專利名稱：一種替尼泊苷的藥用組合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替尼泊苷的藥用組合物，該組合物的制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
替尼泊苷為周期特異性細(xì)胞毒藥物，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，引起DNA斷裂，阻斷有絲分裂于細(xì)胞周期S期和G2期。對(duì)實(shí)驗(yàn)性鼠腫瘤，替尼泊苷在其體內(nèi)具有較廣譜的抗腫瘤活性；在臨床上，替尼泊苷主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤如神經(jīng)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移瘤，膀胱癌及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等的治療。
然而，替尼泊苷在水中溶解度極低，因此在制備成制劑時(shí)存在一定困難。例如，目前上市的替尼泊苷注射液，是50mg替尼泊苷溶解于5ml有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺、苯甲醇、聚氧乙基化蓖麻油、馬來酸和乙醇，該注射液含有聚氧乙基化蓖麻油，由于聚氧乙基化蓖麻油能引起嚴(yán)重地過敏反應(yīng)，因此替尼泊苷注射液說明書中明確注明“已有報(bào)道使用本品期間或用藥后可發(fā)生過敏樣的反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心動(dòng)過速、支氣管痙攣呼吸困難以及低血壓，他們可能是由于溶媒中的Cremophor EL組分或是由于替尼泊苷本身”。
為解決替尼泊苷的溶解度問題，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了將其制成由緩釋微球和溶媒組成的抗癌緩釋注射劑等制劑，然而，以上制劑存在著制備工藝復(fù)雜、成本高等缺點(diǎn)。因此，需要一種操作簡單、溶解度提高、穩(wěn)定性好且能降低臨床過敏反應(yīng)的的替尼泊苷新制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入吐溫、N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇中的同時(shí)，再加入無機(jī)鹽，可以顯著地提高替尼泊苷在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的組合物。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時(shí)以上，可以直接加入葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡化了操作。
本發(fā)明提供了一種含有替尼泊苷的藥物組合物，包含治療有效量的替尼泊苷、吐溫類表面活性劑、助溶劑N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇、無機(jī)鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優(yōu)選吐溫-80。
在本發(fā)明的藥物組合物中，助溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的混合物，N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的重量比為1∶2-10，優(yōu)選為1∶2-5，其中的聚乙二醇的平均分子量為200～10000，優(yōu)選PEG200、PEG400、PEG800。
在本發(fā)明的藥物組合物中，無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鹽、亞硫酸鹽的一種或多種，其中硫酸鹽優(yōu)選硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀，亞硫酸鹽優(yōu)選亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀。
在本發(fā)明的藥物組合物中，替尼泊苷與吐溫類表面活性劑、助溶劑、無機(jī)鹽的重量比為1∶5-80∶1-30∶2-200，優(yōu)選為1∶10-50∶3-20∶5-150，最優(yōu)選為1∶15-30∶6-15∶10-80。
本發(fā)明的藥物組合物可以注射給藥，例如可以是注射液或進(jìn)一步制備成注射用凍干粉針的劑型。在本發(fā)明的注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中替尼泊苷的濃度為1mg～50mg/ml，優(yōu)選為5mg～20mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為30mg～500mg/ml，優(yōu)選為100mg～200mg/ml，助溶劑的濃度為5mg～300mg/ml，優(yōu)選為20mg～100mg/ml，無機(jī)鹽的濃度為5mg～800mg/ml，優(yōu)選為50mg～500mg/ml本發(fā)明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的其它常規(guī)的輔劑。這些常規(guī)的輔劑包括但不限于冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種；優(yōu)選為甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種。穩(wěn)定劑可以選自但不限于焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的pH在8以下的范圍，優(yōu)選為pH為3-6，PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、鹽酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選為馬來酸、枸櫞酸。
在本發(fā)明的藥物組合物中，替尼泊苷的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通常使用的任何劑量。“治療有效量”是指替尼泊苷達(dá)到治療效果的通常用量，醫(yī)生可以根據(jù)患者的病情以及其他方面的情況作出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。一般地，本發(fā)明的組合物中替尼泊苷的含量為1-50mg/ml。
本發(fā)明的替尼泊苷的藥用組合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或?yàn)樽⑸溆脙龈煞坩樀男问健？梢杂米⑸溆盟?％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液直接溶解凍干粉針，得到澄明的注射液。
本發(fā)明的替尼泊苷組合物具有以下特點(diǎn)不需要專用溶媒，便于臨床使用，刺激性小，同時(shí)由于不含有聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)，避免或極大降低了臨床使用中的過敏反應(yīng)。
粉針劑為干燥固體塊狀物或粉末，能防止替尼泊苷在溶液中氧化、水解等因素的影響，增加制品儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性，極大的延長制劑的有效期。
因粉針劑以固體狀態(tài)存在，便于運(yùn)輸。
該粉針劑制備工藝簡單，質(zhì)量控制簡便，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明中內(nèi)容物的最低共熔點(diǎn)高，在-40℃的溫度下預(yù)凍即可，外觀較好。該粉針劑所含水分可達(dá)1％以下，一般控制在5％以內(nèi)即可。
按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液應(yīng)澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
本發(fā)明的替尼泊苷注射液或注射用凍干粉針適合于肌肉注射、靜脈注射。
另一方面，本發(fā)明提供了一種改善替尼泊苷溶解度的方法，包括將替尼泊苷和吐溫類表面活性劑、助溶劑、無機(jī)鹽混合、攪拌的步驟。該方法還可進(jìn)一步包括將以上混合物制備成注射液的步驟，具體包括在上述混合物中加入水性溶媒(水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他任意輔劑的水溶液)，混合后加入活性炭攪拌，經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝。所述注射液中吐溫類表面活性劑的濃度為30mg～500mg/ml，助溶劑的濃度為5mg～300mg/ml。另外該方法還可以再進(jìn)一步包括將上述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟，其中的冷凍干燥采用藥劑領(lǐng)域中冷凍干燥注射劑的常規(guī)凍干技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)以及教科書中的技術(shù)教導(dǎo)不需要?jiǎng)?chuàng)造性勞動(dòng)即可以完成。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法包括將替尼泊苷和助溶劑、增溶劑攪拌，再加入無機(jī)鹽、水性溶媒攪拌成澄清溶液的步驟。
在其中一優(yōu)選的實(shí)施方式中，替尼泊苷與吐溫類表面活性劑、助溶劑的重量比為1∶5-80∶1-30∶2-200，優(yōu)選為1∶10-50∶3-20∶5-150，最優(yōu)選為1∶15-30∶6-15∶10-80。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是將本發(fā)明的替尼泊苷組合物用于治療惡性淋巴瘤、何杰金氏病、急性或淋巴細(xì)胞性白血病、顱內(nèi)惡性腫瘤(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、空管膜瘤、星形細(xì)胞瘤)、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其他實(shí)體瘤。
本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并不違背本發(fā)明的精神和范圍。以下具體優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)限制于以下具體實(shí)施方案。對(duì)于所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，是明顯的實(shí)施本發(fā)明所述方式的各種改進(jìn)均被本發(fā)明覆蓋。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1替尼泊苷50mg吐溫-80 1200mg
N，N-二甲基乙酰胺 200mg聚乙二醇200450mg氯化鈉 800mg甘露醇 800mg注射用水 至9ml將替尼泊苷溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后和吐溫80、聚乙二醇200混合、攪拌，加入氯化鈉和甘露醇水溶液，混合，用馬來酸調(diào)pH為5，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例2替尼泊苷 50mg吐溫-801600mg聚乙二醇400350mgN，N-二甲基乙酰胺 150mg硫酸鈉 500mg甘露醇 900mg注射用水 至10ml將替尼泊苷溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后和吐溫80、聚乙二醇400混合、攪拌，加入氯化鈉和甘露醇水溶液，混合，用馬來酸調(diào)pH為5，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例3替尼泊苷 50mg聚乙二醇400500mg吐溫-801300mgN，N-二甲基乙酰胺 100mg氯化鉀 700mg甘露醇 900mg注射用水 至10ml按實(shí)施例1的方法制備替尼泊苷注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例4替尼泊苷 50mg吐溫-80800mg聚乙二醇400500mgN，N-二甲基乙酰胺 300mg
硫酸氫鈉600mg甘露醇 700mg注射用水至8ml按實(shí)施例1的方法制備替尼泊苷注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例5替尼泊苷50mg聚乙二醇400 350mg吐溫-80 1600mgN，N-二甲基乙酰胺 200mg亞硫酸氫鈉 500mg甘露醇 800mg注射用水至9ml按實(shí)施例1的方法制備替尼泊苷注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例6替尼泊苷125mg
聚乙二醇400600mg吐溫-801600mgN，N-二甲基乙酰胺 150mg亞硫酸氫鉀 400mg甘露醇 1200mg注射用水 至10ml按實(shí)施例1的方法制備替尼泊苷注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例7替尼泊苷 50mg聚乙二醇400500mg吐溫-801100mgN，N-二甲基乙酰胺 400mg硫酸鉀 800mg甘露醇 900mg注射用水 至10ml按實(shí)施例1的方法制備替尼泊苷注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例8替尼泊苷 50mgN，N-二甲基乙酰胺300mg聚乙二醇400 200mg吐溫-80 2200mg硫酸氫鉀 600mg甘露醇 1200mg注射用水 至12ml按實(shí)施例1的方法制備替尼泊苷注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
將實(shí)施例1至8制得的溶液按以下進(jìn)行冷凍干燥預(yù)凍制品溫度下降至-45℃，保溫3小時(shí)后即可以進(jìn)行升華干燥；升華干燥升華干燥溫度控制在-12℃以下；再干燥再干燥階段最高溫度控制在35℃，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
冷凍干燥產(chǎn)品再加入3～15ml注射用水溶解，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。溶液室溫放置8小時(shí)后，仍保持澄清狀態(tài)。
對(duì)照例1僅加N，N-二甲基乙酰胺的處方替尼泊苷 50mgN，N-二甲基乙酰胺800mg注射用水 6ml替尼泊苷能溶解在N，N-二甲基乙酰胺中，但加入注射用水后，溶液在1小時(shí)內(nèi)變混濁，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
對(duì)照例2僅加吐溫的處方替尼泊苷 50mg吐溫-80 1500mg注射用水 至6ml替尼泊苷能溶解在吐溫-80中，但加入注射用水后，溶液在1小時(shí)內(nèi)變混濁，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
對(duì)照例3僅加聚乙二醇的處方替尼泊苷 50mg聚乙二醇400 1000mg
注射用水 8ml替尼泊苷能溶解在聚乙二醇中，但加入注射用水后，溶液在1小時(shí)內(nèi)變混濁，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
對(duì)照例4僅加吐溫、聚乙二醇和N，N-二甲基乙酰胺的處方替尼泊苷 50mg吐溫-80 1000mg聚乙二醇400 400mgN，N-二甲基乙酰胺 200mg注射用水 10ml將替尼泊苷溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入吐溫-80和聚乙二醇400，混勻，加入注射用水后，溶液在1小時(shí)內(nèi)變混濁，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
由此可以看出，加入吐溫、助溶劑的同時(shí)，再加入無機(jī)鹽可明顯改善替尼泊苷溶液的穩(wěn)定性和澄清度，而單加N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇、吐溫或者同時(shí)加入N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇和吐溫均不能明顯改善替尼泊苷水溶液的穩(wěn)定性和澄清度。
實(shí)施例18加速條件下穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)另外，按照實(shí)施例1-8的方法制得的凍干產(chǎn)物具有本發(fā)明的凍干組合物所需的特性。將各樣品在加速實(shí)驗(yàn)條件下存放6個(gè)月，測(cè)定含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的變化，結(jié)果含量均在98～102％之間，有關(guān)物質(zhì)小于1％，符合要求。表明所得凍干制品穩(wěn)定，有效期可預(yù)測(cè)至2年。
實(shí)施例19刺激性研究將按照實(shí)施例1-8的方法制得的凍干產(chǎn)物進(jìn)行動(dòng)物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無損傷家兔6只，按體重隨機(jī)分為兩組，即注射用替尼泊苷試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用替尼泊苷，給藥期間及末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無炎性滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下注射用替尼泊苷對(duì)家兔耳緣靜脈無明顯刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種替尼泊苷藥物組合物，包含治療有效量的替尼泊苷、吐溫類表面活性劑、助溶劑以及無機(jī)鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-80。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述助溶劑為N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述無機(jī)鹽為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鹽、亞硫酸鹽的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述硫酸鹽為硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述亞硫酸鹽為亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的重量比為1∶2-10。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的重量比為1∶2-5。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇400。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中替尼泊苷與吐溫類表面活性劑、助溶劑、無機(jī)鹽的重量比為1∶5-80∶1-30∶2-200。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中替尼泊苷與吐溫類表面活性劑、助溶劑、無機(jī)鹽的重量比為1∶10-50∶3-20∶5-150。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中替尼泊苷與吐溫類表面活性劑、助溶劑、無機(jī)鹽的重量比為1∶15-30∶6-15∶10-80。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物為注射液或凍干粉針劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，組合物中還進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的注射劑輔劑。
17.以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療癌癥中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述癌癥選自惡性淋巴瘤、何杰金氏病、急性或淋巴細(xì)胞性白血病、顱內(nèi)惡性腫瘤(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、空管膜瘤、星形細(xì)胞瘤)、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其他實(shí)體瘤。
19.權(quán)利要求1～16中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括將替尼泊苷與助溶劑、吐溫類表面活性劑混合攪拌的步驟。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的制備方法，其中包括將替尼泊苷與助溶劑、吐溫類表面活性劑、無機(jī)鹽混合攪拌的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的制備方法，其中還進(jìn)一步包括加入溶媒，加入活性炭、過濾、除菌的步驟。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的制備方法，還進(jìn)一步包括將所述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替尼泊苷的藥物組合物，包含治療有效量的替尼泊苷、吐溫類表面活性劑、助溶劑和無機(jī)鹽，其中助溶劑為N，N－二甲基乙酰胺和聚乙二醇的混合物，無機(jī)鹽為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鹽、亞硫酸鹽的一種或多種。該組合物可以是注射液，也可以是凍干粉針。加入吐溫、助溶劑的同時(shí)，再加入無機(jī)鹽可以提高替尼泊苷的溶解度。本發(fā)明還公開了制備該藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101062049SQ20071009984
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月31日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司