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cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(Ⅱ)]配合物和其...的制作方法

文檔序號:1168632閱讀:287來源:國知局
專利名稱:cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(Ⅱ)]配合物和其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種新型的鉑(II)配合物-cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)],cis-[Pt(trans-1R,2R-1,2-diamino cyclohexane)·(β-benylisosuccinate)]及其作為抗癌藥的用途,屬于制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)
癌癥作為疾病中的第二大死亡原因,嚴重威脅著人類的安全和健康,全世界每年約有700萬人死于癌癥。近年來,因人們的不良生活習(xí)慣和環(huán)境污染,癌癥的發(fā)病率和死亡率急劇上升,已成為人類亟待攻克的難題。化療是目前臨床治療癌癥的三大手段之一,因此世界各國每年都投入大量人力、物力和財力進行化療用的抗癌藥物的研究和開發(fā)。順鉑是上世紀60年代發(fā)現(xiàn)的一類新型無機抗癌藥,由于具有高的抗癌活性,是目前臨床上使用最廣的抗癌藥物之一,也是治療許多腫瘤的首選藥物[李以欣譯.癌癥化學(xué)治療的首選藥物.國外醫(yī)藥-合成藥生化藥制劑分冊,1998,19(2)89-101;張倫.鉑類抗癌藥物市場分析[J].中國藥房,2003,3138-141]。然而順鉑的毒副作用大,通常導(dǎo)致嚴重的腎毒性、神經(jīng)毒性和消化道副反應(yīng),所以人們一直在尋找新的鉑類抗癌藥。經(jīng)歷近20年的研究發(fā)展,相繼開發(fā)了卡鉑(Carbonplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、舒鉑(Sunpla)和洛鉑(Lobaplatin),用于臨床治療癌癥。然而這些藥物雖然毒性有不同程度地降低,但抗癌活性明顯不如順鉑(Ernest Wong,Christen M G,Current status of platinum-basedantitumor drugs,Chem.Rev.,1999,992451-2466)。同時,目前評價過的幾千種鉑配合物中也無活性超過順鉑者。因此設(shè)計和合成活性高毒性低的新型的鉑類抗癌藥物仍是目前抗癌藥研究的主要方向之一(M A Jakuper,M.Galanski,B.K.Keppler.Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art andfuture perspectives,Rev.Physiol Biochem Pharmacol,2003,146,1-53)。

發(fā)明內(nèi)容
我們根據(jù)鉑類抗癌配合物的構(gòu)效關(guān)系,以β-苯基異琥珀酸根為離去基團,合成了一系列新型的鉑類抗癌配合物,包括cis-[二氨·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-1)、cis-[(4R,5R)-4,5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1,3-二氧環(huán)戊烷)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-2)、cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-3)、cis-[(1,2-乙二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-4)、cis-[(1,3-丙二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-5)。體外抗癌試驗表明,cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-3)有很高的抗癌活性,它的活性明顯高于順鉑和卡鉑以及其同類配合物,作為新型的抗癌藥顯示出良好的應(yīng)用前景。
本發(fā)明的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式下面所示 本發(fā)明鉑化合物的制備方法是以K2PtCl4為起始原料,加入KI,轉(zhuǎn)化成K2PtI4后,與載體基團A2(A2=trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)反應(yīng),制備出相應(yīng)的cis-[Pt(II)A2I2]中間體,再在水中與硝酸銀定量反應(yīng),反應(yīng)完全后過濾分離AgI,母液加入β-苯基異琥珀酸二鈉鹽,析出本發(fā)明的化合物,再在水∶DMSO=1∶1的體系中重結(jié)晶精制后得到純品。所涉及的化學(xué)反應(yīng)為 本發(fā)明化合物在體外對順鉑、卡鉑等耐受的人肺癌細胞株A549/ATCC和SGC-7901人胃癌細胞株生長有明顯的抑制作用,活性明顯高于目前臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥順鉑和卡鉑,同時具有穩(wěn)定和易制備的特點,顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。
具體實施例方式
(1)cis-[Pt(II)A2I2]中間體的制備稱取10g K2PtCl4(24mmol)溶于100ml水中,過濾除去不溶物,在60℃下,緩慢加入含KI24g(144mmol)的水溶液100ml,避光反應(yīng)1小時后,滴加等摩爾的載體基團A2(2.74g,24mmol),A2=(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺),得到黃色沉淀,過濾收集,用水、乙醇洗滌后在60-70℃下真空干燥4小時,分別得到cis-[Pt(II)A2I2](Pt34.6%,計算值34.7%)13g,產(chǎn)率96%。
(2)本發(fā)明的化合物cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-3)的合成取5g的cis-[Pt(II)A2I2],懸浮100ml水中,加入硝酸銀3.02g,在45℃下閉光攪拌反應(yīng)8小時,檢查反應(yīng)完全后過濾除去AgI沉淀。在母液中再加入等摩爾量的β-苯基異琥珀酸鈉,再在45℃下攪拌反應(yīng)6小時,析出白色晶體,再在水∶DMSO=1∶1的體系中重結(jié)晶精制后得到純品3.0克,產(chǎn)率67%。
特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>元素分析C 38.1%,N 5.51%,H 4.35%,Pt 38.8%與理論值C 38.3%,N5.59%,H 4.39%,Pt 38.9%一致。<2>FAB+-MS(m/e,RI)502(M+,100%)。<3>IR(cm-1,KBr壓片)3439,3258(s,vNH3);2933,2858(w,vCH2);1649(vs vasCOO);1572,1494,1451(w,vc=c);1368(s vsCOO)。<4>1H-NMR(DMSO,ppm)0.95-1.21(m,4H,CH2CH2),1.42(m,2H,CH2),1.76(m,2H,CH2),2.03(m,2H,2CH),2.94(d,2H,CH2),3.99(t,1H,CH),5.19-5.30(m,2H,2NH),5.90-5.99(m,2H,2NH),7.10-7.23(m,5H,phenly)。
這些參數(shù)符合所發(fā)明的配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
(3)發(fā)明的配合物的體外抗癌活性以DMSO為溶媒、順鉑和卡鉑為對照,采用SRB法測定所發(fā)明的化合物對A549/ATCC人肺癌細胞株、SGC-7901人胃癌細胞株生長的抑制作用,計算IC50。所發(fā)明的化合物cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)](Y-4)有很高的抗癌活性,IC50均比順鉑和卡鉑小,明顯優(yōu)于順鉑和卡鉑,活性也明顯高于其同類化合物Y-1,Y-2,Y-4,Y-5。
表1.配合物抑制癌細胞生長50%的濃度IC50(μM)

權(quán)利要求
1.一種cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)]配合物,結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)]配合物,其特征是作為制備治療癌癥藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型鉑配合物cis-[(trans-1R,2R-1,2-環(huán)己烷二胺)·(β-苯基異琥珀酸根)合鉑(II)]。它們的制備是以K
文檔編號A61P35/00GK101092433SQ200710065828
公開日2007年12月26日 申請日期2007年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者劉偉平, 葉青松, 侯樹謙, 劉作艷, 諶喜珠, 余堯 申請人:昆明貴金屬研究所, 昆明貴研藥業(yè)有限公司
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