專利名稱：青蒿素衍生物與組胺h2受體拮抗劑的復(fù)方組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有有機有效成分的醫(yī)藥配制品，特別涉及青蒿素復(fù)方醫(yī)藥配制品。
背景技術(shù)：
青蒿素(Artemisnin)是從菊科植物黃花蒿中提取的抗瘧有效成分，其衍生物包括蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素，在體內(nèi)代謝很快，T1/2很短，例如注射用青蒿琥酯，靜脈注射后血藥濃度很快下降，T1/2為30分鐘左右；雙氫青蒿素片的血漿T1/2為1.57小時；青蒿琥酯片血漿T1/2為30分鐘左右。由于代謝與排泄均快，單用青蒿素抗瘧藥治療惡性瘧疾，有效血藥濃度維持時間短，不利于徹底殺滅瘧原蟲，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)率較高，臨床上通過加大首次劑量、使用5日或者7日療程的合理給藥時間、反復(fù)給藥。然而，用藥量大可能使瘧原蟲對抗瘧疾藥物產(chǎn)生耐藥性，世界衛(wèi)生組織提出治療瘧疾，醫(yī)生臨床用藥應(yīng)使用復(fù)方青蒿素制劑；制藥公司最好以復(fù)方藥，而非單方藥形式來生產(chǎn)青蒿素。西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁為組胺H2受體拮抗劑類藥物，廣泛用于治療上消化道潰瘍。作為H2受體拮抗劑，它能與人體多個組織的H2受體結(jié)合，封閉組織胺，具有抗雄激素，抗病毒，免疫調(diào)節(jié)，抑制前列腺素釋放等生理效應(yīng)，尤其，對人體內(nèi)廣泛分布、并參與藥物肝內(nèi)降解第1相反應(yīng)的細胞色素P450，組胺H2受體拮抗劑可以通過抑制細胞色素P450的生物轉(zhuǎn)化代謝功能，延長藥物在體內(nèi)的代謝時間，提高血藥濃度，從而增強藥物在宿主體內(nèi)的作用。
我國在復(fù)方青蒿素的研制方面走在世界前列。用青蒿素類與甲氟喹、咯萘啶、苯芴醇、或磷酸萘酚喹及甲氟喹組合治療惡性瘧比較理想；青蒿素類與伯氨喹合用可根治間日瘧；青蒿素類與甲氧芐啶合用可減少瘧疾近期復(fù)燃或復(fù)發(fā)。為觀察西咪替丁對青蒿琥酯抗日本血吸蟲活性的影響，周穎等以西咪替丁與青蒿琥酯注射劑按1∶1比例、各100mg/kg的劑量合用于小鼠試驗取得了較好藥效。(昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報2006(6)43-46)該文極大的用藥量有利于觀察動物組織實驗結(jié)果，而適用于人體的青蒿琥酯注射劑治療劑量僅為1.2mg/kg-1.5mg/kg，且實驗只涉及西咪替丁與青蒿琥酯兩種單方的配伍實驗，未提出藥物復(fù)方，也未應(yīng)用其他藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了增強青蒿素類藥物藥物抗瘧疾效力、防止產(chǎn)生抗藥性，本發(fā)明針對青蒿素類藥物的代謝半衰期短的缺點，提供一種青蒿素類和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方藥物，以減少青蒿素或及其同類藥物用量，增加青蒿素及其同類藥物在血漿中的濃度，提高藥物功效，并降低和預(yù)防瘧原蟲產(chǎn)生的抗藥性。
本發(fā)明的藥物組合物由雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯中選擇一種與組胺H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁之一種組合形成，前者與后者的重量比為1∶(1.5-35)。
所述的雙氫青蒿素與西咪替丁的重量比為1∶(3-30)，而雙氫青蒿素與雷尼替丁的重量比為1∶(1-25)。
所述的蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與西咪替丁的重量比為1∶(2-16)，而蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與雷尼替丁的重量比為1∶(1.5-12)。
所述的雙氫青蒿素與西咪替丁的重量比進一步選自1∶(12-16)，而雙氫青蒿素與雷尼替丁的重量比進一步選自1∶(3-7)。
所述的蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與西咪替丁的重量比進一步選自1∶(5-10)，而蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與雷尼替丁的重量比進一步選自1∶(1.5-8)。
本發(fā)明的組胺H2受體拮抗劑能夠抑制胃酸分泌，它與青蒿素類藥物組合，可以提高和維持青蒿素類的血中濃度，延長藥物在血漿內(nèi)的半衰期，便于藥物充分發(fā)揮殺滅瘧原蟲的效用。
根據(jù)現(xiàn)有藥理作用理論，經(jīng)過單方的實效觀察及分析，理論推理及計算，并合理復(fù)方，我們肯定地確定，本發(fā)明提供的藥物組合物能夠?qū)崿F(xiàn)所述醫(yī)藥用途，即減少雙氫青蒿素或及其同類藥物用量，增加雙氫青蒿素及其同類藥物在血漿中的濃度，提高藥物功效，降低疾病復(fù)發(fā)率，從而起到預(yù)防過大劑量使用青蒿素產(chǎn)生抗藥性的不良結(jié)果。因此，本發(fā)明具有提高青蒿素類藥物功效、快速緩解臨床癥狀、療效高、降低了藥物成本的優(yōu)點。
具體實施例方式
本發(fā)明通過下面實施例進一步說明實施例1青蒿素與西咪替丁以重量比1∶3組合。
實施例2雙氫青蒿素與西咪替丁以重量比1∶5組合。
實施例3雙氫青蒿素與西咪替丁以重量比1∶10組合。
實施例4雙氫青蒿素與西咪替丁以重量比1∶14組合。
實施例5雙氫青蒿素與西咪替丁以重量比1∶27組合。
實施例6雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與雙氫青蒿素以重量比1∶1.5組合。
實施例7雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與雙氫青蒿素以重量比1∶5組合。
實施例8雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與雙氫青蒿素以重量比1∶20組合。
實施例9蒿甲醚與西咪替丁以重量比1∶2組合。
實施例10青蒿琥酯與西咪替丁以重量比1.5∶8組合。
實施例11蒿乙醚與西咪替丁以重量比1∶10組合。
實施例12蒿乙醚與西咪替丁以重量比1∶16組合。
實施例13雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與蒿甲醚以重量比1∶1.5組合。
實施例14鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與青蒿琥酯以重量比1∶3組合。
實施例15鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與青蒿琥酯以重量比1∶10組合。
實施例16雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁中選擇一種與蒿甲醚以重量比1∶5組合。
以上各實施例的組合物可以制成片劑、膠囊，栓劑、口服液或注射劑。
劑量與用法口服200-400mg/次，1-2次/日。注射劑以生理鹽水或5％葡萄糖注射液20-500ml稀釋后，緩慢滴注。
權(quán)利要求
1.青蒿素衍生物和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方組合物，其特征是該藥物組合物由雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯中選擇一種與西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁之一種組合形成，前者與后者的重量比為1∶(1.5-35)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素衍生物和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方組合物，其特征是雙氫青蒿素與西咪替丁的重量比為1∶(1-30)，而雙氫青蒿素與雷尼替丁的重量比為1∶(1-25)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素衍生物和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方組合物，其特征是蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與西咪替丁的重量比為1∶(1.5-20)，而蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與雷尼替丁的重量比為1∶(1.5-15)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述青蒿素衍生物和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方組合物，其特征是雙氫青蒿素與西咪替丁的重量比進一步為1∶(12-16)，而雙氫青蒿素與雷尼替丁的重量比進一步為1∶(3-7)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述青蒿素衍生物和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方組合物，其特征是蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與西咪替丁的重量比進一步為1∶(5-10)，而蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與雷尼替丁的重量比進一步為1∶(1.5-8)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、或6所述青蒿素衍生物和組胺H2受體拮抗劑的復(fù)方組合物，其特征是該藥物組合物的制劑形式為片劑、膠囊、栓劑、口服液或注射劑。
全文摘要
青蒿素衍生物與組胺H2受體拮抗劑的藥物組合物，屬于含有有機有效成分的醫(yī)藥配制品。特別涉及青蒿素復(fù)方醫(yī)藥配制品。本發(fā)明組合物由雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯中選擇一種與西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、或尼扎替丁之一組合形成，前者與后者的重量比為1∶(1.5－35)。雙氫青蒿素與西咪替丁的重量比為1∶(1－30)，而雙氫青蒿素與雷尼替丁的重量比為1∶(1－25)。蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與西咪替丁的重量比為1∶(1.5－20)，而蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿琥酯之一與雷尼替丁的重量比為1∶(1.5－15)。該藥物組合物的制劑形式可以為片劑、膠囊、栓劑、口服液或注射劑。本發(fā)明能減少青蒿素衍生物類藥物用量，增加其在血漿中的濃度，降低疾病復(fù)燃和復(fù)發(fā)率，避免產(chǎn)生抗藥性，并降低了藥物成本。
文檔編號A61K9/10GK101019860SQ20071006569
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日
發(fā)明者楊照青 申請人:楊照青