專利名稱：：一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，特別涉及一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥。
背景技術(shù)：
：紅斑狼瘡是一種膠原組織即人體自身免疫系統(tǒng)疾病。紅斑狼瘡分為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和盤狀紅斑狼瘡兩種病變，多發(fā)病于青春期和生育期女性，特別是年輕女性。發(fā)病高峰在15—40歲，男女的比例為l:5~9，也見于兒童和老人，且在兒童和老人中男女發(fā)病差別縮小，男女比例大約是l:2。發(fā)病原因除了有遺傳、感染、藥物、環(huán)境因素外，同時與人體的內(nèi)分泌有著相連的關(guān)系，尤為與女性雌性激素有關(guān)，所以多發(fā)病于女性。盤狀紅斑狼瘡主要表現(xiàn)在皮膚表面，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡顯現(xiàn)為高熱持續(xù)不退，關(guān)節(jié)疼痛，狼毒侵入五臟六腑時，人體整個免疫系統(tǒng)失去防御能力病情惡化，很快使心臟、肺、肝及腎臟、大腦及關(guān)節(jié)、血管受累，直接危害人的生命，很快導(dǎo)致死亡。而盤狀紅斑狼瘡隨著病情的發(fā)展也可轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。人一旦發(fā)病很難治愈，目前國際國內(nèi)還沒有能有效治療紅斑狼瘡的藥物。紅斑狼瘡系結(jié)締組織病中最為兇險的一個病種，被國際醫(yī)學(xué)界稱為摧殘人類生命的四大疑難病之一，對人類的威脅不亞于癌癥、艾滋病。每年中國約有60萬紅斑狼瘡新發(fā)病人，世界約有新發(fā)病人420萬人.社會現(xiàn)擁有紅斑狼瘡病人，世界約有3000萬人，其中僅美國約有246萬人，中國約有386萬人.紅斑狼瘡發(fā)病率正以較快的速度增長，一般人群由70年代的十萬分之一猛增到十萬分之七十，增70倍，高發(fā)區(qū)占萬分之四百零八，獨生子女發(fā)病率約占發(fā)病率18.6%，嚴(yán)重威脅新一代的健康成長.患該病的青少年，較多為高智商型，因此對國家來說，也是一個巨大損失。紅斑狼瘡病人的存活時間平均5年至10年左右，而當(dāng)年發(fā)病死亡人數(shù)占發(fā)病總?cè)藬?shù)20%左右。可見紅斑狼瘡是危害人類健康的重大疾病。而每年花費(fèi)在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的藥物費(fèi)用高達(dá)數(shù)十億美元。50年代，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的死亡率很高，曾被視為"不治之癥"，但隨著近代醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，對本病的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的了解，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以做到早期診斷和早期治療，加上治療手段的提高和新藥物涌現(xiàn)，患者的預(yù)后己大大改善，己把該病從"不治之癥"轉(zhuǎn)為可治，患者可以如正常人一樣學(xué)習(xí)、工作和生活。目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要使用激素類物災(zāi)、抗瘧疾藥物和抗腫瘤細(xì)胞免疫抑制性藥物。這些藥物對治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有一定的療效，但是副作用非常大，不能長期使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于開發(fā)比現(xiàn)有藥物效力更高、副作用更低或無副作用的并且更特異的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物，我們運(yùn)用中醫(yī)治療紅斑狼瘡取得了可喜的成果。我們發(fā)現(xiàn)紅斑性狼瘡患者大多煩躁易怒，遇風(fēng)濕則病情加重，屬內(nèi)有肝氣之逆，外有風(fēng)濕之狀，郁久化火消毒，終至整體失調(diào)，根據(jù)中醫(yī)辨證施治原則，當(dāng)解郁扶正，協(xié)調(diào)整體，清熱除濕。從西醫(yī)的觀點，我們首先顧及改善和糾正機(jī)體紊亂的免疫系統(tǒng)使其行使正常的免疫功能，兼顧抗菌消炎，最后考慮加強(qiáng)機(jī)體生機(jī)愈合的能力。就是根據(jù)這一理論基礎(chǔ)，經(jīng)過數(shù)年的苦心研制而成的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡純中藥制劑。為達(dá)到此目的本發(fā)明是由雷公藤總萜、蘇木精和冰片三種不同中藥成份按一定比例混合而制備的，雷公藤總蔽化合物是從雷公藤中經(jīng)有機(jī)溶劑所提取的總萜化合物，它具有殺菌、消炎和免疫抑制功能，同時促進(jìn)皮質(zhì)激素分泌的作用?，F(xiàn)已開發(fā)為一種免疫抑制劑藥物，但由于其副作用大，于是在臨床上使用受到了很大的限制。蘇木精是從蘇木心提取的水提物，它同樣具有都具有殺菌、消炎和免疫抑制功能，但到目前為止還沒有將其開發(fā)成單一藥物。冰片是一種結(jié)晶性混合化合物，它本身具有消炎生肌作用，此外它還具備幫助其它藥物進(jìn)入靶細(xì)胞來提高藥物有效濃度。本發(fā)明包括如下的處方組份和重量份雷公藤總萜5%25%蘇木精5%25%冰片2%8%制劑輔料62%68%其中制劑輔料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚經(jīng)氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二垸基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體。本發(fā)明有如下制備步驟雷公藤總萜購買于湖北省三九黃石制藥廠，蘇木精購買于寶雞市方晟生物開發(fā)有限公司，冰片購買于廣州市黃浦制藥廠，聚乙二醇2000購買于河北省邢臺市合成化學(xué)廠。將雷公藤總萜、蘇木精、冰片及制劑輔料按重量百分比放置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，溫度升至24(TC26(TC時，得到含有得到含有藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液。制備滴丸采用的滴丸機(jī)(北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(5(TC至90°C)，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(4"C至-5"C)。待滴丸機(jī)滴頭和凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有上述藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍?，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑為液體石蠟，或甲基硅油、或植物油中的任何一種。由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干噪即得。制備口服液取所需量的滴丸溶解在蒸餾水中制成懸浮狀的口服液。本發(fā)明的優(yōu)點及積極效果本發(fā)明將雷公藤總萜、蘇木精、冰片三種藥物和藥用輔料按一定的重量份制成的新藥，在小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病模型中具有強(qiáng)大的抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用，進(jìn)而用于人的臨床上也會具有較強(qiáng)的治療和抑制性，三種藥物之間相互產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用，而且對抗由雷公藤總萜帶來的副作用使其成為無毒的抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡最有前景的藥物，本發(fā)明療效顯著副作用小，制備工藝簡單，成本低廉，必將成為抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首選藥物。具體實施例方式以下是本發(fā)明的較佳的實施例，并不因此而限制本發(fā)明的實施范圍，故凡依本發(fā)明申請所述的特征及原理所做的等效變化或修飾，均包括在本發(fā)明申請范圍內(nèi)。實施例1:準(zhǔn)確稱取5克雷公藤總萜、3.5克蘇木精、1.5克冰片和20克聚乙二醇2000，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，加熱至溫度為25(TC得到含有藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液。制備滴丸采用的滴丸機(jī)(北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(5(TC至90°C)，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(4'C至-5-C)。待滴丸機(jī)滴頭和凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有上述藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍?，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑為液體石蠟，或甲基硅油、或植物油中的任何一種。由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干噪即得1000粒本發(fā)明新藥滴丸。其中每一粒滴丸內(nèi)含5毫克雷公藤總萜，3.5毫克蘇木精，1.5毫克冰片，20毫克聚乙二醇2000。制備口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸餾水中制備成懸浮狀的口服液。每亳升本發(fā)明口服液含2.5毫克雷公藤總萜、1.75毫克蘇木精、0.75毫克冰片和10毫克聚乙二醇2000。實施例2:準(zhǔn)確稱取10克雷公藤總萜、7克蘇木精、3克冰片、40克聚乙二醇4000將其置于加熱容器內(nèi)，邊攪拌邊加熱，溫度升至250'C時，得到含有得到含有藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液。制備滴丸采用的滴丸機(jī)(北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50。C至9(TC)，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(4-C至-5'C)。待滴丸機(jī)滴頭和凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有上述藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍?，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑為液體石蠟，或甲基硅油、或植物油中的任何一種。由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干噪即得2000粒本發(fā)明新藥滴丸。其中每一粒滴丸內(nèi)含5毫克雷公藤總萜，3.5毫克蘇木精，1.5毫克冰片，20毫克聚乙二醇4000。制備口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸餾水中制備成懸浮狀的口服液。每亳升本發(fā)明口服液含2.5毫克雷公藤總萜、1.75毫克蘇木精、0.75毫克冰片和10毫克聚乙二醇4000。醫(yī)用效果對比試驗一、對比藥劑制備1、對比用蘇木精口服液的制備稱取17.5毫克市售蘇木精干藥粉溶解在IO毫升的蒸餾水中制備成口服液待用，每亳升蘇木精口服液含1.75毫克蘇木精。2、對比用雷公藤總萜口服液的制備稱取25亳克雷公藤總萜干藥粉和100毫克毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸餾水中制備成懸浮狀的口服液待用。每亳升雷公藤總蔽口服液含2.5毫克雷公藤總萜和10毫克聚乙二醇2000。3、對比用陰性對照組口服液的制備稱取100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸餾水中制備成口服液待用。每亳升陰性對照組口服液含10毫克聚乙二醇2000。二、對比試驗研究1、本發(fā)明新藥滴丸對小鼠的急性毒性研究取兩組8周齡的昆明小鼠，每組10只(5只雄性和5只雌性)，分別以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發(fā)明新藥滴丸，然后分別觀察1周和4周。每兩天稱體重。試驗結(jié)束后，將受試小鼠處死，進(jìn)行病理分析。結(jié)果顯示，以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發(fā)明新藥滴丸，均未觀察到毒性，所有受試小鼠生長良好，無一死亡。2、本發(fā)明新藥滴丸對小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病模型作用的病理研究動物模型及分組全部采用昆明小鼠，2022g，810周，雌雄各半，由南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。于造模前2h按分組灌胃給予相應(yīng)藥物。用細(xì)菌脂多糖LPS(購于北京拜爾迪生物公司)誘導(dǎo)昆明純種小鼠制備了系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病樣模型(100微克/小鼠，腹腔注射)。將制模好的100只小鼠隨機(jī)分為5組，設(shè)A組為正常對照組，B組為模型對照組，給予等量的陰性對照組口服液灌胃；C組用本發(fā)明新藥口服液治療，8毫升/公斤體重；D組用蘇木精口服液治療，8毫升/公斤體重；E組用雷公藤總萜口服液治療，8毫升/公斤體重。所有試驗組給藥每天一次，連續(xù)給藥二周，于第15天采用摘眼球取血的方法制備血清標(biāo)本，按試劑盒說明操作檢測各項指標(biāo)包括有血清IL-IO、抗ds-DNA抗體含量的測定。我們采用考馬斯亮藍(lán)法檢測蛋白尿，用牛血清白蛋白制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，將測得的OD值帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，得蛋白尿濃度。將蛋白尿濃度與24h尿量相乘，得到24h尿蛋白總量。統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，所有資料均用(x士s)表示，采用多樣本均數(shù)比較的方差分析法。結(jié)果顯示本發(fā)明新藥滴丸對治療SLE樣小鼠IL-IO、ds-DNA、尿白蛋白有明顯的影響。模型組IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平明顯高于其他各組，差異有顯著性。對ds-DNA抗體的影響，各藥物治療組間存在有顯著性差異。本發(fā)明新藥滴丸治療組和醋酸潑尼松治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平最低。藥物A治療組和藥物B治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平中等。而藥物C治療組和造型組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平最高。3、本發(fā)明新藥口服液對阻止細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)小鼠皮膚型狼瘡形成的試驗研究取128只純系昆明雌性小鼠，2022g，810周(由南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供)，每只小鼠腹腔注射100微克細(xì)菌脂多糖來誘導(dǎo)小鼠皮膚型狼瘡形成。然后隨機(jī)將這些小鼠分為4組，設(shè)A組給予等量的陰性對照組口服液灌胃；B組用本發(fā)明新藥口服液治療，8毫升/公斤體重；C組用蘇木精口服液治療，8毫升/公斤體重；D組用雷公藤總萜口服液治療，8毫升/公斤體重。所有試驗組給藥每天一次，連續(xù)給藥二周。并觀察這些受試小鼠是否發(fā)生皮膚型狼瘡形成。三.試驗結(jié)果1、本發(fā)明新藥對小鼠的急性毒性研究取兩組8周齡的昆明小鼠，每組10只(5只雄性和5只雌性)，分別以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發(fā)明新藥滴丸，然后分別觀察1周和4周。每兩天稱體重。試驗結(jié)束后，將受試小鼠處死，進(jìn)行病理分析。結(jié)果顯示，以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發(fā)明新藥，均未觀察到毒性，所有受試小鼠生長良好，無一死亡。2、本發(fā)明新藥對小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病模型作用的研究為了研究本發(fā)明新藥口服液是否對小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病模型具有療效作用，我們采用腹腔注射細(xì)菌脂多糖來誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病證。然后將這些小鼠分組并接收治療，給藥二周后于第15天采用摘眼球取血的方法制備血清標(biāo)本和收集24小時的尿樣品，按試劑盒說明操作檢測各項指標(biāo)。試驗結(jié)果顯示(見表1)本發(fā)明新藥口服液對治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣小鼠IL-IO、抗ds-DNA抗體、和尿白蛋白有明顯的影響。模型組IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平明顯高于其他各組，差異有顯著性。對ds-DNA抗體的影響，各藥物治療組間存在有顯著性差異。本發(fā)明新藥口服液治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平最低。蘇木精口服液治療組和雷公藤總砲口服液治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平中等。雖然本發(fā)明新藥口服液、蘇木精口服液和雷公藤總萜口服液都能有效地降低細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)小鼠血清中IL-IO、血清中抗ds-DNA抗體和24h尿白蛋白水平。但其控制這些指標(biāo)的能力本發(fā)明新藥口服液最強(qiáng)。3、本發(fā)明新藥本發(fā)明新藥對阻止細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)小鼠皮膚型狼瘡形成的研究為了研究本發(fā)明新藥口服液是否具有阻止細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)小鼠皮膚型狼瘡形成的作用，我們采用腹腔注射細(xì)菌脂多糖來誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)皮膚型狼瘡形成，然后將這些小鼠分組并接收治療。所有受試小鼠給藥每天一次，連續(xù)給藥二周。在給藥第15天發(fā)現(xiàn)陰性對照組口服液治療組8只小鼠出現(xiàn)皮膚型狼瘡形成;蘇木精口服液治療組6只小鼠出現(xiàn)皮膚型狼瘡形成；雷公藤總萜口服治療組5只小鼠出現(xiàn)皮膚型狼瘡形成；而本發(fā)明新藥口服液治療組則沒有一只小鼠出現(xiàn)皮膚型狼瘡形成。四、對比結(jié)果列表本發(fā)明新藥口服液治療對比系統(tǒng)紅斑狼瘡樣小鼠IL-IO，抗ds-DNA抗體和尿白蛋白水平的影響(x士s)<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1、一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥，其特征在于包括如下的重量百分比的處方組份雷公藤總萜5％～25％蘇木精5％～25％冰片2％～8％制劑輔料62％～68％其中制劑輔料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚經(jīng)氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥，其特征在于有以下的制備步驟將雷公藤總萜、蘇木精、冰片及制劑輔料按上述重量百分比放置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，溫度升至24(TC26(TC時，得到含有藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液；制備滴丸將滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(5(TC至90°C)，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(4-C至-5"C)，待滴丸機(jī)滴頭和凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有上述藥物干粉和基質(zhì)的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，保溫，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中，冷凝劑為液體石蠟，或甲基硅油、或植物油中的任何一種，由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干噪即得；制備口服液取所需量的滴丸溶解在蒸餾水中制成懸浮狀的口服液。全文摘要一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥，包括滴丸和口服液，將雷公藤總萜5％～25％、蘇木精5％～25％和冰片2％～8％三種中藥成份混合加入62％～68％的制劑輔料中，通過簡單的工藝制成，本發(fā)明新藥在小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病模型中具有強(qiáng)大的抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用，進(jìn)而用于人的臨床上也會有較強(qiáng)的治療和抑制性，三種藥物之間相互產(chǎn)生顯著的協(xié)調(diào)作用，而且對抗由雷公藤總萜帶來的副作用，使其成為無毒的抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡最有前景的藥物，本發(fā)明療效顯著，副作用小，制劑工藝簡單，成本低廉，必將成為抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首選藥物。文檔編號A61K36/185GK101194923SQ200710030828公開日2008年6月11日申請日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者南張申請人:邱日輝;張南