專(zhuān)利名稱(chēng)：：6,8-二羥甲基白楊素和6,8-二羥甲基醚白楊素及其制備方法與藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到雜環(huán)不氫化的含六節(jié)環(huán)，有一個(gè)氧原子作為僅有環(huán)雜原子，與其他環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
：黃酮類(lèi)化合物是許多常用中草藥的有效成分，具有廣泛的藥理活性，如抗心腦缺血、抗心律失常、抗自由基、鎮(zhèn)痛、保護(hù)肝臟、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。它們?cè)隗w內(nèi)副作用較小，但作用比較弱。白楊素(Chrysin),又名白楊黃素，廣泛存在于自然界且生物活性較高，具有顯著的抗氧化、抗病毒、抗菌、抗過(guò)敏、抗癌、抗高血壓、抗糖尿病、解痙、舒張血管等多種藥理作用。從上世紀(jì)80年代起，人們便開(kāi)始了白楊素化學(xué)合成的研究。近年來(lái)，研究熱點(diǎn)集中在白楊素衍生物合成領(lǐng)域，以獲得療效更好的新型藥物。為此，本發(fā)明以白楊素為先導(dǎo)化合物與甲醛和氫氧化鉀在甲醇中反應(yīng)得到了白楊素羥甲基化產(chǎn)物5,7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮即6,8-二羥甲基白楊素。再以5，7-二羥基-6，8-二羥甲基黃酮為中間體合成了6，8-二羥甲基醚白楊素——5，7-二羥基-6，8-二(甲氧基甲基)黃酮、5,7-二羥基-6，8-二(乙氧基甲基)黃酮、5，7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)具有藥效的新化合物5，7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮、5,7-二羥基-6,8-二(甲氧基甲基)黃酮、5，7-二羥基-6,8-二(乙氧基甲基)黃酮和5,7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮。本發(fā)明的進(jìn)一歩目的在于提供以白楊素為前體物質(zhì)，合成6,8-二羥甲基白楊素和6,8-二羥甲基醚白楊素——5,7-二羥基-6，8-二(甲氧基甲基)黃酮、5，7-二羥基-6，8-二(乙氧基甲基)黃酮和5，7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮的方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種用于治療心、腦血管疾病的藥物和組合物。本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供一種上述化合物和組合物在制備治療心、腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。-本發(fā)明5，7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮、5,7-二羥基-6,8-二(甲氧基甲基)黃酮、5，7-二羥基-6,8-二(乙氧基甲基)黃酮和5,7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮化學(xué)結(jié)構(gòu)分別用下述式(1)、式(2)、式(3)和式(4)表示式(1):R=H5,7-二羥基-6，8-二羥甲基黃酮式(2):R=CH35，7-二羥基-6,8-二(甲氧基甲基)黃酮式(3):R=CH3CH25，7-二羥基-6,8-二(乙氧基甲基)黃酮式(4):R="-C4H95,7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮采用化學(xué)反應(yīng)制備本發(fā)明的式(1)的方法如下在反應(yīng)釜中加入下式(5)白楊素、與白楊素等質(zhì)量的固體KOH和白楊素1530倍質(zhì)量的甲醇溶劑，攪拌下使白楊素完全溶解在溶劑中，再加入甲醛，使白楊素與甲酸進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所用白楊素與甲醛的摩爾比為1:21:10，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為06(TC,反應(yīng)1小時(shí)100小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物放置至室溫，加入5%20%的HC1酸化至pH=25,傾入反應(yīng)液38倍體積水中，有淡黃色沉淀析出，過(guò)濾得式U)粗品，將粗品用甲醇重結(jié)晶使其純化，得到式(1)純品。以式(1)為先導(dǎo)化合物制備本發(fā)明式(2)的方法如下反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)2050倍質(zhì)量的甲醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為121:20的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為2080。C使其反應(yīng)，反應(yīng)110小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液36倍體積的蒸餾水中，過(guò)濾出沉淀，并用蒸餾水洗滌至中性，得到式(2)粗品，將粗品用甲醇重結(jié)晶使其純化，得到式(2)的純品。OH0式(1)式(5)白楊素式(2)以式U)為先導(dǎo)化合物制備本發(fā)明的式(3)的方法如下-反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)2050倍質(zhì)量的乙醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:21:20的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為208(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)110小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液36倍體積的蒸餾水中，過(guò)濾出沉淀，并用蒸餾水洗滌至中性，得到式(2)粗品，將粗品用乙醇重結(jié)晶使其純化，得到式(2)的純品。式(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以式(1)為先導(dǎo)化合物制備本發(fā)明的式(4)的方法如下反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)1040倍質(zhì)量的正丁醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:21:20的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為2012(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)110小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液36倍體積的蒸餾水中，過(guò)濾出沉淀，并用蒸餾水洗滌至中性，得到式(4)粗品，將粗品用混合溶劑(乙醇:氯仿=2:1)重結(jié)晶使其純化，得到式(4)的純品。式(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明式(1)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用甲醛可以是多聚甲醛或10%37%的甲醛水溶液，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選溫度為53(TC，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選時(shí)間為1550小時(shí)；本發(fā)明式(2)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用的鹽酸濃度為15%38%，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選溫度為3065t:，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選時(shí)間為25小時(shí)；本發(fā)明式(3)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用的鹽酸濃度為15%38%，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選溫度為4078°C，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選時(shí)間為25小時(shí)；本發(fā)明式(4)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用的鹽酸濃度為15%38%，化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選溫度為50濯。C,化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選時(shí)間為38小時(shí)。本發(fā)明式(1)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)的最佳溫度為15°C，化學(xué)反應(yīng)的最佳時(shí)間為40小時(shí)；式(2)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)的最佳溫度為4(TC，化學(xué)反應(yīng)的最佳時(shí)間為3小時(shí);式(3)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)的最佳溫度為50'C，化學(xué)反應(yīng)的最佳時(shí)間為4小時(shí)；式(4)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)的最佳溫度為7(TC，化學(xué)反應(yīng)的最佳時(shí)間為5小時(shí)。本發(fā)明的藥物組合物為含有治療有效組分為上述式(1)或(2)或(3)或(4)以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備治療心、腦血管疾病的藥物。本發(fā)明有效成分6，8-二羥甲基白楊素或6，8-二羥甲基醚白楊素用于制備治療心、腦血管疾病的藥物，以常規(guī)藥用制劑的形式來(lái)使用；所述的常規(guī)藥用制劑含作為活性成分的6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素，該活性成分在制劑中與藥學(xué)上可接受的載體如適宜于胃腸內(nèi)和胃腸外給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)的固體或液體賦形劑混合。該藥用制劑可以是固體形式如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑；也可以是液體形式如糖漿劑、乳劑等。上述制劑中可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑和其它常用的添加劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、乙二醇、葡萄糖等。上述制劑可按照各種制劑常規(guī)的制備工藝制成。本發(fā)明的藥物組合物含有質(zhì)量比為0.199.5%的活性成分，優(yōu)選含有質(zhì)量比為5~50%的活性成分。本發(fā)明的活性成分6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素制成各種劑型的口服藥物，成人口服，藥物中6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素的劑量應(yīng)為每天150mg，一閂三次，每次藥物中6,8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素的含量為50mg，14天為一個(gè)療程，治療23個(gè)療程。兒童用藥酌情減量。發(fā)明人將本發(fā)明的活性成分6，8-二羥甲基白楊素和6，8-二羥甲基醚白楊素進(jìn)行了相關(guān)的藥效試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的活性成分6,8-二羥甲基白楊素和6,8-二羥甲基醚白楊素對(duì)小白鼠具有較好的抗缺氧作用，若將6,8-二羥甲基白楊素和6，8-二羥甲基醚白楊素用于臨床試驗(yàn)，預(yù)期將會(huì)有較好的治療效果。本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)便，所用的設(shè)備簡(jiǎn)單、產(chǎn)品的收率高和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。圖1是本發(fā)明5,7-二羥基-6，8-二羥甲基黃酮的紅外光譜圖。圖2是本發(fā)明5，7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮的氫核磁共振圖。圖3是本發(fā)明5，7-二羥基-6,8-二(甲氧基甲基)黃酮的紅外光譜圖。圖4是本發(fā)明5,7-二羥基-6,8-二(甲氧基甲基)黃酮的氫核磁共振圖。圖5是本發(fā)明5,7-二羥基-6,8-二(乙氧基甲基)黃酮的紅外光譜圖。圖6是本發(fā)明5，7-二羥基-6,8-二(乙氧基甲基)黃酮的氫核磁共振圖。圖7是本發(fā)明5,7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮的紅外光譜圖。圖8是本發(fā)明5,7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮的氫核磁共振圖。圖9是本發(fā)明5，7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮的碳核磁共振譜圖。在圖l、圖3、圖5和圖7中，橫坐標(biāo)為波數(shù)，縱坐標(biāo)為吸收率。在圖2、圖4、圖6、圖8和圖9中，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，單位為ppm，縱坐標(biāo)為峰高度。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一歩詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。一、式(1)制備實(shí)施例實(shí)施例1在本實(shí)施例中，在反應(yīng)釜中加入白楊素、與白楊素等質(zhì)量的固體KOH和白楊素20倍質(zhì)量的甲醇溶劑，攪拌下使白楊素完全溶解在溶劑中，再加入37%的甲醛水溶液，使白楊素與甲醛進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所用白楊素與甲醛的摩爾比為1:5,用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為15°C，反應(yīng)40小時(shí)后，加入10X的HCl酸化至pH二4，傾入反應(yīng)液5倍體積水中，有淡黃色沉淀析出，過(guò)濾得式U)粗品，將粗品用甲醇重結(jié)晶使其純化，得到式(1)純品(產(chǎn)率85%)。采用本實(shí)施例制備的式U)，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下淡黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為214'C。參見(jiàn)圖l，本實(shí)施例的式(1)分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測(cè)試結(jié)果如下IRv(cm-1;KBr):3432，2889，2272，1648,1587，1444，1367，1243，1125，1090，971，845，762，682，579。參見(jiàn)圖2，本實(shí)施例的5，7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮的H用核磁共振儀測(cè)試結(jié)果如下'HNMR[DSMO/TMS,S(ppm)]:13.46(s，1H)，10.19(s，1H)，8.10(m，2H)，7.63(m，3H)，7.05(s,1H)，4.70(s，2H),4.50(s，2H)。實(shí)施例2在本實(shí)施例中，在反應(yīng)釜屮加入白楊素、與白楊素等質(zhì)量的固體KOH和白楊素15倍質(zhì)量的甲醇溶劑，攪拌下使白楊素完全溶解在溶劑中，再加入多聚甲醛，使白楊素與多聚甲醛進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所用白楊素與多聚甲醛的摩爾比為1:3，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為5(TC，反應(yīng)10小時(shí)后，加入5X的HCl酸化至pH^5，傾入反應(yīng)液7倍體積水中，有淡黃色沉淀析出，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3在本實(shí)施例中，在反應(yīng)釜中加入白楊素、與白楊素等質(zhì)量的固體KOH和白楊素25倍質(zhì)量的甲醇溶劑，攪拌下使白楊素完全溶解在溶劑中，再加入15%的甲醛水溶液，使白楊素與甲醛進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所用白楊素與甲醛的摩爾比為1:9，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為5°C，反應(yīng)70小時(shí)后，加入15%的HC1酸化至pH=3，傾入反應(yīng)液5倍體積水中，有淡黃色沉淀析出，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4在本實(shí)施例中，在反應(yīng)釜中加入白楊素、與白楊素等質(zhì)量的固體KOH和白楊素30倍質(zhì)量的甲醇溶劑，攪拌下使白楊素完全溶解在溶劑中，再加入20%的甲醛水溶液，使白楊素與甲醛進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所用白楊素與甲醛的摩爾比為1:6，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為4(TC，反應(yīng)20小時(shí)后，加入8°/。的HC1酸化至pH=5,傾入反應(yīng)液4倍體積水中，有淡黃色沉淀析出，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例1相同。實(shí)施例5在本實(shí)施例中，在反應(yīng)釜中加入白楊素、與白楊素等質(zhì)量的固體KOH和白楊素18倍質(zhì)量的甲醇溶劑，攪拌下使白楊素完全溶解在溶劑中，再加入30%的甲醛水溶液，使白楊素與甲醛進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所用白楊素與甲醛的摩爾比為1:7，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為3(TC，反應(yīng)35小時(shí)后，加入12。/。的HCl酸化至pH-4，傾入反應(yīng)液6倍體積水中，有淡黃色沉淀析出，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例1相同。二、式(2)制備實(shí)施例實(shí)施例6在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)30倍質(zhì)量的甲醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:8的37%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為4(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)4小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入反應(yīng)液4倍體積的蒸餾水中，過(guò)濾出沉淀，并用蒸餾水洗漆至中性，得到式(2)粗品，將粗品用甲醇重結(jié)晶使其純化，得到式(2)的純品(產(chǎn)率92%)。采用本實(shí)例制備的式(2)，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下淡黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為186'C。參見(jiàn)圖3，本實(shí)施例的式(2)的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測(cè)試結(jié)果如下-IRv(cm";KBr):3437，3119，2884，1648，1588，1443，1336，1233，1090,1026,970，934,847，760，682，578。參見(jiàn)圖4，本實(shí)施例的5，7-二羥基-6，8-二(甲氧基甲基)黃酮的H用核磁共振儀測(cè)試結(jié)果如下'H薩R[CDC1/TMS，S(ppm)]:13.26(s，1H)，9.32(s，1H)，7.90(m，2H)，7.55(m，3H)，6.68(s，1H),4.90(s，2H)，.4.82(s，2H),3.51(s，3H)，3.49(s，3H)。實(shí)施例7在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)25倍質(zhì)量的甲醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式U)摩爾比為1:16的20%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為3(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入反應(yīng)液6倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例6相同。實(shí)施例8在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)35倍質(zhì)量的甲醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(l)摩爾比為1:12的25%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為70°C使其反應(yīng)，反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入反應(yīng)液5倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例6相同。實(shí)施例9在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)45倍質(zhì)量的甲醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(l)摩爾比為1:10的30%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為5(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入反應(yīng)液3倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例6相同。三、式(3)制備實(shí)施例實(shí)施例10在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)25倍質(zhì)量的乙醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(l)摩爾比為1:10的37%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為50°C使其反應(yīng)，反應(yīng)4小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液4倍體積的蒸餾水中，過(guò)濾出沉淀，并用蒸餾水洗滌至中性，得到式(3)粗品，將粗品用乙醇重結(jié)晶使其純化，得到式(3)的純品(產(chǎn)率90%)。采用本實(shí)例制備的式(3)，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為164'C。參見(jiàn)圖5，本實(shí)施例的式(3)的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測(cè)試結(jié)果如下-IRv(cm";KBr):3451，3244，2976，1647，1586，1448，1374，1305，1245，1096，1018,855，766，685，580。參見(jiàn)圖6，本實(shí)施例的5，7-二羥基-6，8-二(乙氧基甲基)黃酮的H用核磁共振儀測(cè)試結(jié)果如下HR[CDCl3/TMS，5(ppm)]:13.23(s，1H)，9.59(s，1H)，7.90(m，2H)，7.54(m，3H),6.68(s，1H)，4.88(m，4H)，3.70(m，4H)，1.31(m，6H)。實(shí)施例11在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)40倍質(zhì)量的乙醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(l)摩爾比為1:12的15%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為3CTC使其反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液5倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例10相同。實(shí)施例12在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)30倍質(zhì)量的乙醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:6的32%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為4(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液6倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例IO相同。實(shí)施例13在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)50倍質(zhì)量的乙醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(l)摩爾比為1:18的23%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為70°C使其反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液3倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例IO相同。四、式(4)制備實(shí)施例實(shí)施例14在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)20倍質(zhì)量的正丁醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:10的37%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為7(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液5倍體積的蒸餾水中，過(guò)濾出沉淀，并用蒸餾水洗滌至中性，得到式(4)粗品，將粗品用混合溶劑(乙醇:氯仿=2:1)重結(jié)晶使其純化，得到式(4)的純品(產(chǎn)率83%)。采用本實(shí)例制備的式(4)，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為125°C。參見(jiàn)圖7，本實(shí)施例的式(4)的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測(cè)試結(jié)果如下IRv(cm-1;KBr):3456，3283，2975，2879'1645，1584，1448，1370，1238,1101，1019，853，767，685,581。參見(jiàn)圖8，本實(shí)施例的式(4)的H用核磁共振儀測(cè)試結(jié)果如下'H畫(huà)R[DMSO/TMS,S(ppm)〗13.40(s，1H)，10.15(s，1H)，8.09(m，2H)'7.62(m，3H)，7.05(s'1H)，4.73(s，1H)，4.53(s，2H)，3.50(m，12H)，l.ll(m，6H)。參見(jiàn)圖9，本實(shí)施例的式(4)的。C核磁共振儀測(cè)試結(jié)果如下I3CNMR[CDC13/TMS，S(ppm)]:182.8，163.7，162.6，158.7,131.8,131.6，129.1，126.3，105.9，105.6，104.5,103.2，77.4，77.0，76.6，71.7，71.5，70.9，65.4，61.6，58.1，29.4,29.2，28.4，28.2，22.5，14.0。實(shí)施例15在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)30倍質(zhì)量的正丁醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(l)摩爾比為1:6的30X的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為4(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液4倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例14相同。實(shí)施例16在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)IO倍質(zhì)量的JF.丁醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:18的20%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為ll(TC使其反應(yīng)，反應(yīng)1小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液6倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例14相同。實(shí)施例17在本實(shí)施例中，反應(yīng)釜中加入式(1)和式(1)35倍質(zhì)量的正丁醇作為溶劑和反應(yīng)物，攪拌均勻后再加入與式(1)摩爾比為1:15的25%的鹽酸，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為9CTC使其反應(yīng),反應(yīng)4小時(shí)，將反應(yīng)后的混合物傾入反應(yīng)液3倍體積的蒸餾水中，其它工藝過(guò)程與實(shí)施例14相同。五、6,8-二羥甲基白楊素和6,8-二羥甲基醚白楊素制劑實(shí)施例實(shí)施例18以制備本發(fā)明6,8-二羥甲基白楊素或6，8-二羥甲基醚白楊素片劑1000片為例所用的原料和輔料配比如下6,8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素50g淀粉335g硬脂酸鎂15g采用常規(guī)片劑的制備工藝制成，每片重0.4g，每片6,8-二羥甲基白楊素或6，8-二羥甲基醚白楊素的含量為50mg。用法成人一閂三次，每次1片口服，兒童酌情減量。實(shí)施例19以制備本發(fā)明6,8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素顆粒劑1000袋為例所用的原料和輔料配比如下6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素50g蔗糖2800g淀粉150g采用常規(guī)散劑的制備工藝制成，每袋重3g,每片6,8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素的含量為50mg。用法成人一閂三次，每次1袋口服，兒童酌情減量。實(shí)施例20以制備本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑1000粒為例所用原料和輔料及其配比如下6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素50g玉米淀粉40g其制備工藝按制劑學(xué)膠囊劑的常規(guī)工藝進(jìn)行，每粒膠囊含6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素50mg。每次一片，一n三次，小兒酌減。實(shí)施例21以制備本發(fā)明產(chǎn)品糖漿劑1000mL為例所用原料和輔料及其配比如下6,8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素5g蔗糖600g苯甲酸lg蒸餾水加至1000ml其制備工藝按制劑學(xué)糖漿劑的常規(guī)工藝進(jìn)行，lmL含6,8-二羥甲基白楊素或6，8-二羥甲基醚白楊素5mg。每次10mL，一円三次，小兒酌減。發(fā)明人將本發(fā)明的有效成分6，8-二羥甲基白楊素或6,8-二羥甲基醚白楊素進(jìn)行了藥效試驗(yàn)，例舉下列試驗(yàn)內(nèi)容及其試驗(yàn)結(jié)果，證明用本發(fā)明制備的藥物治療心、腦血管疾病的有效性。1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ICR小鼠由陜西省中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，雌雄各半，體重2022g，鼠齡6—7周，動(dòng)物合格證為醫(yī)動(dòng)字08-25號(hào)。2、實(shí)驗(yàn)方法2.1動(dòng)物分組及處理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為空白對(duì)照組，陽(yáng)性藥對(duì)照組，5,7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮(以下用A表示)、5,7-二羥基-6,8-二(甲氧基甲基)黃酮(以下用B表示)、5，7-二羥基-6,8-二(乙氧基甲基)黃酮(以下用C表示)及5，7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮(以下用D表示)各藥物分別分為大劑量組和小劑量組共十組，每組12只小鼠?？瞻捉M每閂灌胃給予等體積溶媒(羧甲基纖維素鈉懸濁液)，A、B、C、D各給藥組的大劑量和小劑量分別為90mg.kg".d"和30mg'kg十d—'，灌胃給藥，連續(xù)給藥7天后處理動(dòng)物。2.2藥物處理A、B、C、D陽(yáng)性藥均用0.5y。羧甲基纖維素鈉配制成相應(yīng)濃度的懸濁液或溶液。2.2.1急性腦缺氧試驗(yàn)按2.1所述方法分組，以尼莫地平為陽(yáng)性藥，劑量為30mg'kg—^cT1，最后一次給藥lh后，自小鼠耳后部迅速斷頭，記錄小鼠從斷頭開(kāi)始到最后一次喘氣時(shí)間。2.2.2化學(xué)性缺氧試驗(yàn)按2.1所述方法分組，以尼莫地平為陽(yáng)性藥，劑量為30mg'kg—^d—、最后一次給藥lh后，各組均腹腔注射亞硝酸鈉200mg.kg—1，立即開(kāi)始記錄小鼠存活時(shí)間。2.2.3心肌特異性缺氧試驗(yàn)在2.1所述方法分組基礎(chǔ)上，再增加模型對(duì)照組，空白對(duì)照組與模型對(duì)照組皆給予等體積溶媒，以鹽酸普萘洛爾為陽(yáng)性藥，劑量為30mg'kg+d—1，最后一次給藥40min后，除空白對(duì)照組外，其余各組均腹腔注射給予10mg'kg—'的異丙腎上腺素，給予異丙腎上腺素15min后，將各組小鼠置于體積為200mL裝有10g鈉石灰的廣口平中，密封，記錄小鼠死亡時(shí)間。2.2.4數(shù)據(jù)處理計(jì)量資料均以^is表示，兩樣本比較采用t檢驗(yàn)。3、試驗(yàn)結(jié)果3.1受試藥物對(duì)急性腦缺血小鼠的作用如表1所示，陽(yáng)性藥與各受試藥物均可以延長(zhǎng)延長(zhǎng)小鼠斷頭后喘息時(shí)間，與空白對(duì)照組相比較，除受試藥物D的小劑量組以外，陽(yáng)性藥及其他受試藥物大、小劑量組均可以延長(zhǎng)小鼠斷頭后喘息時(shí)間，經(jīng)/檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)差別有顯著意義。3.2受試藥物對(duì)化學(xué)性缺氧小鼠的作用如表2所示，在腹腔注射亞硝酸鈉以后，陽(yáng)性藥及各受試藥物組小鼠的存活時(shí)間均有不同程度地延長(zhǎng)，與空白對(duì)照組相比較，經(jīng)f檢驗(yàn)，陽(yáng)性藥組，受試藥物A大、小劑量組，受試藥物B大劑量組的數(shù)據(jù)差別有顯著意義，其余各組與空白對(duì)照組相比較，數(shù)據(jù)差別無(wú)顯著意義。表1受試藥物對(duì)急性腦缺血小鼠的作用(又±s，"=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注*表示與空白對(duì)照組相比*尸<0.05.**尸<0.01，4表示與^白對(duì)照組相比，p>0.053.3受試藥物對(duì)心肌特異性缺氧小鼠的作用如表3所示，陽(yáng)性藥及各受試藥物組小鼠均可以延長(zhǎng)小鼠缺氧致死時(shí)間，與模型對(duì)照組相比較，經(jīng)/檢驗(yàn)，陽(yáng)性藥組、各受試藥物大、小劑量組的數(shù)據(jù)差別均有顯著意義。表2受試藥物對(duì)化學(xué)性缺氧小鼠的作W(又土s,n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注*表/』;勺^白對(duì)照組相比"O.05."PO.01，a表^-"，Cl對(duì)照組相比，p>0.054、試驗(yàn)結(jié)論本試驗(yàn)可以看出，6，8-二羥甲基白楊素和6,8-二羥甲基醚白楊素對(duì)于各種缺氧導(dǎo)致的動(dòng)物死亡時(shí)間均有不同程度地延長(zhǎng)作用，其作用效果顯示較明顯的量效關(guān)系，其中5,7-二羥基-6，8-二羥甲基黃酮的抗缺氧作用效果相對(duì)較好，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于化學(xué)性缺氧動(dòng)物模型來(lái)說(shuō)，僅5,7-二羥基-6,8-二羥甲基黃酮及5，7-:羥基-6，8-二(甲氧基甲基)黃酮顯示較明顯的抗缺氣作用，而5，7-二羥基-6，8-二(乙氧基甲基)黃酮及5,7-二羥基-6,8-二(丁氧基甲基)黃酮對(duì)亞硝酸鈉中毒致缺氧動(dòng)物死亡時(shí)間雖然有一定程度延長(zhǎng)，但數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，其差異無(wú)顯著意義，6,8-二羥甲基醚白楊素側(cè)鏈的長(zhǎng)度是否是該類(lèi)化合物的抗缺氧效果中的活性位點(diǎn)尚需進(jìn)--歩的研究。本試驗(yàn)可以看出，6,8-二羥甲基白楊素和6，8-二羥甲基醚白楊素均有一定的抗缺氧作用。表3受試藥物對(duì)心肌特異性缺氧小鼠的作HJ(^±s，n=12)組別劑tt(ttig.kg-、cr1，)存活日寸間(min)空A對(duì)照組31.06±5.29模型對(duì)照組15.84±2.58鹽酸普萘洛爾對(duì)照組3020.35±4.83*A人劑雖組9021.42±6.25*A小劑量組3020.22±4.89*B大劑量組9020.86±4.72**B小劑量組3020.05±4.38*C大劑量組9020.31±4.21*C小劑呈組3020.26±4.33*D大劑量組9021.08±3.85**D小劑量組3019.93±3.77*注^表示.'j模型對(duì)照組相比"<0.05.**P<0.01,權(quán)利要求1.下述式(1)、式(2)、式(3)和式(4)的化合物。式(1)R＝H5，7-二羥基-6，8-二羥甲基黃酮式(2)R＝CH35，7-二羥基-6，8-二(甲氧基甲基)黃酮式(3)R＝CH3CH25，7-二羥基-6，8-二(乙氧基甲基)黃酮式(4)R＝n-C4H95，7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮2.3.按照權(quán)利要求2所述的權(quán)利要求1中式(1)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用甲醛可以是多聚甲醛或10%37%的甲醛水溶液，反應(yīng)溫度為15i:，反應(yīng)時(shí)間為40小時(shí)。4.按照權(quán)利要求2所述的權(quán)利要求1中式(2)、式(3)和式(4)的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用的鹽酸濃度均為15%38%，溫度分別為4(TC、50°C、70°C,反應(yīng)時(shí)間分別為3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)。，5.—種治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其中以式(1)或式(2)或式(3)或式(4)為治療有效組分的藥物組合物。6.權(quán)利要求式(1)或式(2)或式(3).或式(4)化合物在制備治療心、腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明了提供了6，8-二羥甲基白楊素和6，8-二羥甲基醚白楊素及其制備方法。制備工藝包括以白楊素為先導(dǎo)化合物與甲醛和氫氧化鉀在甲醇中反應(yīng)得到了6，8-二羥甲基白楊素。再以6，8-二羥甲基白楊素為中間體，在鹽酸存在下分別與甲醇、乙醇、正丁醇反應(yīng)合成了三種6，8-二羥甲基醚白楊素—5，7-二羥基-6，8-二(甲氧基甲基)黃酮、5，7-二羥基-6，8-二(乙氧基甲基)黃酮、5，7-二羥基-6，8-二(丁氧基甲基)黃酮。通過(guò)重結(jié)晶可得到本發(fā)明的化合物純品。還提供了一種治療心、腦血管疾病的藥物和組合物，其中含有治療有效量的6，8-二羥甲基白楊素或6，8-二羥甲基醚白楊素和藥學(xué)上可接受的載體。文檔編號(hào)A61K31/352GK101307043SQ20071001732公開(kāi)日2008年11月19日申請(qǐng)日期2007年1月31日優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日發(fā)明者臻吳,張尊聽(tīng),李發(fā)榮,王喆之,陳莉莉申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué)