P<0.001。5、水蛭加料微粉對(duì)大鼠子宮微循環(huán)障礙的影響(1)方法取Wistar大鼠50只,雌性,200±20g,按體重隨機(jī)分為5組,每組10只①微粉低劑量組(含水蛭0.67%);②微粉中劑量組(含水蛭1.34%);③微粉高劑量組(含水蛭1.75%);④對(duì)照組,活血通脈膠囊(含水蛭2.00%);⑤空白對(duì)照組,同體積的0.5%的CMC-Na。各組動(dòng)物腹腔注射3.5%戊巴比妥鈉麻醉,仰臥固定于解剖臺(tái)上,沿腹中線下腹壁切開(kāi)2cm,拉出一側(cè)子宮及其韌帶,固定于盛有10ml生理鹽水的微循環(huán)恒溫浴槽中,制備完畢后穩(wěn)定20min,然后用多部位微循環(huán)顯微鏡在內(nèi)45度角反射光源照射下,選擇并固定視野,用標(biāo)尺測(cè)量一、二級(jí)微動(dòng)脈(A)及微靜脈(V)口徑,按七級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察血液流態(tài)及毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)目,隨即向浴槽內(nèi)滴加0.25%的PGF2a,觀察記錄子宮韌帶動(dòng)脈及微靜脈口徑、血流速度及毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)目,然后分別向浴槽內(nèi)滴入相應(yīng)濃度的藥品0.21111,觀察給藥后的各項(xiàng)指標(biāo)變化并記錄。(2)結(jié)果結(jié)果表明,水蛭加料微粉高、中劑量組均能明顯增加微動(dòng)脈及微靜脈口徑、血流速度及毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)目,與給藥前比較有顯著性差異;微粉中劑量與活血通脈膠囊比較作用相當(dāng),劑量是原劑型的2/3,兩組比較無(wú)顯著性差異。因此,微粉的作用強(qiáng)度高于活血通脈膠囊。結(jié)果見(jiàn)下表。表水蛭加料微粉對(duì)大鼠子宮血管口徑的影響(X士S,n=10)組別劑量(%)血管類(lèi)別血管口徑Om)正常加PGF2a后加藥后微粉低劑量組0.13A21.9±3.714.2±9.515.7±2.6V60.8±9.946.2±9.547.6±9.2微粉中劑量組0.27A21.6±2.713.9±9.321.4±9.7*V58.8±10.942.4±5,753.3±9.3*微粉高劑量組0.35A22.6±3.915.0±2.622.0±3.7*V58.5±9.243.9±7.555.8±8.6*活血通脈膠囊組0.40A23.1±4.015.1±3.022.1±13.2*V61.6±7.446.8±7.659.3±7.6*空白對(duì)照組一A22.1±3.615.0±1.715.8±1.5V62.1±7.848.9±9.050.5±8.9加藥后與加PGF2a后比較(配對(duì)t檢驗(yàn)),*P<0.05。表水蛭加料微粉對(duì)大鼠子宮血流速度和毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)的影響(X±S,n=i0)<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>加藥后與加PGF2a后比較(配對(duì)t檢驗(yàn)),*P<0.05。6、水蛭加料微粉對(duì)大鼠子宮肌瘤的抑制作用(1)方法取Wistar大鼠240只,雌性,200250g,按體重隨機(jī)分為6組,每組40只①微粉低劑量組,0.07g水蛭/kg;②微粉中劑量組,0.13g水蛭/kg;③微粉高劑量組,0.18g水蛭/kg;對(duì)照組,活血通脈膠囊0.20g水蛭/kg;⑤陽(yáng)性藥組,息隱片0.07g/kg;⑥空白對(duì)照組,同體積的0.5%的CMC-Na。灌胃每天1次,連續(xù)7天。各組肌肉注射雌激素,次日在給激素的同時(shí)分5d、10d、15d、20d各組處死10只,用游標(biāo)卡尺測(cè)量子宮長(zhǎng)度和直徑。(2)結(jié)果結(jié)果表明,水蛭加料微粉高、中劑量組可明顯減少子宮肌瘤模型大鼠的子宮長(zhǎng)度及直徑,與空白對(duì)照組比較具有顯著性差異;水蛭加料微粉中劑量與原標(biāo)準(zhǔn)活血通脈膠囊比較作用相當(dāng),劑量是原標(biāo)準(zhǔn)的2/3,兩組比較無(wú)顯著性差異。因此,微粉的作用強(qiáng)于活血通脈膠囊。結(jié)果見(jiàn)下表。表.水蛭加料微粉對(duì)大鼠子宮長(zhǎng)度的影響(S±s,n=10)<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與空白對(duì)照組比較(t檢驗(yàn)),*P<0.05,***P<0.001。表水蛭加料微粉對(duì)大鼠子宮直徑的影響(X±S,n-10)組別劑量子宮直徑(cm)(g水蛭/kg)5d10d15d20d微粉低劑量組0.070.73±0.080.76±0.07***0.54±0.13***0.58±0.13***微粉中劑量組0.130.35±0.11***0.36±0.13***0,40±0.08***0.40±0.11***微粉高劑量組0.180.31±0.08***0.36±0.12***0.37±0.09***0.38±0.12***活血通脈膠囊組0.200.37±0.08,0.38±0.11***0.39±0.09***0.39±0.10***息隱片組0.070.47±0.11***0.54±0.11***0.58±0.15***0.52±0.11***空白對(duì)照組—0.74±0.100.91±0.140.95±0.231患0.21與空白對(duì)照組比較(t檢驗(yàn)),***P<0.001。水蛭加料微粉高、中劑量可延長(zhǎng)凝血時(shí)間、抗血栓形成、減輕創(chuàng)傷性瘀斑的嚴(yán)重程度,能降低高脂血癥動(dòng)物模型的膽固醇和甘油三酯的水平,抑制血小板聚集,可增加子宮微動(dòng)脈靜脈口徑、血流速度及毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)目,改善子宮微循環(huán),并能抑制子宮肌瘤,表明具有活血化瘀、通脈止痛、降血脂、治療跌打損傷、治療癥瘕痞塊及血瘀經(jīng)閉的作用。微粉中劑量(大鼠0.13g水蛭/kg、小鼠0.27g水蛭/kg)與活血通脈膠囊(大鼠0.20g水蛭/kg、小鼠0.40g水蛭/kg)比較作用相當(dāng),劑量是原劑型的2/3,兩組比較無(wú)顯著性差異。具體實(shí)施例方式下面列舉實(shí)施例,進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明,各實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明,并不限制本發(fā)明實(shí)施例1取水蛭藥材,洗凈,低溫干燥,稱(chēng)取167g,用普通粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎過(guò)40目篩,加淀粉23g,用振動(dòng)磨機(jī)超微粉碎20分鐘,再加入微粉硅膠10g,繼續(xù)超微粉碎10分鐘,制得中心粒徑小于25ym的超微混合物,將其制粒填裝膠囊。實(shí)施例2取水蛭藥材,洗凈,低溫干燥,稱(chēng)取200g,用普通粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎過(guò)40目篩,加倍他環(huán)糊精20g、微粉硅膠10g,用振動(dòng)磨機(jī)超微粉碎30分鐘,制得中心粒徑小于25um的超微混合物,將其制粒壓片。實(shí)施例3取水蛭藥材,洗凈,低溫干燥,稱(chēng)取167g,用普通粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎過(guò)40目篩,加倍他環(huán)糊精63g,用振動(dòng)磨機(jī)超微粉碎40分鐘,再加入微粉硅膠20g,繼續(xù)超微粉碎10分鐘,制得中心粒徑小于25ym的超微混合物,即得。實(shí)施例4取水蛭藥材,洗凈,低溫干燥,稱(chēng)取167g,用普通粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎過(guò)40目篩,加淀粉63g、微粉硅膠20g,用振動(dòng)磨機(jī)超微粉碎30分鐘,制得中心粒徑小于25um的超微混合物,即得。實(shí)施例5取水蛭藥材,洗凈,低溫干燥,稱(chēng)取167g,用普通粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎過(guò)40目篩,加聚乙二醇600063g,用振動(dòng)磨機(jī)超微粉碎20分鐘,再加入微粉硅膠20g,繼續(xù)超微粉碎10分鐘,制得中心粒徑小于25um的超微混合物,即得。權(quán)利要求1、一種新的中藥制劑的中間體,其特征在于該中間體是按如下方法制得的取水蛭藥材,常規(guī)粉碎過(guò)20~80目篩,粉碎物加0.1~1倍量的微粉硅膠、倍他環(huán)糊精、淀粉、固體聚乙二醇中任意一種或幾種的組合物,一起超微粉碎20~60分鐘,即得。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑中間體,其特征在于粉碎物與分散介質(zhì)的重量比為1:0.10.5。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑中間體,其特征在于是按如下方法制得的取水蛭,常規(guī)粉碎過(guò)40目篩,再將粉碎物置振動(dòng)式微粉機(jī)中,分步加O.14倍的淀粉、0.06倍的微粉硅膠,超微粉碎40分鐘,出料,即得。4、一種制備如權(quán)利要求l所述中藥制劑中間體的方法,其特征在于該方法為取水蛭藥材,常規(guī)粉碎過(guò)2080目篩,粉碎物加0.11倍量的微粉硅膠、倍他環(huán)糊精、淀粉、固體聚乙二醇中任意一種或幾種的組合物,一起超微粉碎2060分鐘,即得。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于粉碎物與分散介質(zhì)的重量比為1:0.10.5。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法,其特征在于該方法為取水蛭,常規(guī)粉碎過(guò)40目篩,再將粉碎物置振動(dòng)式微粉機(jī)中,分步加0.14倍的淀粉、0.06倍的微粉硅膠,超微粉碎40分鐘,出料,即得。7、權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)產(chǎn)品在制備用于治療癥瘕痞塊、血瘀閉經(jīng)、跌打損傷、高脂血癥或心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。8、權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)方法在制備膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種中藥制劑的中間體及其制備方法和用途,包括一種單味水蛭超微粉制劑的粉碎方法,特別是一種加料超微粉碎技術(shù)制備水蛭超微粉制劑的粉碎方法。該方法是將水蛭藥材常規(guī)粉碎后再加適量的微粉硅膠、倍他環(huán)糊精、淀粉、固體聚乙二醇中任意一種或幾種的組合物,一起超微粉碎后得到所需的制劑中間產(chǎn)物,再將此中間產(chǎn)物制成所需劑型。應(yīng)用該方法可以提高粉碎效率,降低產(chǎn)品中的原料用量。文檔編號(hào)A61K35/62GK101185659SQ20071017550公開(kāi)日2008年5月28日申請(qǐng)日期2007年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日發(fā)明者劉國(guó)飛,周小明申請(qǐng)人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司
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