專利名稱：：一種水性藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，確切的說是一種水性的含氯霉素藥物組合物。
背景技術：
：氯霉素為廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性、陰性細菌均有抑制作用，是治療眼、耳等局部炎癥的常用藥物。在醫(yī)藥領域公知的是，氯霉素在水溶液中易水解不穩(wěn)定，使氯霉素的水性制劑的應用受到限制。為了提高氯霉素在水溶液中的穩(wěn)定性，人們嘗試了多種方法，其中采用環(huán)糊精包合是重要的一個方面。環(huán)糊精通過其孔穴結構與藥物包合而改變藥物的理化性質(zhì)，如增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性、提高藥物的生物利用度、減少刺激性等。其中，環(huán)糊精尤其是(3—環(huán)糊精及其衍生物用于增加藥物的穩(wěn)定性文獻報道較多，在此不一一贅述。特別的與氯霉素相關的文獻如下。《西北藥學雜志》]998第18巻第3期《卩一環(huán)糊精增強氯霉素滴眼液的穩(wěn)定性》介紹了P—環(huán)糊精可以使氯霉素滴眼液的儲存期延長2.5倍，但這是在高溫75'C以上的條件下得出的結論。我們通過試驗對文中處方在常溫下進行驗證，結果由于常溫下P—環(huán)糊精的溶解度急劇降低而使該滴眼液混濁，降低P—環(huán)糊精的用量至混濁不再發(fā)生，但此濃度的P—環(huán)糊精對氯霉素的穩(wěn)定作用有限?！禘uropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics》1997年5其月《Crystallizationandpolymorphictransitionbehaviorofchloramphenicolpalmitatein2-hydroxypropyl-(3-cyclodextrinmatrk》曾經(jīng)敘述到羥丙基(3—環(huán)糊精可以增加氯霉素的溶解度，但是沒有提及羥丙基(3—環(huán)糊精對氯霉素的穩(wěn)定作用。專利號為96197051.0的發(fā)明公布了一種防腐的眼用組合物，包含環(huán)糊精、季銨鹽、亞烷基二醇和藥物活性化合物，其目的是提高防腐劑的效力，其中所述藥物活性組合物包含氯霉素，并且提及此發(fā)明的眼用組合物將典型地提高所用藥物活性物的穩(wěn)定性。葡萄牙專利PT101446公開了一種增加氯霉素的溶解度和穩(wěn)定性的方法，是通過環(huán)糊精特別是羥丙基p—環(huán)糊精或二甲基卩一環(huán)糊精對氯霉素的包合實現(xiàn)的，此外還敘及一種采用該方法制備的氯霉素滴眼液。由以上可見，P—環(huán)糊精衍生物可以提高氯霉素的穩(wěn)定性，但是采用這種技術制備的氯霉素滴眼液仍不能確保產(chǎn)品在一年內(nèi)符合藥典規(guī)定，所以在此基礎上進一步提高藥物的穩(wěn)定性、尋求更優(yōu)化的組合物，對提高制劑的質(zhì)量來說是有意義的探索。4玻璃酸天然存在于人體及其它動物的組織中，是由葡糖糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖糖為雙糖單位組成的大分子黏多糖，目前臨床應用的玻璃酸主要通過發(fā)酵法制得。玻璃酸多以其鈉鹽即玻璃酸鈉的形式存在和應用。玻璃酸鈉在化妝品、眼科手術、關節(jié)疾病、滴眼液等方面有著廣泛的應用，其中獨特的流變學特性、生物相容性以及膜親和作用使其在滴眼液中的應用顯示出顯著的優(yōu)勢本身對干眼綜合癥有良好的療效，作為載體增加了滴眼液的黏度而沒有刺激不適感。中國專利93111305.9公開了一種含有玻璃酸鈉的氯霉素滴眼液及其制備方法，此滴眼液對眼部有極強的濕潤和潤滑作用，并能改善組織的營養(yǎng)，藥液黏附力強，可減輕氯霉素對眼部的刺激、提高其療效。國內(nèi)有多個廠家生產(chǎn)含有玻璃酸鈉的氯霉素滴眼液，例如山東博士倫福瑞達制藥生產(chǎn)的潤舒滴眼液等。將玻璃酸鈉用于氯霉素滴眼液的研究報道，主要關注玻璃酸鈉作為載體所帶來的優(yōu)勢，包括增加滴眼液黏度、延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間、延緩藥物的釋放、提高藥物的臨床療效等方面，對此不一一列舉。特別的，有人曾經(jīng)研究過玻璃酸鈉應用于氯霉素滴眼液時藥物的穩(wěn)定性(《上海醫(yī)藥》1999年20期第四巻34頁)，通過加速試驗得出結論是，用玻璃酸鈉作為滴眼液的增稠劑時藥物的穩(wěn)定性與單用注射用水時無異。申請?zhí)枮?00410036422.0的中國專利介紹了含海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)及其制備方法，其中敘及有多種以玻璃酸為傳遞系統(tǒng)的滴眼液上市，雖然改善了傳統(tǒng)滴眼液的一些缺點，但玻璃酸在改善制劑的穩(wěn)定性等方面還存在不足。綜上可見，雖然P—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉分別與氯霉素的組合應用有較多報道，但是對于三者同時,組合的應用，尤其是(3—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉的聯(lián)合應用對氯霉素穩(wěn)定作用的影響，未見報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性更高的水性的含有氯霉素的藥物組合物。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的在含有P—環(huán)糊精衍生物的氯霉素水溶液中，特別地加入玻璃酸鈉，卩一環(huán)糊精衍生物與玻璃酸鈉對氯霉素的穩(wěn)定作用具有出乎意料的協(xié)同效應。在本發(fā)明的技術方案中的玻璃酸鈉，不僅僅是普通意義上的增黏劑，更重要的是表現(xiàn)出對氯霉素具有穩(wěn)定作用，尤為令人驚奇的是玻璃酸鈉與P—環(huán)糊精衍生物聯(lián)合使用對氯霉素的穩(wěn)定作用具有意外的協(xié)同效應。在試驗的開始階段，我們將a—環(huán)糊精、P—環(huán)糊精、Y一環(huán)糊精、羥丙基一(3—環(huán)糊精用于氯霉素水溶液穩(wěn)定性的研究，試驗表明羥丙基一(3—環(huán)糊精使氯霉素的穩(wěn)定性明顯增加，而其他三種環(huán)糊精包括P—環(huán)糊精的作用不明顯。接下來我們進行了諸多探索性試驗以期能夠進一步的提高氯霉素的穩(wěn)定性。在考察玻璃酸鈉時發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉對氯霉素的穩(wěn)定性具有一定的提高。于是下面的試驗中，我們將羥丙基一P—環(huán)糊精和玻璃酸鈉一起加入到氯霉素水溶液中，發(fā)現(xiàn)兩者同時應用對氯霉素的穩(wěn)定作用要大于兩者分別應用的穩(wěn)定作用的加合，即羥丙基一卩一環(huán)糊精和玻璃酸鈉對氯霉素的穩(wěn)定作用具有十分意外的協(xié)同效應。在接下來的試驗中，我們分別調(diào)整了羥丙基一(3—環(huán)糊精的用量、取代度以及玻璃酸鈉的用量、分子量，反復多次的試驗結果均發(fā)現(xiàn)，在考察范圍內(nèi)，羥丙基_|3_環(huán)糊精和玻璃酸鈉的聯(lián)合應用對氯霉素的穩(wěn)定作用的協(xié)同效應仍然存在。在上述發(fā)現(xiàn)的基礎上，我們選用了其他p—環(huán)糊精衍生物與玻璃酸鈉來配伍試驗，包括羥丙基一p—環(huán)糊精、羥乙基一p—環(huán)糊精、甲基一P—環(huán)糊精(包括隨意化甲基一p—環(huán)糊精和二甲基一(3—環(huán)糊精)、磺丁基醚一卩一環(huán)糊精、葡萄糖基一P—環(huán)糊精、麥芽糖基一卩一環(huán)糊精、p—環(huán)糊精聚合物及它們的混合物。經(jīng)過大量的試驗，結果表明，上述p—環(huán)糊精衍生物分別與玻璃酸鈉配伍應用，均具有對氯霉素的穩(wěn)定作用的協(xié)同效應，該協(xié)同效應具有極顯著的統(tǒng)計學意義。至此，完成本發(fā)明。在本發(fā)明的水性的含有氯霉素的藥物組合物中，P—環(huán)糊精衍生物與玻璃酸鈉配合使用，對氯霉素的穩(wěn)定性提高具有協(xié)同作用，得到更穩(wěn)定的氯霉素的水性藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，(3—環(huán)糊精衍生物環(huán)糊精選自羥丙基一(3-環(huán)糊精、羥乙基—(3一環(huán)糊精、甲基一p—環(huán)糊精(包括隨意化甲基一!3—環(huán)糊精和二甲基一p—環(huán)糊精)、磺丁基醚一(3—環(huán)糊精、葡萄'摔基一P—環(huán)糊精、麥芽糖基一(3—環(huán)糊精、P—環(huán)糊精聚合物中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基一P—環(huán)糊精。在本發(fā)明的藥物組合物中，羥丙基一(3—環(huán)糊精的用量為0.3%10%(g/ml)，優(yōu)選為1.5%8.0%(g/ml)，在上述用量范圍內(nèi)，隨著羥丙基一(3—環(huán)糊精用量的增加，其對氯霉素的穩(wěn)定作用相應提高，當用量低于0.3%(g/ml)穩(wěn)定作用過小，用量高于10%(g/ml)穩(wěn)定作用不再明顯提高。羥丙基一P—環(huán)糊精的取代度為2.011.0，優(yōu)選為3.05.5。實驗表明，在不同的羥丙基一P—環(huán)糊精的取代度和用量條件下，其與玻璃酸鈉同時使用時，對氯霉素穩(wěn)定作用的協(xié)同效應均會存在。在本發(fā)明的藥物組合物中，玻璃酸鈉的分子量為5><1041><107%道爾頓，優(yōu)選為3xl055406%道爾頓。根據(jù)不同的分子量，玻璃酸鈉的用量為0.055.0%(g/ml)。玻璃酸鈉在上述分子量及用量范圍內(nèi)，其與p—環(huán)糊精衍生物同時使用，均具有對氯霉素穩(wěn)定作用的協(xié)同效應。在本發(fā)明的藥物組合物中，涉及到氯霉素的百分含量為治療有效量，其中用于滴眼劑為0.1%0.5%(g/ml)，用于滴鼻劑、滴耳劑為0.53.0%(g/ml)。本發(fā)明的藥物組合物，用于滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等水性的液體制劑或凝膠制劑，根據(jù)劑型的要求可選擇性地加入醫(yī)藥上可容許的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、絡合劑、增黏劑和表面活性劑中的一種或多種。滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、硼酸及其鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或其混合物。處方中pH調(diào)節(jié)劑可選自氫氧化鈉、硼酸及其鹽、酒石酸、馬來酸、葡甲胺、鹽酸、檸檬酸及其鹽、硫酸、硝酸或其混合物。處方中防腐劑可選自苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、鄰苯基苯酚、氯甲酚、醋酸氯乙定、三氯叔丁醇、羥苯酯類化合物、季銨類化合物或其混合物。處方中絡合劑可選自依地酸二鈉鹽、依地酸、依地酸鈣鈉鹽、二乙三胺五乙酸、乙二胺三乙酸三鈉鹽或其混合物。處方中增黏劑可以增加制劑的黏度或者做為凝膠劑的基質(zhì)組成，增黏劑可選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚氧乙烯、聚乙烯醇、卡波普或其混合物。根據(jù)劑型的不同，上述輔料的用量為該劑型所需的常規(guī)用量范圍或者醫(yī)藥上所接受用量范圍。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選用于滴眼劑，可選擇性地加入醫(yī)藥上可容許的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、絡合劑中的一種或多種。在上面述及的不同種類的輔料的選擇范圍內(nèi)，優(yōu)選硼酸做為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其應使滴眼液的滲透壓為255357mOsmol/L;優(yōu)選硼砂做為pH調(diào)節(jié)劑，其用量應使滴眼液的pH為5.08.0;優(yōu)選苯扎溴胺為防腐劑其用量為0.001%0.02%(g/ml)，優(yōu)選為0.003%0.01%(g/ml);優(yōu)選依地酸二鈉鹽做為絡合劑，其用量為0.01%0.2%(g/ml)，優(yōu)選為0。02%0.1%(g/ml)。本發(fā)明的藥物組合物用于滴眼劑優(yōu)選處方為含有氯霉素0.1%0.5%(g/ml)、羥丙基p一環(huán)糊精1.5%8.0%(g/ml)、硼酸1.3%2.0%(g/ml)、硼砂0.05%0.3%(g/ml)、苯扎溴胺0.003%0.01%(g/ml)、依地酸二鈉0.02%0.1%(g/ml)、玻璃酸鈉0.05%5.0%(g/ml)、其余為水。本發(fā)明的藥物組合物用于滴眼液的優(yōu)選處方可以顯著提高產(chǎn)品的質(zhì)量。試驗結果表明，按照本發(fā)明實施例4中處方2制備的氯霉素滴眼液，在2(TC條件下有效期約為13個月，可以保證該產(chǎn)品在一年內(nèi)符合規(guī)定。而根據(jù)葡萄牙專利PT101446所制備的含有羥丙基(3—環(huán)糊精的氯霉素滴眼液，在2(TC條件下有效期為僅為IO個月左右，達不到規(guī)定的一年有效期。本發(fā)明的藥物組合物還可以用于滴耳劑。所共知的氯霉素滴耳劑通常用甘油、丙二醇和水做為混合溶劑。本發(fā)明的氯霉素水性組合物不僅增加了氯霉素在水中的溶解度，而且更重要的是使其穩(wěn)定性進一步的提高，從而實現(xiàn)使氯霉素滴耳劑以水為溶劑。本發(fā)明的氯霉素水性組合物用于滴耳劑，可選擇性地加入醫(yī)藥允許的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、絡合劑、增黏劑中的一種或多種。本發(fā)明的藥物組合物還可以用于滴鼻劑，可選擇性地加入醫(yī)藥允許的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、絡合劑、增黏劑中的一種或多種。本發(fā)明的藥物組合物用于滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑，并不限于水性的液體制劑，還可以加入凝膠基質(zhì)形成凝膠劑的進行應用。本發(fā)明的藥物組合物增加了氯霉素在水溶液中的穩(wěn)定性，但并不排除加入表面活性劑的可能，從而進一步的增加藥物的溶解度或穩(wěn)定性，表面活性劑選自吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆或其混合物。本發(fā)明的藥物組合物，應用的制劑處方所涉及到的(3—環(huán)糊精衍生物、玻璃酸鈉、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絡合劑、防腐劑、增黏劑、表面活性劑等對于相應的給藥途徑均應安全、無刺激，它們的用量為醫(yī)藥所接受的范圍，以保證該制劑應用的安全性。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性更好的水性的含有氯霉素的藥物組合物，該組合物中的P—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉的聯(lián)合應用對氯霉素的穩(wěn)定作用具有協(xié)同效應，使氯霉素水溶液的穩(wěn)定性具有很大的提高，對含氯霉素的水性制劑而言，可以改善其品質(zhì)、拓展其應用范圍、開發(fā)其新的劑型品種，從而產(chǎn)生不可估量的社會效益和經(jīng)濟效益。本發(fā)明用下述試驗例和實施例進一歩說明，但這些試驗例和實施例的目的僅是闡述本發(fā)明、為本發(fā)明的技術效果提供佐證，并不限制本發(fā)明。具體實施方案試驗例1:(1)樣品的制備按照表1制備含有不同濃度的(3—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉聯(lián)合應用的氯霉素水溶液，制備方法如下將P—環(huán)糊精衍生物溶于45ml蒸餾水中，將氯霉素0.25g加入其中并充分攪拌溶解備用，另取玻璃酸鈉加入40ml蒸餾水中，適當加熱攪拌使之溶解備用。將以上兩種溶液混和并加蒸餾水至100ml，即得。按照表2制備含有P—環(huán)糊精衍生物或玻璃酸鈉的單獨應用的氯霉素水溶液，作為對照進行比較，制備方法如下對于只含(3—環(huán)糊精衍生物的樣品，將p—環(huán)糊精衍生物溶于85ml蒸餾水中，將氯霉素0.25g加入其中充分攪拌溶解，加蒸餾水至100ml，即得；對于只含玻璃酸鈉的樣品，將氯霉素0.25g加入85ml蒸餾水中，充分攪拌并適當加熱使之溶解，然后加玻璃酸鈉，充分攪拌使之分散溶解，加蒸餾水至100ml，即得。(2)考察條件、方法及結果將每個處方的樣品分別置于加速試驗條件(40°C、避光)1個月后取樣，照中國藥典20058版二部氯霉素滴眼液標準進行有關物質(zhì)測定，結果見表1和表2。不同處方的樣品的氯霉素初始含量相同，樣品的初始降解可以忽略不計。氯霉素在不同的條件下產(chǎn)生不同的降解產(chǎn)物，高溫條件下其水解產(chǎn)生二醇物，光照條件下其光解產(chǎn)生對硝基苯甲醛，在試驗考察過程中樣品均避光保存，所以對硝基苯甲酵產(chǎn)生的量很少，故本試驗只對加速試驗后樣品的二醇物進行測定。為了比較不同處方的氯霉素的穩(wěn)定性，我們根據(jù)加速試驗后樣品的二醇物含量計算出水解抑制率(O)做為評價指標，<D越大表明該處方對氯霉素的穩(wěn)定作用越大。0=(1—C樣品/Co)xlOO%其中，C樣品各處方樣品的加速試驗后二醇物的含量C0:氯霉素水溶液(即處方a樣品)的加速試驗后二醇物的含量表1(3-環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉聯(lián)合應用的氯霉素水溶液處方及考察結果處方(3—環(huán)糊精衍生物玻璃酸鈉考察結果編號種類用量(g)平均MW用量(g)二醇物含量(％)水解抑制率IHP-(3-CD10.0140萬0.16.2650.4%IIHP-p-CD5.0140萬0.16.3749.6%IIIHP-P-CD0.5140萬0.111.0812.3%IVHP-卩-CD5.0350萬0.056.4648.9%VHP-卩-CD5.033萬5.06.3749.6%VIDM-I3-CD5.0140萬0.15.7254.7%vnSEM-p-CD5.0140萬0.16.4149.2%viaG-卩-CD5.0140萬0.6.2550.5%K(3-CDPS5,0140萬0.15.8253.9%表2p—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉單獨應用的氯霉素水溶液處方及考察結果處方P—環(huán)糊精衍生物玻璃酸鈉考察結果編號種類用量(g)平均MW用量(g)二醇物含量(％)水解抑制率----12.63--bHP-卩-CD10.0----7.0644.1%cHP-卩-CD5.0----7.2043.0%dHP-卩-CD0.5----11.766.9%DM-p-CD5.0----6.4748.8%fSEM誦p-CD5.0----7.2542.6%gG-卩-CD5.0----7.0144.5%hp-CDPS5.06.5548.1%i----33萬5.012.153.8%j----140萬0.12.203.4%k350萬0.0512.253.0%注釋HP-p-CD:羥丙基-p-環(huán)糊精(取代度為5.5)MW表示分子量，下同9SEM-P-CD:磺丁基醚-p-環(huán)糊精DM-p-CD:二甲基-(3-環(huán)糊精G-p-CD:葡糖糖基-(3-環(huán)糊精p-CDPS:p-環(huán)糊精聚合物(3)結果分析由上述結果實驗可見，表1中卩一環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉聯(lián)合應用的各處方樣品的水解抑制率均大于表2中相應濃度的兩者單獨應用的水解抑制率之和，所存在的差值根據(jù)處方的不同會有多變化。例如，表1中處方II的水解抑制率為49.6%，其處方中加入了5%HP-P-CD和0.1%的玻璃酸鈉，對應表2中5%HP-(3-CD和0.1%的玻璃酸鈉單獨應用的處方c和j的水解抑制率分別為43.0%、3.4%，兩者之和為46.4%，表1中處方I的水解抑制率比對應的表2中處方b和j的水解抑制率之和提高了3.2%，其他處方可依次類推。對兩組數(shù)據(jù)進行成對比較，一組是(3—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉聯(lián)合應用的水解抑制率，另一組是相應濃度的兩者單獨應用的水解抑制率之和，采用a為0.005的單側t檢驗，結果兩組數(shù)據(jù)之間存在極顯著性差異(P<0.005)。對可見羥丙基一P—環(huán)糊精和玻璃酸鈉聯(lián)合應用表現(xiàn)出協(xié)同效應。隨著P—環(huán)糊精衍生物種類及濃度和玻璃酸鈉濃度的變化，均存在此協(xié)同效應，但其程度有所變化。實施例1:處方磺丁基醚一P—環(huán)糊精玻璃酸鈉(平均MW33萬)氯化鈉醋酸氯乙定氫氧化鈉注射用水制備:2.5g60g50g7.7g0.2g調(diào)節(jié)pH至7.0加至1000ml將注射用水800ml、磺丁基醚一P—環(huán)糊精、氯霉素、氯化鈉、醋酸氯乙定、透明質(zhì)酸鈉依次加入1000ml燒杯中，每加入一種組分均攪拌并適當加熱使之溶解，待其充分溶解或混勻后再加入另一種組分，冷卻至室溫，加注射用水至1000ml，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，攪拌均勻，過濾，制得氯霉素滴眼液。10實施例2:處方羥丙基一(3—環(huán)糊精(取代度分別為2.8、5.5、9.4)玻璃酸鈉(平均MW140萬)17g60.0glg16.3g0.06g0.4g調(diào)節(jié)pH至6.8加至1000ml苯扎溴胺依地酸二鈉鹽硼砂注射用水分別采用取代度為2.8、5.5、9.4的三種羥丙基一p—環(huán)糊精制備三組樣品，方法如下(1)將注射用水400ml、羥丙基一卩一環(huán)糊精、氯霉素、硼酸、苯扎氯胺、依地酸二鈉鹽依次加入1000ml燒杯中，每加入一種組分均攪拌并適當加熱使之溶解，待其充分溶解后再加入另一種組分，冷卻至室溫備用。(2)取另一只1000ml燒杯，加注射用水至400ml，加熱至微沸，加入玻璃酸鈉，攪拌，使之溶解。(3)將兩種溶液混合，加注射用水至1000ml，用硼酸調(diào)節(jié)pH值至6.8，攪拌均勻，過濾，制得氯霉素滴眼液。實施例，-處方卩一環(huán)糊精聚合物玻璃酸鈉(平均MW350萬)甘油羥苯甲酯羥苯丙酯依地酸二鈉鹽氫氧化鈉注射用水2g35g0.5g23.5g1.5g0.2g0.6g調(diào)節(jié)pH至6.:加至1000ml制備:11操作同實施例2，制得氯霉素滴眼液。實施例4:表3不同羥丙基一(3—環(huán)糊精用量的氯霉素滴眼液的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備按照上述處方分別制備三組樣品，操作同實施例2，制得氯霉素滴眼液。實施例5:處方-氯霉素12.5g羥丙基.一卩一環(huán)糊精(取代度4.5)90g玻璃酸鈉(平均MW33萬)30g甘油細g氯甲酚0.5g甲基纖維素(MC25)50g硼酸調(diào)節(jié)pH值至6.5注射用水加至1000ml制備步驟(1)將注射用水300ml、羥丙基一卩一環(huán)糊精、氯霉素、甘油、氯甲酚依次加入1000ml燒杯中，每加入一種組分均攪拌并適當加熱使之溶解，待其充分溶解后再加入另一種組分，冷卻至室溫備用。(2)取另一只500ml燒杯，加注射用水至200ml,加熱至微沸，加入玻璃酸鈉，攪拌，2使之溶解備用。(3)再取一只500ml燒杯，加注射用水至400ml,加熱至微沸，加入甲基纖維素，攪拌，冷卻至室溫，使之溶解備用。(4)將上述三種溶液混合，加注射用水至1000ml，用硼酸調(diào)節(jié)pH值至6.5，攪拌均勻，制得氯霉素凝膠，制得的該氯霉素凝膠可鼻用或耳用。實施例6:處方葡萄糖基—P—環(huán)糊精玻璃酸鈉(平均MW350萬)丙二醇苯扎氯胺羥丙甲基纖維素(5cP)氫氧化鈉注射用水制備25.0g100g0.6g19.0g0.03g40g調(diào)節(jié)pH至7.0加至1000ml操作同實施例5，制得氯霉素滴鼻液c實施例處方二甲基一P—環(huán)糊精玻璃酸鈉(平均MW140萬)醋酸氯乙定硼砂注射用水制備:25.0g100g2.0g0.5g調(diào)節(jié)pH至6.5加至1000ml操作同實施例2，制得氯霉素滴耳液。1權利要求1、一種水性藥物組合物，其特征是包含有效量的氯霉素、β—環(huán)糊精衍生物和玻璃酸鈉，其中氯霉素的含量為0.1％～3.0％g/ml。2、根據(jù)權利要求1所述的水性藥物組合物，其特征是(3—環(huán)糊精衍生物選自羥丙基一(3—環(huán)糊精、羥乙基一(3—環(huán)糊精、甲基一P—環(huán)糊精、磺丁基醚一卩一環(huán)糊精、葡萄糖基一(3—環(huán)糊精、麥芽糖基一p—環(huán)糊精、p—環(huán)糊精聚合物中的一種或多種。3、根據(jù)權利要求2所述的水性藥物組合物，其特征是p—環(huán)糊精衍生物為羥丙基一P—環(huán)糊精。4、根據(jù)權利要求3所述的水性藥物組合物，其特征是羥丙基一P—環(huán)糊精的用量為0.310%g/ml。5、根據(jù)權利要求4所述的水性藥物組合物，其特征是羥丙基一P—環(huán)糊精的用量為1.58%g/ml。6、根據(jù)權利要求2至5中任一項所述的水性藥物組合物，其特征是羥丙基—卩一環(huán)糊精的取代度為2.011.0。7、根據(jù)權利要求6所述的水性藥物組合物，其特征是羥丙基一卩一環(huán)糊精的取代度為3.05.5。8、根據(jù)權利要求1所述的水性藥物組合物，其特征是玻璃酸鈉的分子量為3xl055xlo6^道爾頓。9、根據(jù)權利要求1或8所述的水性藥物組合物，其特征是玻璃酸鈉的用量為0.055.0%(g/ml)。10、根據(jù)權利要求1所述的水性藥物組合物，其特征是還含有醫(yī)藥上可容許的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、絡合劑或增黏劑中的一種或多種，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、硼酸及其鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖中的一種或多種；pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、硼酸及其鹽、酒石酸、馬來酸、葡甲胺、鹽酸、檸檬酸及其鹽、硫酸、硝酸中的一種或多種；防腐劑選自苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、鄰苯基苯酚、氯甲酚、醋酸氯乙定、三氯叔丁醇、羥苯酯類化合物、季銨類化合物中的一種或多種；絡合劑選自依地酸二鈉鹽、依地酸、依地酸鈣鈉鹽、二乙三胺五乙酸、乙二胺三乙酸三鈉鹽中的一種或多種；增黏劑選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚氧乙烯、聚乙烯醇、卡波普中的一種或多種。11、根據(jù)權利要求10所述的水性藥物組合物，其特征是含有氯霉素0.1%0.5%(g/ml)、羥丙基(3—環(huán)糊精1.5%8.0%(g/ml)、硼酸1.3%2.0%(g/ml)、硼砂0.05%0.3%(g/ml)、苯扎溴胺0.003%0.01%(g/ml)、依地酸二鈉0.02%0.1%(g/ml)、玻璃酸鈉0.05%5.0%(g/ml)、其余為水。12、一種權利要求IO所述的水性藥物組合物在制備滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑中的用途。13、一種權利要求11所述的水性藥物組合物在制備滴眼劑中的用途。全文摘要一種水性藥物組合物，該組合物在含有β-環(huán)糊精衍生物的氯霉素水溶液中，特別地加入玻璃酸鈉，β-環(huán)糊精衍生物與玻璃酸鈉對氯霉素的穩(wěn)定作用具有出乎意料的協(xié)同效應，明顯提高了氯霉素水溶液的穩(wěn)定性，從而使氯霉素的含水液體制劑的質(zhì)量得到改善。本發(fā)明的藥物組合物，用于滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等水性的液體制劑或凝膠制劑，根據(jù)劑型的要求可選擇性地加入醫(yī)藥上可容許的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、絡合劑、增黏劑等。文檔編號A61K47/48GK101468205SQ20071011622公開日2009年7月1日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權日2007年12月27日發(fā)明者于盛茂,凌沛學,玲張,張建強,曹心珂,睿李,漩湯,邢玉仁申請人:凌沛學