專利名稱：沙棘果油在制備治療老年神經(jīng)變形性疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于植物提取物的藥物應(yīng)用，用于治療癡呆性阿爾 茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)記憶衰退以及腦衰老引起的失眠癥等疾病。
背景技術(shù)：
老年性中樞神經(jīng)變行性疾病臨床表現(xiàn)為癡呆、記憶衰退、 肌肉震顫、共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)而可累及到智能，反映在解決問題和判斷能力的 喪失，并常伴以語言和空間定向的紊亂。臨床癥狀的主要疾病包括阿爾 茨海默病(AD)和帕金森病(PD)、學(xué)習(xí)記憶衰退以及腦衰老引起嚴(yán)重的老 年性失眠癥等疾病。這些病通常都很難治療，嚴(yán)重影響智力及正常生活。 臨床上依據(jù)老年神經(jīng)性變形性疾病的特征，西醫(yī)采用了眾多新藥諸如阿爾 茨海默病(AD)，采用他可林、加蘭他敏、依斯的明等、帕金森病采用安坦、 左旋多巴、美多巴等；學(xué)習(xí)記憶衰退多采用腦復(fù)康等。對老年性嚴(yán)重失眠 癥多采用安定藥等藥物進(jìn)行治療。已有的生物學(xué)研究資料顯示，較多研究 者支持雌激素對老年神經(jīng)變形性疾病的治療作用。如婦女絕經(jīng)后雌激素補(bǔ) 充治療能改善認(rèn)知功能和記憶，降低癡呆發(fā)生的危險性。盡管雌激素顯示 出在抗腦衰老方面有顯著特點，但臨床研究顯示雌激素有誘發(fā)腫瘤效應(yīng)的 危險性。長期服用雌激素可對陰道、子宮、乳腺產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致生殖 系統(tǒng)腫瘤發(fā)生增加，特別是近些年的臨床研究證實雌激素治療可導(dǎo)致其 子宮內(nèi)膜癌、心腦血管性疾病以及肺栓塞等疾病的風(fēng)險指數(shù)大于效益指數(shù)。 這使雌激素的臨床應(yīng)用受限。中藥對老年性中樞神經(jīng)變行性疾病的藥物截 至目前還沒有較理想的治療藥物。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目地是要克服現(xiàn)有中西藥物治療方法的不足，提供一種治療老 年神經(jīng)變形性疾病，如癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)記憶衰退以及失 眠癥等類疾病的藥物。為此，本發(fā)明提出沙棘果油在制備治療老年神經(jīng)變形性疾病藥物中的應(yīng)
用。這里所說的老年神經(jīng)變形性疾病主要包括癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、 血管缺血性癡呆癥、健忘癥或由于退行性腦衰老引起的失眠癥等。以上所說的沙棘果油除了包括果汁油、果泥油外，還包括全果實油。 一般習(xí)慣上多稱果汁油為果油。即采取免加熱法從果汁(去掉種子) 和果泥中以物理法提取的沙棘果油。全果實油則是從包括果肉、種子和果 皮的整果，通過低溫萃取分離而獲得的沙棘果油。它們均屬本專利沙棘果 油上位概念的范疇，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。沙棘果油隨著技術(shù)進(jìn)步， 不斷有新的萃取分離方法出現(xiàn)。本研究進(jìn)行了壓搾、離心分離物理法、超臨界C02低溫萃取法比較，證實所得提取物是同一類物質(zhì)。本研究獲取沙棘果汁油、全果實油或果泥油的方法均屬現(xiàn)有技術(shù)-物理壓榨分離法和超臨界C02低溫萃取法。提取方法不再贅述。試驗表明沙棘全果實油單味藥、沙棘果油單味藥以及二者(全果實油果油)按1: 1比例混合的制劑都能獲得較好效果。其中以沙棘全果實油及 混合油的效果更佳。本發(fā)明所說的沙棘全果實油是指全果實(包括果肉、種子、果皮)采用超臨界C02低溫萃取技術(shù)提取的混和油。沙棘果油通常是指從沙棘植物鮮果(去籽)中提取的果汁油或免加熱法從果泥(鮮果壓出 果汁后的新鮮果實泥)中經(jīng)物理離心分離提取的果油。果汁油和果泥油統(tǒng) 稱果油。常規(guī)全果實油的提取方法是取干燥粉碎的全果實，采取有機(jī)溶劑法、C02萃取法、分子蒸餾法等技術(shù)進(jìn)行提取。經(jīng)物理離心分離提取的果油 和從干燥粉碎的全果實中萃取的全果實油的成分含量稍有差異，但試驗證 實在臨床上治療效果相似。僅是治療中單獨服用果油的劑量比全果實油劑量稍大。如將全果實油和果汁油二者按重量l: l比例混合使用，治療效果與全果實油相當(dāng)，而服用劑量減少20%。全果實油和果油的混合油，在本發(fā) 明中也屬果油的范疇。為便于口服和攜帶，可制備成軟膠囊、口服液及固體硬膠囊、沖劑等多 種劑型。試驗分別對沙棘果汁油、全果實油及二者按1: 1混合的配方進(jìn)行研究。發(fā)明的優(yōu)點或積極效果經(jīng)動物藥效學(xué)證實，對老齡鼠老年性中樞神經(jīng)功能變行性疾病有顯著
作用。它可以顯著提高腦部雌性激素3受體，使雌性激素受體(ERP)神 經(jīng)元的數(shù)量顯著性增加；并且使酪氨酸羥化酶、粒細(xì)胞集落刺激因子、血 管內(nèi)皮生長因子等受體和細(xì)胞因子顯著性增加。從而證實沙棘全果實油、 果油確可作為治療癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)記憶衰退以及腦 衰老引起的失眠癥等疾病的藥物。其作用與雌性激素相當(dāng)，卻沒有雌激素 的多項副作用。 具體實施例試驗方法試驗對象分為六組全果實油組、果油組、全果實油與果 油二者按重量l: l混合組及老齡雌激素組、老齡鼠空白組和青年鼠空白對 照組。全果實油組大鼠每日服用量1. 0克/公斤。果油組大鼠每日服用量1. 2克/公斤。全果實油和果油二者重量l: l混合組每日服用量0.8克/公斤。 其中雌激素組、老齡鼠組和青年鼠組為樣品對照和空白對照組。限于篇幅， 現(xiàn)將有關(guān)試驗結(jié)果綜述如下1、雌性激素P受體(ER(5 ) 分別給予沙棘全果實油、果油、混合(全果實油+果油)油后，服藥組 老齡大鼠下丘腦E叩陽性神經(jīng)元的數(shù)目增加，與老齡空白對照組比較差異具有顯著性(P<0.05)。效果與雌激素組類似。全果實油、果油以及二者混 合油組的大鼠下丘腦弓狀核ER(3陽性神經(jīng)元數(shù)目影響的詳細(xì)資料及圖表限 于篇幅未附?？砂磳彇藛T有要求隨時呈上，以下各項均同。 2、酪氨酸羥化酶(TH)給予沙棘全果實油、果油、混合油后，服藥組老齡大鼠下丘腦弓狀核 和室周區(qū)的TH陽性神經(jīng)元的數(shù)目與老齡空白對照組比較差異有顯著性 (P<0.05)。效果與雌激素組類似。 3、粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF)給予沙棘全果實油、果油、混合油后，服藥組老齡大鼠與老齡空白對 照組比較腦內(nèi)的G-CSF陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞的染色強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)其G-CSF陽性 星形膠質(zhì)細(xì)胞的染色強(qiáng)度減弱，說明藥物具有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。 服藥組與老齡空白對照組比較差異性顯著(P〈0. 01)。其服藥組大鼠的G-CSF 陽性血管的相對面積和染色強(qiáng)度與老年空白對照組比較有顯著性差異(P〈0. 05)。研究證實腦內(nèi)G-CSF是抑制腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡因子，腦內(nèi)G-CSF 的變化顯示藥物對抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的顯著性作用。 4、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)給予沙棘全果實油、果油、混合油后，服藥組老齡大鼠與老齡空白對 照組比較，紅核VEGF陽性神經(jīng)元的數(shù)目顯著增加(P〈0.01); VEGF陽性血 管的相對面積及染色強(qiáng)度均有顯著增加(P〈0.05)，效果優(yōu)于雌激素。大量研究提示，沙棘全果實油、果油、混合(果實油+果油)油有類似于 雌激素樣的作用，通過提高下丘腦ERP的表達(dá)發(fā)揮對腦的治療作用；提高 老年大鼠腦血管的VEGF的表達(dá)，提示具有擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的 功能，并可刺激細(xì)胞新生、增加腦組織血液灌流。為臨床治療缺血性腦血 管疾病提供了實驗依據(jù)。更為重要的是，本專利在同等試驗條件下試驗老 齡鼠沒有任何誘發(fā)腫瘤效應(yīng)的傾向性，而雌性激素組在試驗后檢測到易致 神經(jīng)細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌的烯醇化酶物質(zhì)。前期的研究還證實老齡雌性鼠 經(jīng)服用全果實油、果油、混合(果實油+果油)油制劑后，其肝臟的谷氨酸和 天冬氨酸含量增加，尤其腦組織中的谷氨酸和天冬氨酸的含量顯著增加(多 達(dá)血中或其他部位的300倍左右)進(jìn)而促進(jìn)腦組織中的ATP轉(zhuǎn)化生成cAMP， 并通過腺苷環(huán)化酶cAMP和蛋白激酶PKA的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路完成促學(xué)習(xí)記憶和 修復(fù)大腦記憶衰替退、促腦細(xì)胞年輕化的過程。這是腦中cAMP/PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)系 統(tǒng)的一個特點。本試驗各項報告的詳細(xì)資料、數(shù)據(jù)及圖表照片均可按審査員要求隨時 奉上。沙棘植物是胡頹子科的落葉灌木或小喬木，分布在亞洲及東歐等地區(qū)， 在中國的主要種屬為中國沙棘和中亞沙棘。中國分布的地區(qū)為西北，東北， 西南等省。沙棘多生長于干燥的沙漠或高寒地區(qū)。二、人體試驗全果實油組成人每日的服用量6毫升，果油組8毫升。 混合組每日服用量5毫升。治療癡呆性阿爾茨海默病取醫(yī)院收治入選病例120例。每日口服全果實油6毫升，連續(xù)服用100 天。60例癡呆性阿爾茨海默病患者隨機(jī)按果油組、老年癡呆性阿爾茨海默 病安慰劑組分組，經(jīng)試驗后分別統(tǒng)計，其中藥物組有效率90.58%，顯效率 55.32%，治愈率38%。治愈的病人經(jīng)核磁共震圖像分析其病人腦溝裂均不同 程度改善或正常。(選取病人治療的最佳時段當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人記憶力衰退或遲 鈍、動作緩慢、呈抑郁態(tài)為該藥物服用的最佳治療期)。服安慰劑模擬藥組 60例，經(jīng)試驗后統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)病人反應(yīng)遲鈍、動作緩慢以及腦溝裂未見有改 善的變化。帕金森病50例帕金森病隨機(jī)分組試驗并統(tǒng)計，有效率92%，顯效率 68%。治愈率46%。早期治療效果顯著。學(xué)習(xí)記憶衰退(健忘癥)38例學(xué) 習(xí)記憶衰退病人隨機(jī)分組試驗并統(tǒng)計:有效率94%，顯效率78%。治愈率41%。 早期治療效果顯著。缺血性腦血管疾病20例缺血性腦血管疾病分組試驗 并統(tǒng)計，有效率96%，顯效率70%,治愈率52%。早期治療效果顯著。失眠 癥60例失眠癥病例隨機(jī)分組試驗并統(tǒng)計，有效率92%，顯效率53%。治愈 率48%。早期治療效果顯著。這里有效率指臨床癥狀改善、顯效率指臨床癥 狀明顯減輕、治愈率指恢復(fù)正常。上述病癥的治療一般需經(jīng)過數(shù)周以上的 治療周期。之后都能有效改善或治愈相關(guān)癥狀。限于篇幅，不可能一一贅 述。在所有上述治療中，經(jīng)長期觀察，未發(fā)現(xiàn)對陰道、子宮、乳腺產(chǎn)生任 何不良影響，沒有任何誘發(fā)腫瘤效應(yīng)的危險性，即沒有雌激素的各種副作 用。這是本發(fā)明的顯著特點。全果實油制劑依據(jù)不同疾病所服用的劑量可以有所不同。臨床用于癡 呆性阿爾茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)記憶功能衰退、血管缺血性癡呆、失 眠癥每日的服用量應(yīng)不少于5毫升，劑量低于5毫升時，效果不明顯?？?腹服用其生物利用度較好。如用于治療癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、 學(xué)習(xí)記憶功能衰退、缺血性腦血管等疾病時，劑量應(yīng)不少于5毫升，取名 "健腦促智"軟膠囊、口服液或沖劑。調(diào)整治療失眠癥劑量應(yīng)不少于4毫 升，取名"生物鐘"軟膠囊、口服液或沖劑。果汁油及混合油的試驗結(jié)果 限于篇幅，不再一一列舉。臨床試驗病例亦顯示果油與沙棘全果實油的治療效果接近。但以沙棘 全果實油效果最好、服用劑量小。沙棘全果實油連同沙棘果汁油、果泥油 及它們的混合油均屬本發(fā)明權(quán)利要求所稱的沙棘果油概念。
總之，以沙棘全果實油配制的制劑可有效治療多種退行性腦衰老性疾 病。迄今為止，國內(nèi)外文獻(xiàn)尚未有報道用沙棘全果實油(果油)或其制劑 作為治療老年神經(jīng)變形性疾病藥物的應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種治療癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)記憶衰 退以及失眠癥等疾病的新藥物。該藥物為國內(nèi)外首先發(fā)現(xiàn)和揭示。本發(fā)明 在抗腦衰老藥物以及治療退行性老年神經(jīng)變形性疾病的研究領(lǐng)域開辟了新 的醫(yī)藥途徑。
權(quán)利要求
1、沙棘果油在制備治療老年神經(jīng)變形性疾病藥物中的應(yīng)用。
2、 如權(quán)利要求1所述的沙棘果油在制備治療老年神經(jīng)變形性疾病藥物 中的應(yīng)用，其特征在于所說的老年神經(jīng)變形性疾病包括癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、血管缺血性癡呆癥、健忘癥或由于退行性腦衰老引起的失 眠癥。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的沙棘果油在制備治療老年神經(jīng)變形性疾病 藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說的沙棘果油包括果汁油、全果實油、采取 免加熱法從果泥中提取的果油或果汁油和全果實油的混合油。
4、 如權(quán)利要求3所述的沙棘果油在制備治療老年神經(jīng)變形性疾病藥物 中的應(yīng)用，其特征在于所說的沙棘果汁油和全果實油的混合油，二者的重 量配比為1: 1。
全文摘要
沙棘植物的果油或全果實油可治療多種老年神經(jīng)變形性疾病，包括癡呆性阿爾茨海默病、帕金森病、血管缺血性癡呆癥、學(xué)習(xí)記憶衰退、老年性健忘癥或失眠癥等。通過服用沙棘果油可顯著增加腦組織雌性激素-β受體、使酪氨酸羥化酶、粒細(xì)胞集落刺激因子、血管內(nèi)皮生長因子等受體和細(xì)胞因子顯著性增加。該藥物成分簡單。與其它藥物相比，屬于高效，安全，精簡的藥物。
文檔編號A61K131/00GK101129424SQ20071001832
公開日2008年2月27日 申請日期2007年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月24日
發(fā)明者宋蘭蘭, 宋天寶, 李媛潔, 璇 趙, 東 陳, 魏霞蓁 申請人:西安交大天奎醫(yī)藥生物公司