專利名稱：含木糖醇的水溶性凝膠及其在治療宮頸糜爛藥物上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療女性宮頸炎的藥物，具體是含有木糖醇的水溶性凝膠，包括
該藥物的配置方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
木糖醇的知識(shí) 木糖醇是一種戊糖醇類型的糖醇，它具有5個(gè)碳原子和5個(gè)羥基。木糖醇屬于多元醇，嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)多元醇不是糖。但是，在生物化學(xué)上它們與糖相關(guān)，因?yàn)橛商钱a(chǎn)生，并且可轉(zhuǎn)化為糖。另外，一些化學(xué)參考書將糖定義為結(jié)晶、甜味的碳水化合物，它是覆蓋木糖醇的范疇。 人類至少?gòu)氖攀兰o(jì)90年代起就在有機(jī)化學(xué)中知道了木糖醇。在100多年前，德
國(guó)和法國(guó)研究者首先以化學(xué)方法生產(chǎn)了木糖醇。在二十世紀(jì)三十年代期間最終確定了木糖
醇的特性并對(duì)其進(jìn)行了提純。盡管從化學(xué)方面來(lái)看，木糖醇具有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史，長(zhǎng)期以來(lái)它
被認(rèn)為是幾種甜碳水化合物中的一種。但是，二戰(zhàn)期間由于糖的缺乏，很多國(guó)家對(duì)木糖醇興
趣增大。直到研究者研究了它的非胰島素依賴的性能，其生物學(xué)特性才得到認(rèn)識(shí)，直到二十
世紀(jì)七十年代，很多國(guó)家才將木糖醇用作糖尿病患者的甜味劑，與胃腸外營(yíng)養(yǎng)即通過(guò)血管
直接給與的營(yíng)養(yǎng)或治療胰島素性昏迷相關(guān)。二十世紀(jì)七十年代期間才開始在牙科學(xué)中應(yīng)用
木糖醇。1975年芬蘭首先出現(xiàn)了含木糖醇的口香糖，它用于控制齲齒。 國(guó)內(nèi)和國(guó)際權(quán)威已對(duì)其毒性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，認(rèn)為其毒性如此低，以至于對(duì)于可接受
的日攝入量來(lái)說(shuō)沒有任何限制。參見由鄭俊民主譯，化學(xué)工業(yè)出版社出版的(英)R.C.羅
《藥用輔料手冊(cè)》(原著第四版)796頁(yè)木糖醇。 宮頸糜爛的知識(shí) 宮頸糜爛是婦科臨床最常見的一種病變，表現(xiàn)為宮頸外口周圍表面呈紅色而粗
糙，與正常宮頸、陰道部的淡紅色而光滑不同，糜爛區(qū)并非都是真性糜爛，因它的表面為頸
管內(nèi)膜柱狀上皮所被覆，所看到的是頸管內(nèi)膜組織，由于頸管內(nèi)膜上皮只有單層柱狀細(xì)胞，
因此間質(zhì)內(nèi)血管的紅色就顯示出來(lái)。 宮頸糜爛按其發(fā)生機(jī)制可分為兩大類。(— )生理性糜爛 這些所謂糜爛其實(shí)與雌激素的變化有關(guān)。當(dāng)新生兒由于受母體雌激素的影響，使
頸管內(nèi)膜柱狀上皮移位到外口以外，出生后，新生兒體內(nèi)雌激素逐漸減少，頸管粘膜腫脹減退、縮小，使移位內(nèi)膜退回到頸管內(nèi)，這樣鱗柱狀交界處也隨之進(jìn)入頸管內(nèi)。到青春期卵巢具有分泌雌激素功能，頸管內(nèi)膜下界又開始下移，部分青春期婦女頸管內(nèi)膜又可移位到外口之外。妊娠第一胎頸管內(nèi)膜柱狀上皮增生，間質(zhì)充血水腫，頸管內(nèi)膜體積增加，致頸管內(nèi)膜又脫垂移位到宮頸外口之外，這樣就形成了所謂生理性糜爛。絕經(jīng)期后由于卵巢產(chǎn)生雌激素減少以致消失，頸管內(nèi)膜萎縮和外口宮頸陰道部的鱗狀上皮一起退入頸管以內(nèi)。這些都屬生理性變動(dòng)。因此，在不同年齡會(huì)出現(xiàn)宮頸管內(nèi)膜移位引起的生理性糜爛。這樣宮頸柱狀上皮和鱗狀上皮交界處的轉(zhuǎn)移也相應(yīng)的發(fā)生位置移動(dòng)。 [ocrn] (二)真性糜爛[病理]這種糜爛多見于生育期婦女。由于宮頸陰道接近外口的鱗狀上皮因炎癥 或損傷而剝脫，屬真性糜爛。但真性糜爛很快被頸管內(nèi)膜向外生長(zhǎng)的柱狀上皮所覆蓋，表面 呈紅色。這稱一期愈合，也稱腺性糜爛。以后這種柱狀上皮逐漸鱗化被鱗狀上皮所替代，稱 為二期愈合。修復(fù)的鱗狀上皮可來(lái)自糜爛邊緣，原先存在的鱗狀上皮或殘留的鱗狀上皮再 生，但較多的是由柱狀上皮細(xì)胞通過(guò)鱗化形成。這種宮頸組織的表面又為復(fù)層鱗狀上皮所 被覆時(shí)，宮頸陰道部的粘膜表面又恢復(fù)到原來(lái)的光滑而呈淡紅色。這種新生的或化生的鱗 狀上皮參與宮頸粘膜鱗狀和柱狀上皮連接帶即組成了移行帶或轉(zhuǎn)化帶，由于此處的鱗狀或 柱狀上皮生長(zhǎng)活躍而被視為腫瘤的好發(fā)部位。除了移行帶外，分散的鱗化島還可以存在于 頸管柱狀上皮內(nèi)。[臨床癥狀]子宮頸糜爛是子宮頸慢性炎最常見的伴發(fā)病變，其癥狀同子宮頸慢 性炎，可有白帶增多，有時(shí)為血性白帶，癥狀嚴(yán)重時(shí)可有腰骶部疼痛及盆腔部下墜感。
[診斷]檢查時(shí)可見宮頸有不同程度的糜爛。根據(jù)糜爛面積的大小可分為三度；輕 度指糜爛面小于整個(gè)宮頸面積的1/3 ;中度指糜爛面占整個(gè)宮頸面積的1/3-2/3 ;重度指糜 爛面占整個(gè)宮頸面積的2/3以上。根據(jù)糜爛面的深淺程度可分為單純型、顆粒型和乳狀型 3型。診斷宮頸糜爛時(shí)應(yīng)同時(shí)表示糜爛面積和深淺。宮頸糜爛與宮頸上皮內(nèi)瘤變或早期宮 頸癌從外觀上難以鑒別，須常規(guī)作宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)作活檢以明確診斷。
[防治]避免分娩時(shí)或器械損傷宮頸，產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)宮頸裂傷應(yīng)及時(shí)縫合；定期婦科檢 查，發(fā)現(xiàn)宮頸炎癥時(shí)予以積極治療。 治療宮頸糜爛以局部治療為主，可采用物理治療、藥物治療及手術(shù)治療，而以物理 治療最為常用。 1、物理治療，是以各種物理方法將宮頸糜爛面上皮破壞，使之壞死，脫落，以后由 新生的鱗狀上皮所覆蓋，一般需3-4周，病變較深者需6-8周，宮頸轉(zhuǎn)為光滑。目前常用的 物理療法為電熨法，近來(lái)已逐漸被冷凍、激光、紅外線、微波等治療方法所替代。各種物理療 法大同小異，治療時(shí)間選在月經(jīng)干凈后3-7日內(nèi)進(jìn)行。有各種生殖器炎癥者禁忌。治療后 有陰道分泌物增多，甚有大量水樣排液。術(shù)后l-2周脫痂時(shí)可有少許陰道出血。在創(chuàng)面尚 未完全愈合期間(術(shù)后4-8周)禁忌盆浴、性交和陰道沖洗等。術(shù)后要定期復(fù)查，觀察創(chuàng)面 愈合情況及有無(wú)頸管狹窄。 2、藥物治療，可分為局部和全身用藥兩種。局部藥物治療用于糜爛面積較小和炎 癥浸潤(rùn)較淺的病例。以往常見局部涂硝酸銀或鉻酸腐蝕，現(xiàn)已少用。抗生素栓劑有一定療 效。全身治療適用于宮頸管炎，其宮頸管外觀光滑，頸管內(nèi)有膿性分泌者。宮頸管炎局部用 藥療效差，須行全身治療，取宮頸分泌物可作培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)，以便選用相應(yīng)的抗感 染藥物。 3、手術(shù)治療當(dāng)宮頸糜爛廣而特別深特別是累計(jì)頸管較深時(shí)，可考慮作宮頸錐形切 除術(shù)。參見由石一復(fù)主編，人民衛(wèi)生出版社出版的《子宮頸疾病》

發(fā)明內(nèi)容
相對(duì)于電熨、冷凍、激光、微波和LEEP刀等物理療法，治療宮頸糜爛是破壞糜爛組織宮頸口柱狀上皮，然后長(zhǎng)出好的組織鱗狀上皮；而局部涂抹愛寶療(聚甲酚磺醛)濃縮 液、硝酸銀或鉻酸也是化學(xué)腐蝕糜爛組織宮頸口柱狀上皮，然后長(zhǎng)出好的組織鱗狀上皮。
本發(fā)明的目的是提供一種不同于物理破壞療法和化學(xué)腐蝕療法治療宮頸糜爛的 新產(chǎn)品，在治療宮頸炎尤其是宮頸糜爛患者愿意接受、沒有新創(chuàng)傷、沒有痛苦，且使用更方 便，費(fèi)用更少。 本發(fā)明的另一目的是可以作為物理治療的輔助，采用電熨、冷凍、激光、微波和 LEEP刀治療后，為了促進(jìn)修復(fù)，可以采用本發(fā)明產(chǎn)品局部使用，可以使創(chuàng)面愈合更快，使物 理治療后平均4-8周的愈合期減少為2-4周。且使物理治療后的不適感明顯減輕。
發(fā)明者將目光轉(zhuǎn)向木糖醇，是基于以下文獻(xiàn)和親身實(shí)驗(yàn)。由鄭俊民主譯，化學(xué)工業(yè) 出版社出版的(英)R.C.羅《藥用輔料手冊(cè)》(原著第四版)796頁(yè)木糖醇章節(jié)，提到木糖 醇有某種特殊的抑菌和殺菌效果，尤其是對(duì)常見的腐敗微生物。發(fā)明者本人提交的中國(guó)發(fā) 明專利(申請(qǐng)?zhí)?00810089039. X)公開的實(shí)驗(yàn)表明木糖醇氯化鈉液(5%木糖醇、0.9%氯 化鈉)沖洗比單純的生理鹽水沖洗更能減少污染，促進(jìn)傷口愈合。本發(fā)明人提交的中國(guó)發(fā) 明專利(申請(qǐng)?zhí)?00810084624.0)提到木糖醇在宮頸糜爛上的用途，但文中提及沖洗劑需 要的木糖醇量大、浪費(fèi)多、操作繁雜。對(duì)于宮頸糜爛，醫(yī)學(xué)上一般認(rèn)為生理性糜爛不需治療， 而有癥狀的的真性糜爛應(yīng)該治療并且隨診復(fù)查。發(fā)明者認(rèn)為宮頸糜爛的真性糜爛有癥狀是 因?yàn)楹喜⒂胁煌潭鹊膶m頸炎癥，在抗生素口服或輸液療效不佳的情況下，局部用藥是較 理想的方式。木糖醇能被人體細(xì)胞直接利用，而細(xì)菌不能分解利用木糖醇，這點(diǎn)不同于葡萄 糖。木糖醇施敷于宮頸局部糜爛處，能為人體細(xì)胞提供能量，維持人體細(xì)胞的正常功能，又 能抑制常見微生物的繁殖，餓死細(xì)菌。 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)查閱文獻(xiàn)和反復(fù)實(shí)驗(yàn)，確定施用木糖醇的最好載體是水溶性凝膠。 這是因?yàn)槟咎谴际撬苄缘?，水溶性凝膠有利于木糖醇釋放，進(jìn)入組織；水溶性凝膠易于涂 布，無(wú)油膩感，能吸收組織滲出液，使糜爛壞死組織通過(guò)陰道排泄掉，不妨礙皮膚粘膜的正 常功能。這里的水溶性凝膠基質(zhì)是指生物粘著性或粘膜粘著性載體，具體是卡波姆、聚丙烯 酸鈉、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、果膠、木糖葡聚糖等。根據(jù)本發(fā)明，除了生物粘著性或粘膜 粘著性載體外，此藥劑還可含有可選的成分，如防腐劑和抗菌劑、吸收促進(jìn)劑、增稠劑、抗氧 化劑、酸度調(diào)節(jié)劑等。防腐劑和抗菌劑可選用對(duì)羥基苯甲酸乙酯、甲酯、丙酯和丁酯、苯甲 酸、芐醇、氯乙定、三氯生、苯扎氯胺等。吸收促進(jìn)劑可選用薄荷油。生物粘著性或粘膜粘著 性載體載體為卡波姆時(shí)酸度調(diào)節(jié)劑可選用三乙醇胺、碳酸氫鈉、稀氫氧化鈉溶液，生物粘著 性或粘膜粘著性載體載體為聚丙烯酸鈉或羥丙基纖維素時(shí)酸度調(diào)節(jié)劑可選用乳酸，調(diào)節(jié)PH 值在3. 5 5. 5之間，與正常陰道酸性環(huán)境相近。 本發(fā)明人還確定了將凝膠施于宮頸口糜爛處可用一次性婦女陰道給藥器或一次 性婦女陰道推射器。 本發(fā)明人首先想到木糖醇用于治療和預(yù)防宮頸糜爛，在本發(fā)明人提出這一觀點(diǎn)并 且實(shí)施之前，尚未見到任何文獻(xiàn)或?qū)＠麑?duì)木糖醇這個(gè)用途的報(bào)道。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1
配方組成
5
木糖醇 100g 卡波姆 4g 對(duì)羥基苯甲酸乙酯0. 3g 薄荷油 1ml 三乙醇胺 0. 4ml 去離子水 加至1000ml 制備步驟 精密稱取卡波姆4g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時(shí)，再加入三乙醇胺調(diào)ffl 值至4. 0 5. 0。另以適量溫?zé)峒儍羲芙鈱?duì)羥基苯甲酸乙酯0. 3g、薄荷油lml、木糖醇 100g，并緩緩加入上液中，添加去離子水至1000ml，攪勻即得透明木糖醇卡波姆凝膠I。實(shí)施例2配方組成木糖醇50g卡波姆5g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0. 3g薄荷油lml碳酸氫鈉0.去離子水加至1000ml制備步驟精密稱取卡波姆5g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時(shí)，再加入碳酸氫鈉調(diào)ra
值至4. 0 5. 0。另以適量溫?zé)峒儍羲芙鈱?duì)羥基苯甲酸乙酯0. 3g、薄荷油lml、木糖醇
50g，并緩緩加入上液中，添加去離子水至1000ml，攪勻即得透明木糖醇卡波姆凝膠II。 實(shí)施例3 配方組成 木糖醇 50g 交聯(lián)聚丙烯酸鈉400 10g 對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0. 3g 薄荷油 lml 去離子水 加至1000g 制備步驟 取6(TC去離子水600ml，將交聯(lián)聚丙烯酸鈉400撒于液面，放置24h，讓其溶脹形成 凝膠。另以適量溫?zé)峒儍羲芙鈱?duì)羥基苯甲酸乙酯O. 3g、薄荷油lml、木糖醇50g，并緩緩加 入上液中，添加去離子水至1000ml，攪勻即得透明木糖醇凝膠III 實(shí)施例4 配方組成 木糖醇 50g 羧甲基纖維素鈉 30g 對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0. 3g 薄荷油 lml
6
去離子水 加至1000g 制備步驟 取木糖醇與羧甲基纖維素鈉混合，加適量去離子水?dāng)嚢璺胖?，讓羧甲基纖維素鈉 充分溶脹，攪勻成凝膠狀。另取對(duì)羥基苯甲酸乙酯、薄荷油于適量熱去離子水中，放置，冷卻 至5(TC左右，與上述凝膠混合攪勻，最后加水至足量，攪勻即得透明木糖醇凝膠IV。
(注薄荷油非必須。加入薄荷油可以增加用藥后清涼舒適的感覺，對(duì)于糜爛面大 且深的患者，薄荷油剌激傷口，初期使用可能有痛的感覺，但不影響愈合時(shí)間。)
臨床效果 對(duì)于單純的宮頸糜爛患者，采用含木糖醇的水溶性凝膠局部推射，每日睡前一次， 一般6到8次，臨床癥狀消失，子宮頸上皮完全復(fù)原和恢復(fù)。宮頸糜爛患者先行激光或微 波治療后，在創(chuàng)面推射含木糖醇的水溶性凝膠，傷口愈合期明顯縮短， 一般兩周左右傷口愈 合，相比激光或微波治療后的自然愈合期(四周到八周)。下面是應(yīng)用本發(fā)明含木糖醇水溶 性凝膠的一些臨床效果例
例一、 董某某，女性，出生日期1975年12月。2008年3月4日因小腹隱痛，白帶增多，月 經(jīng)中期加重，就診。患者自訴曾于一年前做過(guò)物理(激光)治療宮頸糜爛。
B超檢查無(wú)異常。BV(-)。陰道鏡檢查外陰陰道(-)，宮頸中度糜爛(糜爛面占全 宮頸面積的1/3 2/3) 于是讓患者每天一次在晚間直接施用3克木糖醇卡波姆凝膠I于子宮頸，連續(xù)六 天。 一月后來(lái)復(fù)查，顯示子宮頸完全復(fù)原，患者也自我感覺良好，無(wú)不適。
例二、 霍某某，女性，出生日期1980年5月。2008年3月11日因同床出血、性交痛就診。 患者末次月經(jīng)3月1日，B超檢查無(wú)異常，外陰陰道(-)，液基C(-)宮頸重度糜爛(糜爛面 占全宮頸面積的2/3以上) 于是讓患者每天一次在晚間直接施用3克木糖醇卡波姆凝膠II于子宮頸，連續(xù)十 天。 一月后來(lái)復(fù)查，顯示子宮頸完全復(fù)原，患者也自我感覺良好，無(wú)不適。
例三、 白某，女性，出生日期1981年3月。2008年3月11日因腰部疼痛、性交痛、白帶多 就診?；颊吣┐卧陆?jīng)2月29日，B超檢查無(wú)異常，外陰陰道(-)，BV(-)，液基C(-)提示乳頭 瘤病毒感染，宮頸重度糜爛(糜爛面占全宮頸面積的2/3以上) 于是先行激光灼燒糜爛處，再囑咐讓患者每天一次在晚間直接施用3克木糖醇卡 波姆凝膠II于子宮頸，連續(xù)十天。經(jīng)期停用。 一月后來(lái)復(fù)查，顯示子宮頸完全復(fù)原，患者也 自我感覺良好，無(wú)不適?？紤]到乳頭瘤病毒易復(fù)發(fā)，囑患者定期復(fù)查。
例四、 劉某某，女性，出生日期1970年1月。2008年3月18日因陰部騷癢、腰部疼痛、白 帶多就診?；颊吣┐卧陆?jīng)3月3日，B超檢查無(wú)異常，陰道分泌物涂片見典型孢子及假菌絲， 氨實(shí)驗(yàn)(+)，提示外陰陰道念珠菌感染，另見宮頸中度糜爛(糜爛面占全宮頸面積的1/3 2/3)首先治療外陰陰道念珠菌，陰道內(nèi)施用凱尼汀(克霉唑片)，一星期后讓患者每天一次 在晚間直接施用3克木糖醇卡波姆凝膠II于子宮頸，連續(xù)八天。經(jīng)期停用。 一月后來(lái)復(fù)查，顯示外陰陰道念珠菌治愈，子宮頸完全復(fù)原，患者也自我感覺良好c
權(quán)利要求
木糖醇在制備用于使宮頸糜爛處發(fā)生的子宮頸粘膜磨蝕上皮組織復(fù)原的局部陰道內(nèi)藥劑上的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑含有1 30重量％ 的木糖醇。
3. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑還含有一種或多種 生物粘著性或粘膜粘著性載體。
4. 如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述的生物粘著性或粘膜粘著性載體選自 卡波姆、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、果膠或木糖葡聚糖。
5. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑的形式是含有5 15重量％木糖醇和作為生物粘著性/粘膜粘著性成分的卡波姆凝膠。
6. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑的ra值在3. 5 5. 5 之間。
7. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑適于通過(guò)配有合適 施用手段的陰道內(nèi)插管來(lái)給藥于感染部位。
全文摘要
本發(fā)明涉及含木糖醇的水溶性凝膠通過(guò)局部陰道內(nèi)給藥，在預(yù)防和治療稱為宮頸糜爛的子宮頸疾病上的用途。
文檔編號(hào)A61P15/02GK101721395SQ20081017196
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月27日
發(fā)明者郭進(jìn)軍 申請(qǐng)人:郭進(jìn)軍