專利名稱：：(甲基)丙烯酸酯共聚物及其制造方法以及醫(yī)療用具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)醫(yī)療用具賦予血液相容性的共聚物。另外，涉及(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法。特別是涉及使親水性(甲基)丙烯酸酯單體和疏水性(甲基)丙烯酸酯單體以特定摩爾比共聚而得到的水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，利用各種高分子材料的醫(yī)用材料的研究不斷進(jìn)行，期待用于血液過(guò)濾器、人工腎臟用膜、血漿分離用膜、導(dǎo)管、人工肺用膜、人造血管、防粘連膜、人造皮膚等。該情況下，使對(duì)于生物體而言為異物的合成材料與生物體內(nèi)組織或血液接觸來(lái)使用，因此，要求醫(yī)用材料具有生物相容性。將醫(yī)用材料作為與血液接觸的材料使用時(shí)，(a)血液凝固系統(tǒng)的抑制、(b)血小板粘附、活化的抑制、和(c)補(bǔ)體系統(tǒng)活化的抑制這三要素成為對(duì)于生物相容性而言重要的項(xiàng)目。其中，在作為像體外循環(huán)用醫(yī)用材料(例如，人工腎臟、血漿分離膜)那樣與血液接觸時(shí)間較短的材料使用時(shí)，通常同時(shí)使用肝素、檸檬酸鈉等抗凝劑，因此，特別是上述(b)和(c)的血小板和補(bǔ)體系統(tǒng)的活化的抑制成為重要的課題。對(duì)于(b)血小板粘附、活化的抑制，有報(bào)道稱微相分離的表面或親水性表面、特別是表面上結(jié)合有水溶性高分子的凝膠化表面優(yōu)良，而聚丙烯等疏水性表面差(參照非專利文獻(xiàn)i、2)。但是，具有微相分離結(jié)構(gòu)的表面，能夠通過(guò)控制成適度的相分離狀態(tài)而顯現(xiàn)良好的血液相容性，但能夠形成這種相分離的條件被限定，因而用途受到限制。另外，在表面上結(jié)合有水溶性高分子的凝膠化表面上，雖然血小板的粘附被抑制，但材料表面上活化的血小板和微血栓返回到體內(nèi)，時(shí)?？捎^察到異常的血細(xì)胞成分(血小板)的變化，有時(shí)成為問(wèn)題。另一方面，對(duì)于(C)補(bǔ)體系統(tǒng)的活化，已知纖維素、乙烯-乙烯醇共聚物等的具有羥基的表面顯示出高活性，而聚丙烯等的疏水性表面上活性輕微(參照非專利文獻(xiàn)3)。因此，將纖維素類或乙烯醇類材料用于例如人工臟器用膜時(shí)，產(chǎn)生補(bǔ)體系統(tǒng)活化的問(wèn)題，相反地，使用聚乙烯等的疏水性表面時(shí)，產(chǎn)生血小板粘附、活化的問(wèn)題。另外，在作為例如像人造血管那樣與血液接觸時(shí)間較長(zhǎng)的材料使用時(shí)，除上述三個(gè)項(xiàng)目以外，為了使新生內(nèi)膜形式、生物體內(nèi)組織的新生和再生良好地進(jìn)行，需要是與生物體內(nèi)組織(細(xì)胞)具有親和性的材料。作為該人造血管的材料，已知有例如由超細(xì)聚酯纖維形成的人造血管(參照非專利文獻(xiàn)4)。該超細(xì)聚酯纖維是利用了由生物體的異物識(shí)別、生物體防御而引起的創(chuàng)傷愈合、自身組織再生的醫(yī)用材料之一，目前主要作為人造血管使用。但是，將該人造血管作為微血管長(zhǎng)期使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生人造血管堵塞的問(wèn)題。另外，在與血液以外的生物體內(nèi)組織或體液接觸的醫(yī)用材料、例如長(zhǎng)時(shí)間埋入生物體內(nèi)使用的防粘連膜、植入材料或接觸創(chuàng)傷部(皮膚剝脫而損傷，露出生物體內(nèi)組織的部位)而使用的創(chuàng)傷包覆材料中，需要來(lái)自生物體的異物識(shí)別少、且容易從生物體上剝離的表面(非粘連性表面)。但是，在以往作為上述材料使用的有機(jī)硅、聚氨酯和聚四氟乙烯中，由于生物體內(nèi)組織粘連到材料表面上，因此，生物體的異物識(shí)別過(guò)強(qiáng)，無(wú)法得到令人滿意的性能。作為其它醫(yī)療用材料，有聚乙二醇(PEG)。PEG具有非常優(yōu)良的血液相容性，也進(jìn)行了很多在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用研究。但是，由于PEG為水溶性，因此，作為醫(yī)療用材料使用時(shí)，需要與其它聚合物形成嵌段共聚物或接枝共聚物來(lái)固定于材料表面。6另外，已知有通過(guò)將作為生物相容性材料的聚(2-甲氧基乙基丙烯酸酯)在血液接觸面上涂膜來(lái)顯現(xiàn)抗血栓性的技術(shù)(參照專利文獻(xiàn)1)。但是，該材料溶于甲醇而不溶于乙醇，因此，涂膜后的基材上殘留的溶劑的毒性令人擔(dān)心。另外，已知有聚乙二醇丙烯酸酯與丙烯酸垸基酯的水溶性共聚物(參照專利文獻(xiàn)2)。該技術(shù)在免疫測(cè)定時(shí)能夠進(jìn)行固相表面的保護(hù)。但是，由于該共聚物為水溶性，因此生物相容性難以長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)。另外，已知有含有磷酸膽堿類似基團(tuán)的聚合物(參照專利文獻(xiàn)3)。該技術(shù)通過(guò)使生物相容性高的含有磷酸膽堿基團(tuán)的親水性(甲基)丙烯酸酯單體(以下記為MPC)與疏水性高的(甲基)丙烯酸烷基酯單體共聚，在保持良好生物相容性的同時(shí)使其不溶于水。但是，該共聚物為剛直的固體狀，因此，涂膜后不僅皮膜可能剝離，而且從免疫的觀點(diǎn)來(lái)看生物相容性也不能稱為充分。認(rèn)為具有磷酸膽堿基團(tuán)的銨離子(N+)使生物體的免疫系統(tǒng)活化(參照?qǐng)D1)。非專利文獻(xiàn)i:卜，y只了夕^3:/X才7、'了少U力/乂廿工于^才7'了一亍吖7^力小一y夕一于、乂3于/P才/P力'乂乂(Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs),vol.XXXIII，75~84頁(yè)(1987)非專利文獻(xiàn)2:高分子與醫(yī)療，三田出版會(huì)，73頁(yè)(19S9)非專利文獻(xiàn)3:人工臟器16(2)，1045-1050頁(yè)(1987)非專利文獻(xiàn)4:人工臟器19(3)，12871291頁(yè)專利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)2002-105136號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)平11-287802號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)平11-35605號(hào)公報(bào)作為制造上述聚乙二醇丙烯酸酯與丙烯酸垸基酯的共聚物的方法，利用再沉淀最簡(jiǎn)便。在此，再沉淀是指反復(fù)生成沉淀來(lái)提高純度的方法，在高分子合成中為了除去低分子量物質(zhì)(單體等)而進(jìn)行。但是，本發(fā)明中，使用的單體為親水性和疏水性兩種，因此，再沉淀時(shí)使用的不良溶劑的選擇是重要的。即，這是由于需要使性質(zhì)不同的兩種單體溶解、而僅使得到的共聚物沉淀的能力。但是，單一的溶劑中難以顯現(xiàn)這種微妙的溶解性的篩選。圖1是表示本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的不同點(diǎn)的示意圖。圖2是表示使用實(shí)施例1的純化物1的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖3是表示使用實(shí)施例4的純化物4的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖4是表示使用實(shí)施例5的純化物5的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖5是表示使用實(shí)施例6的純化物6的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖6是表示使用比較例3的純化物9的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖7是表示使用比較例4的純化物10的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖8是表示使用比較例5的純化物11的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。圖9是表示使用比較例6的純化物12的血液相容性試驗(yàn)的結(jié)果的SEM圖像。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的課題在于提供與現(xiàn)有醫(yī)療用材料相比抗血栓性及生物相容性優(yōu)良、并且親水性高的表面處理劑。另外，本發(fā)明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法的課題在于，提供與現(xiàn)有制造方法相比未反應(yīng)單體除去性能優(yōu)良、并且使收率提高的制造方法。本發(fā)明人得到如下見(jiàn)解通過(guò)使親水性的具有聚乙二醇骨架的(甲基)丙烯酸酯和疏水性的長(zhǎng)鏈(甲基)丙烯酸烷基酯共聚而得到的共聚物，在維持PEG的生物相容性和血液相容性的同時(shí)不溶于水，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)將其涂布到醫(yī)療用具上能夠賦予血液相容性。另外發(fā)現(xiàn)，由于得到的共聚物不具有離子性基團(tuán)那樣的高極性官能團(tuán)，因此能夠抑制與血液接觸時(shí)免疫系統(tǒng)的活化。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，作為在維持血液相容性的同時(shí)不溶于水的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，通過(guò)使用將醇和水以特定比例混合而成的水溶液作為再沉淀不良溶劑，能夠有效地除去未反應(yīng)單體，以高收率得到共聚物，從而完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明具有以下構(gòu)成。本發(fā)明為由(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚而成的不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物。另外，本發(fā)明中，(甲基)丙烯酸烷基酯優(yōu)選為下述通式l所示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，！^表示碳原子數(shù)230的垸基或芳垸基，R2表示氫原子或甲基)。另外，本發(fā)明中，甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯優(yōu)選為下述通式2所示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，R3表示氫原子或甲基，n表示11000的整數(shù))。另外，本發(fā)明中，該共聚物優(yōu)選由(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯以3090/10~70的摩爾比共聚而成。另外，本發(fā)明中，該共聚物優(yōu)選可溶于碳原子數(shù)16的醇的任何-種另外，本發(fā)明中，該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度優(yōu)選為-1002(TC。另外，本發(fā)明中，該共聚物的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為2000~200000。另外，本發(fā)明為水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，使疏水性(甲基)丙烯酸酯和親水性(甲基)丙烯酸酯在將其共同溶解的聚合溶劑中共聚，并通過(guò)再沉淀將得到的共聚物純化至純度90摩爾％以上。另外，本發(fā)明中，疏水性(甲基)丙烯酸酯優(yōu)選為(甲基)丙烯酸烷基酯。另夕卜，本發(fā)明中，親水性(甲基)丙烯酸酯優(yōu)選為甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酉10另外，本發(fā)明中，(甲基)丙烯酸垸基酯優(yōu)選為下述通式1所示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中，R,表示碳原子數(shù)230的烷基或芳烷基，R2表示氫原子或甲基)。另外，本發(fā)明中，甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯優(yōu)選為下述通式2所示的化合物。R3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中，R3表示氫原子或甲基，n表示11000的整數(shù))。另外，本發(fā)明中，優(yōu)選以2090/80~10的重量比投入聚合溶劑和單體來(lái)進(jìn)行聚合。另外，本發(fā)明中，優(yōu)選通過(guò)使用碳原子數(shù)l-10的醇與水的混合液作為再沉淀不良溶劑來(lái)純化(甲基)丙烯酸酯共聚物。另外，本發(fā)明中，再沉淀不良溶劑優(yōu)選由碳原子數(shù)110的醇和水以0.199.9:99.9-0.1的重量比混合而成。另外，本發(fā)明中，優(yōu)選純化該共聚物時(shí)，將(甲基)丙烯酸酯共聚物溶液與再沉淀不良溶劑以體積比1/5-1/10混合來(lái)進(jìn)行純化。另外，本發(fā)明為至少在表面的一部分上擔(dān)載該(甲基)丙烯酸酯共聚物的醫(yī)療用具。本發(fā)明的共聚物能夠作為生物相容性優(yōu)良、并且親水性高的材料使用。另外，由于該共聚物為不溶于水的粘性物質(zhì)，因此能夠不損害醫(yī)用基材的物性而涂布于整個(gè)血液接觸部。另外，本發(fā)明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法與現(xiàn)有制造方法相比，能夠提高單體的反應(yīng)率，并且提高純化中未反應(yīng)單體的除去率，因此發(fā)揮能夠以高純度、且高收率得到抗血栓性、生物相容性優(yōu)良的親水性高的表面處理材料的效果。具體實(shí)施例方式本發(fā)明中，含有(甲基)丙烯酸垸基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯的(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選實(shí)質(zhì)上為水不溶性。在此，實(shí)質(zhì)上為水不溶性，是指將(甲基)丙烯酸酯共聚物在相對(duì)于該共聚物1重量％為99重量％的37"C生理鹽水中靜置30天時(shí)，該共聚物的重量減少率為1重量％以下。通過(guò)為水不溶性，在與生物體組織或血液等接觸時(shí)，從防止該共聚物溶出到血液等中的方面考慮優(yōu)選。本發(fā)明中，作為下述通式1的(甲基)丙烯酸烷基酯，優(yōu)選使用Ri的碳原子數(shù)為2~30的化合物，更優(yōu)選為4~24，進(jìn)一步優(yōu)選為6~18。作為此類(甲基)丙烯酸烷基酯的具體例，有(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸環(huán)己酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸芐酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二垸基酯、(甲基)丙烯酸十四垸基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸十八烷基酯等，從成本和性能的觀點(diǎn)考慮，特別優(yōu)選(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸十二垸基酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，Ri表示碳原子數(shù)230的垸基或芳烷基，R2表示氫原子或甲基)。本發(fā)明中，作為下述通式2的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯，優(yōu)選使用氧化乙烯單元為11000的化合物。更優(yōu)選為1~500，進(jìn)一步優(yōu)選為1~100，更進(jìn)一步優(yōu)選為2~50，特別優(yōu)選為2~10。具體而言，有甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基五乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基六乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基七乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基八乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基九乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基十乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。如果重復(fù)單元大、親水性過(guò)度增大，則即使進(jìn)行共聚在血液中的溶解性也高，因此可能從醫(yī)療材料上消失。因此，優(yōu)選重復(fù)氧化乙烯單元為4的甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、重復(fù)氧化乙烯單元為3的甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(式中，R3表示氫原子或甲基，n表示1~1000的整數(shù))。本發(fā)明中，從聚合后通過(guò)再沉淀進(jìn)行的純化容易的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選(甲基)丙烯酸酯共聚物的數(shù)均分子量為2000以上。另外，分子量越大，制備涂膜溶液時(shí)的粘度越高，因此，還具有提高與基材的粘合性的次要效果。因此，(甲基)丙烯酸酯共聚物的數(shù)均分子量更優(yōu)選為5000以上，進(jìn)一步優(yōu)選為7000以上。另外，從將(甲基)丙烯酸酯共聚物涂布到材料等上時(shí)降低涂膜溶液的粘度的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選將該(甲基)丙烯酸酯共聚物的數(shù)均分子量設(shè)定為200000以下。更優(yōu)選為100000以下，進(jìn)一步優(yōu)選為50000以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為30000以下，特別優(yōu)選為18000以下。在此，數(shù)均分子量是用所有分子的分子量之和除以分子數(shù)而得到的值，是高分子的特性之一。作為測(cè)定數(shù)均分子量的方法，有端基測(cè)定法、滲透壓法、蒸汽壓滲透法、蒸汽壓降低法、冰點(diǎn)降低法、沸點(diǎn)升高法、凝膠滲透色譜(GPC)法等，本發(fā)明中從操作容易性的角度考慮，優(yōu)選采用后述的凝膠滲透色譜(GPC)法。本發(fā)明中，優(yōu)選使(甲基)丙烯酸垸基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯以3090/10~70的摩爾比進(jìn)行共聚。(甲基)丙烯酸垸基酯過(guò)少時(shí)共聚物容易溶解于血液等，過(guò)多時(shí)甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯的血液相容性可能無(wú)法充分發(fā)揮。因此，摩爾比更優(yōu)選為4090/1060，進(jìn)一步優(yōu)選為45~85/15~55，更進(jìn)一步優(yōu)選為5080/20~50。根據(jù)"丙烯酸樹脂，合成、設(shè)計(jì)與新用途開(kāi)發(fā)，中部經(jīng)營(yíng)開(kāi)發(fā)中心，昭和60年發(fā)行"、"丙烯酸酯及其聚合物[II]，株式會(huì)社昭晃堂，昭和50年發(fā)行"，隨著(甲基)丙烯酸烷基酯的碳原子數(shù)增大，其聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度傾向于降低并在到達(dá)某一極小值后增大。該極小值在丙烯酸正垸基酯的情況下碳原子數(shù)為8，在甲基丙烯酸正烷基酯的情況下碳原子數(shù)為12。g卩，表示通過(guò)摻入碳原子數(shù)為8的丙烯酸烷基酯作為共聚成分，能夠降低共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯均聚物，由于親水性高因而血液相容性優(yōu)良，但由于為水溶性因而在與血液等長(zhǎng)時(shí)間接觸的情況下，存在緩慢溶出的問(wèn)題。本發(fā)明人對(duì)不僅血液相容性優(yōu)良、而且能經(jīng)受長(zhǎng)時(shí)間使用的材料進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)賦予用于防止向血液等中溶出的適度的疏水性和用于防止涂膜的物理性膜剝落的柔軟性，能夠解決該問(wèn)題。即，發(fā)現(xiàn)通過(guò)如上所述的特定甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯和特定(甲基)丙烯酸烷基酯共聚而得到的共聚物能夠解決上述問(wèn)題，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明中，優(yōu)選(甲基)丙烯酸酯共聚物可溶于碳原子數(shù)16的醇中任一種。可溶于碳原子數(shù)13的醇，由于涂布后容易干燥，因而更優(yōu)選。在此，可溶是指25"C下將(甲基)丙烯酸酯共聚物lg浸漬在所述醇10ml中時(shí)，在室溫下48小時(shí)以內(nèi)至少90重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解。根據(jù)"高分子基礎(chǔ)科學(xué)，株式會(huì)社昭晃堂，1991年發(fā)行"，將高分子從熔融狀態(tài)持續(xù)冷卻時(shí)，有時(shí)不結(jié)晶化而經(jīng)由過(guò)冷狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)從而固化。該從熔融狀態(tài)向玻璃態(tài)的轉(zhuǎn)變稱為玻璃化轉(zhuǎn)變，將該溫度稱為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以下時(shí)高分子失去流動(dòng)性而呈玻璃狀，與此相對(duì)，在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上時(shí)保持流動(dòng)性，即呈液體狀態(tài)。目卩，為了使本發(fā)明的共聚物保持柔軟性，需要具有比室15溫(25"C)低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。本發(fā)明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度優(yōu)選為-10020°C。更優(yōu)選為-85(TC，進(jìn)一步優(yōu)選為-70-2(TC。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度過(guò)高時(shí)，涂布到基材上的共聚物可能從基材上物理性剝離。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度過(guò)低時(shí)，共聚物的流動(dòng)性增大，涂布的操作性可能降低。本發(fā)明的共聚物可以為無(wú)規(guī)共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物中的任何一種。另外，用于制造本發(fā)明的共聚物的共聚反應(yīng)本身沒(méi)有特別限制，可以使用自由基聚合、離子聚合、光聚合、利用大分子單體的聚合等公知的方法。作為用于制造本發(fā)明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的一例，以下示出利用自由基聚合的制造方法。艮P，在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入單體、聚合溶劑和引發(fā)劑，進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后通過(guò)加熱引發(fā)聚合，并通過(guò)保持該溫度一定時(shí)間來(lái)進(jìn)行聚合。更優(yōu)選聚合中進(jìn)行氮?dú)夤呐?。該聚合時(shí)也可以并用鏈轉(zhuǎn)移劑來(lái)控制分子量。從聚合結(jié)束后的溶液中除去溶劑，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。接著，將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解于良溶劑，滴加到攪拌下的不良溶劑中進(jìn)行純化處理(以下，有時(shí)稱為再沉淀處理)。將純化處理重復(fù)一至數(shù)次，提高(甲基)丙烯酸酯共聚物的純度。將由此操作得到的共聚物進(jìn)行干燥。作為共聚時(shí)使用的聚合溶劑，可以使用甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、醋酸乙酯、甲苯、苯、甲乙酮等有機(jī)溶劑或水，本發(fā)明中，從單體和所得到的共聚物的溶解性以及獲得的容—易性方—面考IT，優(yōu)選使用醋酸乙酯、甲醇、乙醇等。另外，也可以混合使用多種上述溶劑。這些聚合溶劑與單體的投料重量比優(yōu)選為20~90/80~10，更優(yōu)選為3090/7010，進(jìn)一步優(yōu)選為35~85/6515。投料比在上述范圍內(nèi)時(shí)，能夠最大限度地提高聚合反應(yīng)率。作為聚合引發(fā)劑，可以使用自由基聚合中通常使用的過(guò)氧化物類、偶氮類自由基引發(fā)劑。作為過(guò)氧化物類自由基引發(fā)劑，可以使用例如過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨、過(guò)氧化氫等無(wú)機(jī)類過(guò)氧化物、過(guò)氧化苯甲酰、叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化枯烯等有機(jī)類過(guò)氧化物；作為偶氮類自由基引發(fā)劑，可以使用例如2,2，-偶氮二異丁腈、2,2'-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽、二甲基-2,2'-偶氮二丁酯、二甲基-2,2'-偶氮雙(2-甲基丙酯)等。另外，也可以使用過(guò)氧化物類聚合引發(fā)劑與還原劑組合而成的氧化還原引發(fā)劑。這些聚合引發(fā)劑等優(yōu)選相對(duì)于聚合溶液中的單體添加0.011重量％。更優(yōu)選的添加量為0.05-0.5重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.05~0.3重量%。通過(guò)將聚合引發(fā)劑等的添加量設(shè)定在所述范圍內(nèi)，能夠由良好的單體反應(yīng)率得到具有適當(dāng)?shù)臄?shù)均分子量的共聚物。聚合時(shí)的溫度根據(jù)溶劑的種類、引發(fā)劑的種類而不同，優(yōu)選使用引發(fā)劑的IO小時(shí)半衰期溫度附近的溫度。具體而言，使用上述引發(fā)劑時(shí)優(yōu)選為2090。C。更優(yōu)選為309(TC，進(jìn)一步優(yōu)選為4090°C。作為聚合時(shí)用于控制分子量的鏈轉(zhuǎn)移劑，可以使用十二烷硫醇、硫代蘋果酸、巰基乙酸等高沸點(diǎn)的硫醇化合物、異丙醇、亞磷酸、次磷酸等。作為具體的再沉淀處理方法，例如，優(yōu)選通過(guò)將(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解于良溶劑、然后將(甲基)丙烯酸酯共聚物溶液滴加到攪拌中的再沉淀溶劑中來(lái)進(jìn)行純化。此時(shí)，再沉淀不良溶劑優(yōu)選為粗(甲基)丙烯酸酯共聚物溶液體積的5~10倍。通過(guò)設(shè)定為該范圍，能夠高效地回收(甲基)丙烯酸酯共聚物。通過(guò)一次再沉淀無(wú)法充分純化共聚物時(shí)，可以進(jìn)行兩次以上同樣的操作。本發(fā)明中，(甲基)丙烯酸酯共聚物可以為親水性和疏水性的單體共聚而成，因此，具有介于親水性和疏水性中間的性質(zhì)。因此，共聚后的溶液中存在作為未反應(yīng)單體的親水性單體(甲氧基聚乙二醇(甲基)丙17烯酸酯)和疏水性單體((甲基)丙烯酸垸基酯)、以及(甲基)丙烯酸酯共聚物。為了從這些混合物中分離水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如將該共聚物溶液滴加到溶解親水性單體的再沉淀液中來(lái)進(jìn)行純化，接著使用溶解疏水性單體的再沉淀液對(duì)共聚物進(jìn)行純化。但是，這種純化方法的組合，不僅純化操作繁雜，而且存在純化成本昂貴和共聚物損失增大等問(wèn)題。本發(fā)明人對(duì)純化操作簡(jiǎn)便且以低成本、高回收率得到(甲基)丙烯酸酯共聚物的純化方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用將醇和水以特定比例混合而得到的再沉淀不良溶劑，能夠高效地回收(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發(fā)明中，作為用于通過(guò)再沉淀處理來(lái)純化該共聚物的溶劑，優(yōu)選使用不溶解該共聚物但溶解親水性、疏水性單體這兩者的溶劑。僅使用醇時(shí)，為了使(甲基)丙烯酸酯共聚物沉淀，需要使醇的親水性升高或降低。作為這種控制醇的親水性的方法，可以列舉在醇中混合使用親水性高的溶劑的方法。作為此類溶劑的具體例，有水、1，4-二嚼、垸、四氫呋喃、N-甲基吡咯垸酮、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，從揮發(fā)的容易性和成本方面考慮優(yōu)選使用水。通過(guò)將醇和水以一定混合比混合來(lái)作為不良溶劑使用，能夠控制親水性，從而能夠以高回收率得到(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發(fā)明中，作為再沉淀液中使用的醇，優(yōu)選使用碳原子數(shù)i-io的醇，更優(yōu)選為碳原子數(shù)17的醇，進(jìn)一步優(yōu)選為碳原子數(shù)14的醇。作為此類醇的具體例，有甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基-l-丙醇、叔丁醇等，從能夠低溫、短時(shí)間干燥的角度考慮，特別優(yōu)選甲醇、乙醇。本發(fā)明中，優(yōu)選將碳原子數(shù)1~10的醇和水以0.1~99.9/99.90.1的重量比混合使用，更優(yōu)選為30~99/70~1，進(jìn)一步優(yōu)選為50~95/50~5。醇比變得過(guò)大時(shí)，(甲基)丙烯酸酯共聚物難以析出，水比變得過(guò)大時(shí)，析出的(甲基)丙烯酸酯共聚物中可能混入作為雜質(zhì)的未反應(yīng)單體，因18此，特別優(yōu)選70~95/30~5。本發(fā)明中，優(yōu)選使用碳原子數(shù)110的醇和水的混合液作為再沉淀的不良溶劑。作為良溶劑，只要是能夠使(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解、且與不良溶劑混合的溶劑即可。具體而言，例如有四氫呋喃、氯仿、丙酮、醋酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮等，但從能夠容易地干燥的方面考慮，特別優(yōu)選沸點(diǎn)低的四氫呋喃、丙酮。優(yōu)選通過(guò)將使用它們作為良溶劑添加到上述不良溶劑中的再沉淀多次反復(fù)來(lái)進(jìn)行純化。根據(jù)需要進(jìn)行25次上述再沉淀操作，由此，能夠以50重量％以上的高回收率來(lái)回收未反應(yīng)單體含量小于1摩爾％的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發(fā)明中，再沉淀后的(甲基)丙烯酸酯共聚物的回收率超過(guò)卯重量％時(shí)，回收物中可能以高濃度殘留未反應(yīng)單體，因此回收率優(yōu)選為5090重量％。為了將純化后的共聚物用作涂膜材料，需要進(jìn)行干燥以除去溶劑。作為干燥方法，例如，在60。C、1Torr以下的減壓條件下持續(xù)進(jìn)行210天，未能得到充分干燥時(shí)接著進(jìn)行減壓干燥即可。由此得到的(甲基)丙烯酸酯共聚物的純度優(yōu)選為90摩爾％以上。共聚物純度如果為90摩爾％以上，則例如在作為后述的醫(yī)療用具的涂膜材料使用時(shí)，能夠提供對(duì)于單體、低聚物等不向血液中溶出等醫(yī)療用途而言安全性高的材料。本發(fā)明中，在通過(guò)將(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚而得到的(甲基)丙烯酸酯共聚物中，親水性和疏水性得到適當(dāng)平衡，因而生物相容性及抗血栓性優(yōu)良，因此，能夠優(yōu)選用于醫(yī)療用具或人工臟器用膜的表面處理。該共聚物可以單獨(dú)使用，也可以2種以上混合使用。擔(dān)載本發(fā)明的共聚物的醫(yī)療用具，例如可以將通過(guò)使共聚物溶解在有機(jī)溶劑中而得到的溶液涂布到醫(yī)療用具等基材表面上后，除去溶劑，由此來(lái)得到。作為在醫(yī)療用具等基材表面上擔(dān)載本發(fā)明的共聚物的方法，可以列舉涂膜法、利用由放射線、電子束、紫外線引起的接枝聚合的方法、利用與基材的官能團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)的方法等公知的方法。其中，涂膜法由于處理簡(jiǎn)便因而在實(shí)際應(yīng)用上優(yōu)選。涂膜法沒(méi)有特別限制，可以使用涂布法、噴霧法、浸漬法等。例如，利用涂布法的涂膜法，可以通過(guò)如下簡(jiǎn)單的操作來(lái)實(shí)施，即將本發(fā)明的(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解于例如醇、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，在所得到的涂膜液中浸漬基材后，除去多余的溶液，然后使其風(fēng)干等。另外，也優(yōu)選向涂布后的基材施加熱而使其干燥。由此，能夠進(jìn)一步提高基材與本發(fā)明的共聚物的粘合性，使其被更牢固地?fù)?dān)載。作為用于將本發(fā)明的共聚物涂布到基材上的有機(jī)溶劑，選擇對(duì)作為基材的醫(yī)療用具盡可能不造成損傷的有機(jī)溶劑，具體而言，可以使用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、正己烷、環(huán)己垸、四氫呋喃、工，4-二卩惡垸、環(huán)己酮、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮等，其中更優(yōu)選沸點(diǎn)低、涂布后容易干燥的甲醇、乙醇、異丙醇。本發(fā)明的醫(yī)療用具的表面的至少一部分、優(yōu)選表面與血液等接觸的所有部分，優(yōu)選用本發(fā)明的(甲基)丙烯酸酯共聚物進(jìn)行處理。特別是在要求優(yōu)良抗血栓性的醫(yī)療用具等上擔(dān)載本發(fā)明的共聚物為優(yōu)選的實(shí)施方式之一。作為此類醫(yī)療用具，可以列舉例如血液過(guò)濾器、血液保存容器、血液回路、留置針、導(dǎo)管、導(dǎo)絲、支架、人工肺裝置、透析裝置、防粘連材料、創(chuàng)傷包覆材料、生物體組織的粘附材料、生物體組織再生用修復(fù)材料。特別優(yōu)選為具有體外循環(huán)回路、且其中具有血液接觸部的醫(yī)療用具。在此，作為醫(yī)療用具的材料，包括通常使用的所有材料。即，可以列舉聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、熱塑性聚醚聚氨酯、熱固性聚氨酯、具有交聯(lián)部的聚二甲基硅氧垸等有機(jī)硅橡膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚偏二氟乙烯、四氟聚乙烯、聚砜、聚醚砜、聚縮醛、聚苯乙烯、ABS樹脂和這些樹脂的混合物、不銹鋼、鈦、鋁等金屬等。本發(fā)明中，使用(甲基)丙烯酸酯共聚物進(jìn)行處理后的醫(yī)療用具與血液接觸時(shí)，認(rèn)為親水性高的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯在表面伸出發(fā)揮抗血栓性，而(甲基)丙烯酸垸基酯停留在基材附近由此防止血液與醫(yī)療用具直接接觸。本發(fā)明中，作為確認(rèn)(甲基)丙烯酸酯共聚物的水不溶性的方法，可以列舉熟化處理。作為熟化處理中使用的萃取溶劑，從提高簡(jiǎn)便性和其后實(shí)施的血液相容性評(píng)價(jià)的可靠性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用生理鹽水。進(jìn)一步優(yōu)選在37。C恒溫下進(jìn)行。(甲基)丙烯酸酯共聚物為水不溶性時(shí)，熟化處理后也維持高血液相容性。本發(fā)明中，作為評(píng)價(jià)(甲基)丙烯酸酯共聚物的免疫活化度的方法，可以列舉補(bǔ)體效價(jià)的比較。測(cè)定CH50的Mayer法能夠進(jìn)行簡(jiǎn)便且快速的測(cè)定，而且測(cè)定試劑盒容易獲得且廉價(jià)，因此優(yōu)選(參照非專利文獻(xiàn)5)。通過(guò)致敏羊紅細(xì)胞與血清中的補(bǔ)體反應(yīng)，致敏紅細(xì)胞發(fā)生溶血。補(bǔ)體系統(tǒng)越活化則溶血度越降低，因此能夠作為評(píng)價(jià)方法有意義地利用。非專利文獻(xiàn)5:人工臟器23(3)，654-659(1994)作為本發(fā)明的免疫系統(tǒng)評(píng)價(jià)的其它方法，可以列舉稱為過(guò)敏毒素的C3a的定量。在生物體內(nèi)產(chǎn)生C3a時(shí)，引起血管通透性變化、平滑肌收縮、以及由肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞釋放組胺，主要引起炎癥反應(yīng)(參照非專利文獻(xiàn)6)。C3a的數(shù)值越大，表示補(bǔ)體系統(tǒng)越活化，通過(guò)比較其數(shù)值，能夠作為評(píng)價(jià)方法有意義地利用。非專利文獻(xiàn)6:補(bǔ)體的分子生物學(xué)-在生物體防御中的作用-株式會(huì)社南江堂本發(fā)明中，作為(甲基)丙烯酸酯的血液相容性的評(píng)價(jià)方法之一，可以列舉纖維蛋白凝膠形成試驗(yàn)。利用該方法，能夠評(píng)價(jià)作為血液凝固因子之一的纖維蛋白原的活化度。具體而言，是血漿中的纖維蛋白原通過(guò)鈣離子發(fā)生凝膠化、并利用形成纖維蛋白凝膠的反應(yīng)的方法。通過(guò)計(jì)測(cè)與試樣接觸的添加鈣離子的血漿中凝膠化所需要的時(shí)間(以下，稱為凝膠化時(shí)間)，能夠不需要特殊的測(cè)定儀器而容易地評(píng)價(jià)血液凝固系統(tǒng)的活化，因此優(yōu)選本方法。凝膠化時(shí)間越長(zhǎng)，就表示越難以引起血中蛋白的異物識(shí)別作用，從而表示血液相容性越高。實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。(數(shù)均分子量的測(cè)定)在15mg試樣中加入3mLGPC測(cè)定用流動(dòng)相并溶解，用0.45|am的親水性PTFE(Millex-LH，日本Millipore公司)進(jìn)行過(guò)濾。GPC測(cè)定使用510高壓泵、717plus自動(dòng)進(jìn)樣裝置(日本W(wǎng)aters公司)和RI-101(昭和電工公司)的測(cè)定裝置，使用色譜柱PLgelMIXED-D(600x7.5mm)(PolymerLaboratories公司)，在柱溫為常溫下進(jìn)行，流動(dòng)相使用添加有0.03重量。/。二丁基羥基甲苯(BHT)的四氫呋喃(THF)。用RI進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)樣50pL。分子量構(gòu)成用單分散PMMA(EasiCal:PolymerLaboratories公司灘行。(共聚組成比的測(cè)定)用巴氏吸管在NMR用試管(規(guī)格N-5，日本精密化學(xué)公司)中加入50mg試樣后，加入0.7mL氘代氯仿(和光純藥公司)并充分混合，用試樣用蓋子(規(guī)格NC-5，日本精密化學(xué)公司)封蓋。共聚組成比是使用VARIAN公司的GEMINI-200在室溫下進(jìn)行1HNMR測(cè)定而算出。(醇可溶性試驗(yàn))在50mL玻璃瓶中加入500mg試樣后，加入2mL碳原子數(shù)1~6的任何一種醇并充分混合。之后、通過(guò)目測(cè)確認(rèn)溶解。(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測(cè)定)使用差示掃描量熱儀(島津制作所公司DSC-50)。將10mg試樣裝入池中(Al池，6mm4)，島津制作所公司)，加蓋，用密封-壓蓋機(jī)(島津制作所公司)壓蓋以及密封后，置于測(cè)定儀器中進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定是在利用液氮進(jìn)行冷卻后，在N2氣流下以5。C/分鐘的升溫速度從-15(TC升溫到6(TC而進(jìn)行。(熟化處理)在0.2g試樣中加入19.8g乙醇(僅比較例6使用四氫呋喃)使其溶解，由此制備1重量％的乙醇(僅比較例6使用四氫呋喃)溶液，得到表面處理劑。將表面處理劑涂布到25x25xlmm的氯乙烯片上，在6(TC下干燥24小時(shí)。另外，在37'C生理鹽水中進(jìn)行30天熟化，制成血液相容性試驗(yàn)用熟化試樣。對(duì)于熟化30天后的試樣，重量減少率為20重量％以下時(shí)記為"〇"，大于20重量％時(shí)記為"X"。重量減少為20%以上時(shí)，即使考慮測(cè)定誤差也能夠有意義地判斷溶解于生理鹽水。(血液相容性試驗(yàn))將采自兔子的加有檸檬酸的新鮮血60mL等量分裝到兩個(gè)50mL離心管中，將其以1000rpm離心分離IO分鐘。將其上清液等量分裝到四個(gè)10mL離心管中。再將其以1500rpm離心分離IO分鐘后，除去上清液，分離出作為沉淀的血小板團(tuán)塊。向其中添加HBSS(Hanks平衡鹽溶液)進(jìn)行稀釋，由此得到血小板濃度3.0xl()S/mL的血小板溶液。血小板濃度用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板(KX-21Sysmex公司)確認(rèn)。將該濃度的血小板溶液作為試驗(yàn)液。取所得到的試驗(yàn)液0.2mL，滴加到60"5mm的培養(yǎng)皿(Corning公司，聚苯乙烯制)內(nèi)的血液相容性試驗(yàn)用熟化試樣上面，然后加蓋在37"C下保溫1小時(shí)。然后，加入2.5重量％的戊二醛水溶液5mL，在室溫下靜置24小時(shí)。用水置換培養(yǎng)皿內(nèi)的溶液，進(jìn)行該操作三次后，將水除去。將用水洗滌后的氯乙烯片在-5'C凍結(jié)24小時(shí)后，在O.lTorr下干燥24小時(shí)。從血小板粘附的部分切出10xlOmm，用雙面膠帶粘貼在掃描電子顯微鏡(SEM)用試樣臺(tái)上，作為測(cè)定試樣。使用進(jìn)行了離子蒸鍍的試樣，用SEM拍攝粘附血小板的狀態(tài)。對(duì)拍攝的SEM照片(x3000倍)通過(guò)目測(cè)進(jìn)行比較觀察，將粘附血小板數(shù)為50以下的情況評(píng)價(jià)為良好。(補(bǔ)體評(píng)價(jià)-試樣制備)在0.2g試樣中加入乙醇(僅比較例6使用四氫呋喃)19.8g使其溶解，將由此得到的溶液作為表面處理劑，使其與直徑lmm的玻璃球lg接觸，將溶液除去，然后在6(TC下干燥24小時(shí)，由此來(lái)制備。另外，在37"C生理鹽水中進(jìn)行30天熟化，用蒸餾水洗滌后在6(TC干燥8小時(shí)，制成補(bǔ)體(補(bǔ)體效價(jià)和C3a)評(píng)價(jià)用試樣。(補(bǔ)體-補(bǔ)體效價(jià)-測(cè)定)通過(guò)使分取到50mL聚丙烯制離心管(IWAKI公司)內(nèi)的10mL人新鮮血在室溫下靜置而使其凝固，以3000rpm離心(LC06，TOMYSEIKOCO.LTD)30分鐘，由此得到3.5mL血清。在用上述方法進(jìn)行表面處理后的lmmd)玻璃珠lg中添加稀釋液0.1mL，然后在37X:下保溫1小時(shí)，再添加所得到的血清0.2mL，同樣在37。C下進(jìn)行1小時(shí)保溫。將2.6mL稀釋液、12.5pL接觸的血清和0.4mL致敏羊紅細(xì)胞充分混合后，在37T下進(jìn)行1小時(shí)保溫，并在O"C下冷卻10分鐘，然后以2000rpm離心，測(cè)定2mL上清液在541nm處的吸光度(U-2000分光光度計(jì)，日立公司)。同時(shí)將添加有2.6mL稀釋液和0.4mL致敏羊紅細(xì)胞的溶液作為無(wú)溶血的溶液來(lái)減去其數(shù)值。測(cè)定使用autoCH50-L"生研"(統(tǒng)一商品編號(hào)400437，稀釋液52mL，致敏羊紅細(xì)胞6mL)。以沒(méi)有進(jìn)行表面處理的玻璃球的吸光度值作為l，計(jì)算相對(duì)吸光度，1.2以上為良好，小于1.2為不良。小于1.2時(shí)，即使考慮測(cè)定誤差也能夠有意義地判斷補(bǔ)體活化。(補(bǔ)體-C3a-測(cè)定)將分取到50mL聚丙烯制離心管(IWAKI公司)內(nèi)的人新鮮血10mL與3.2重量％的檸檬酸三鈉水溶液lmL充分混合，然后以2000rpm離心30分鐘(LC06，TOMYSEIKOCO.LTD),由此得到4.5mL血漿。在用上述方法進(jìn)行表面處理后的lmm4)玻璃珠4.6g中添加生理鹽水0.5mL，然后在37'C下保溫1小時(shí)，添加所得到的血漿lmL，同樣在37'C下進(jìn)行1小時(shí)保溫，以其中0.5mL作為評(píng)價(jià)樣品。樣品迅速冷卻到-2(TC以下，進(jìn)行保存直至測(cè)定。評(píng)價(jià)使用人補(bǔ)體C3aDesArg[^I]生物示蹤分析系統(tǒng)(BiotrakAssaySystem),編號(hào)RPA518(AmershamBiosciences公司)，按照附帶的手冊(cè)進(jìn)行。計(jì)算三組數(shù)值的平均值，未處理評(píng)價(jià)樣品的值為94ng/mL，因此當(dāng)C3a值為100ng/mL以上時(shí)，即使考慮測(cè)定誤差也能夠有意義地視為補(bǔ)體被活化，因此為不良，小于100ng/mL時(shí)為良好。(纖維蛋白凝膠形成實(shí)驗(yàn))將50mL聚丙烯制離心管(IWAKI公司)中的加有檸檬酸的牛血45mL以2000rpm離心(LC06，TOMYSEIKOCO.LTD)30分鐘，由此得到牛血漿8mL。將用上述方法進(jìn)行表面處理后的lmm4)玻璃珠lg和同樣對(duì)內(nèi)表面進(jìn)行表面處理后的聚苯乙烯制離心管作為評(píng)價(jià)試樣。在封入了表面處理后的玻璃珠的該離心管內(nèi)添加牛血漿1.8mL后，在37。C下保溫3分鐘，添加0.125N的CaCl2水溶液0.2mL，將剛混合后作為反應(yīng)開(kāi)始，在37'C下保溫。反應(yīng)開(kāi)始后以IO秒的間隔對(duì)凝膠化是否結(jié)束進(jìn)行確認(rèn)，計(jì)測(cè)凝膠化時(shí)間。將N數(shù)設(shè)定為5，求其平均值。表面未處理的試樣的凝固時(shí)間為635秒，因此即使考慮測(cè)定誤差，在小于600秒時(shí)也顯著地活化凝固系統(tǒng)，因此為不良，600秒以上為良好。另外，實(shí)驗(yàn)中使用的牛血漿中的蛋白濃度通過(guò)凍干后的稱量值進(jìn)行計(jì)算，為82mg/mL。(收率的計(jì)算)以再沉淀和干燥后的共聚物相對(duì)于投入單體的總重量的重量比作為收率(％)進(jìn)行計(jì)算。(未反應(yīng)單體殘留量測(cè)定)用巴氏吸管在NMR用試管(規(guī)格N-5，日本精密化學(xué)公司)中加入試樣50mg后，加入0.7mL氘代氯仿(和光純藥公司)并充分混合，用試樣用蓋子(規(guī)格NC-5，日本精密化學(xué)公司)封蓋。共聚組成比使用VARIAN公司的GEMINI-200在室溫下進(jìn)行1HNMR測(cè)定來(lái)算出。通過(guò)測(cè)定(甲基)丙烯酸酯共聚物中含有的未反應(yīng)單體而得到的積分比進(jìn)行計(jì)算，未反應(yīng)單體含量小于1摩爾％時(shí)為良好，其以上為不良。通過(guò)再沉淀沒(méi)有產(chǎn)生沉淀的記作"不可"。(實(shí)施例1)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(MTEGA)(新中村化學(xué)工業(yè)公司)15.1g和丙烯酸-2-乙基己酯(EHA)(東京化成工業(yè)公司)29.7g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.0447g、乙醇(東京化成工業(yè)公司)178.9g，在80。C下進(jìn)行20小時(shí)聚合反應(yīng)。另外，反應(yīng)裝置內(nèi)預(yù)先進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，并且在聚合反應(yīng)中繼續(xù)進(jìn)行氮?dú)夤呐荨＞酆戏磻?yīng)結(jié)束后，在6(TC、1Torr的條件下蒸發(fā)4天由此除去聚合溶劑，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為80/20)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純26化物1。(實(shí)施例2)與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為85/15)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物2。(實(shí)施例3)與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為卯/10)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在60。C、O.lTorr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物3。(實(shí)施例4)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入MTEGA(新中村化學(xué)工業(yè)公司)22.2g、EHA(東京化成工業(yè)公司)33.8g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.0543g、乙醇(東京化成工業(yè)公司)84.2g，在80°C、20小時(shí)的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)。聚合反應(yīng)結(jié)束后，與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為80/20)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、O.lTorr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物4。(實(shí)施例5)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(MTEGA)(新中村化學(xué)工業(yè)公司)33.4g、丙烯酸十二垸基酯(LA)(東京化成工業(yè)公司)38.9g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.0747g、乙醇(東京化成工業(yè)公司)48.2g，在80°C、20小時(shí)的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)。聚合反應(yīng)結(jié)束后，與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為95/5)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物5。(實(shí)施例6)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(MTEGA)(新中村化學(xué)工業(yè)公司)22.2g、丙烯酸十二垸基酯(LA)(新中村化學(xué)工業(yè)公司)44.2g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.0655g、乙醇(東京化成工業(yè)公司)66.4g，在80°C、20小時(shí)的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)。聚合反應(yīng)結(jié)束后，與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為95/5)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物6。(比較例1)與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為100/0)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物7。(比較例2)與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為0/100)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物8。(比較例3)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入甲氧基聚乙二醇(MW二400)丙烯酸酉旨(MPEGA)(新中村化學(xué)工業(yè)公司)95.2g、丙烯酸乙酯(EA)(東京化成工業(yè)公司)5.1g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.125g、異丙醇(東京化成工業(yè)公司)250g，在8(TC、20小時(shí)的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)。聚合反應(yīng)結(jié)束后，與實(shí)施例1同樣操作，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。將所得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為80/20)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物9。(比較例4)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入丙烯酸-2-乙基己酯(EHA)(東京化成工業(yè)公司)22.3g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.0467g、醋酸乙酯(東京化成工業(yè)公司)100g，在8(TC、20小時(shí)的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)。將得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(甲醇/水的重量比為80/20)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、0.1Torr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物10。(比較例5)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(MPC)10.0g、甲基丙烯酸丁酯(BMA)10.0g、過(guò)氧化新癸酸叔丁酯(K069g，將它們?nèi)芙庥?0重量％水和70重量％乙醇形成的水性混合介質(zhì)中制成100g(全部聚合溶劑中的單體濃度為20重量％)。將該溶液在5(TC的溫浴中浸漬6小時(shí)使其聚合。聚合反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到正己垸中使其沉淀，并分離出產(chǎn)物。進(jìn)行兩次將產(chǎn)物溶解于乙醇、再滴加到正己烷中的操作，由此進(jìn)行純化。將產(chǎn)物在6(TC、O.lTorr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物11。(比較例6)在安裝有回流塔且能進(jìn)行攪拌的反應(yīng)裝置中加入丙烯酸-2-甲氧基乙酯(MEA)(東京化成工業(yè)公司)25.6g、偶氮二異丁腈(AIBN)(和光純藥公司)0.0246g、二甲基乙酰胺(卻〉,化學(xué)公司)119.1g，在8(TC、20小時(shí)的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)。用巴氏吸管將所得到的聚合溶液滴加到攪拌下的正己垸中，由此得到粗聚物。將粗聚物2g溶解于四氫呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到攪拌下的不良溶劑(正己垸)20g中。通過(guò)傾析回收沉淀，再添加同重量的四氫呋喃進(jìn)行溶解，滴加到不良溶劑中，重復(fù)該操作兩次，然后在6(TC、O.lTorr的減壓條件下進(jìn)行4天減壓干燥，得到純化物12。表1實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6疏水性(甲基)丙烯酸酯EHA一一LA一R,的碳原子數(shù)8一一12一親水性(甲基)丙烯酸酯MTEGA一一—一n數(shù)3一一一一疏水性(甲基)丙烯酸酯/親水性(甲基)丙烯酸酯比73.5/26.571.2/28.869.5/30.566.8/33.256.4/43.670.6/29.4碳原子數(shù)卜6的醇可溶性〇〇〇〇〇O水不溶性〇〇〇〇〇O玻璃化轉(zhuǎn)變溫度('c)-58-58-58-65-40-31熟化處理〇〇〇〇〇〇血液相容性試驗(yàn)良好良好良好良好良好良好(甲基)丙烯酸酯共聚物的數(shù)均分子量1200012000120001500090008000補(bǔ)體效價(jià)1.211.291.381.441.221.31判定良好良好良好良好良好良好C3a909287838995判定良好良好良好良好良好良好纖維蛋白形成實(shí)驗(yàn)780腳850830730710判定良好良好良好良好良好良好甲醇/水比80/2085/1590/1080/2095/595/5收率(％)726853588487判定良好良好良好良好良好良好未反應(yīng)單體殘留量(摩爾y。)000000判定良好良好良好良好良好良好31表2<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>如表1和2所示，由血液相容性試驗(yàn)和補(bǔ)體評(píng)價(jià)的結(jié)果可知，實(shí)施例中，表面的血小板粘附數(shù)低而顯示出良好的血液相容性。另外，由免疫系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果可知，具有良好的補(bǔ)體活性抑制作用。本發(fā)明中可知，熟化30天后也顯示出良好的血液相容性。由此，預(yù)測(cè)性能可長(zhǎng)時(shí)間維持。另外可知，能夠除去未反應(yīng)單體和確保收率。由此易于在醫(yī)療用具中應(yīng)用。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的共聚物能夠作為血液相容性優(yōu)良、并且親水性高的材料使用。另外，材料的物性為不溶于水的粘性物質(zhì)，因此，能夠提供不損害醫(yī)用器材的物性而在整個(gè)血液回路中涂布的材料。另外，能夠提供與現(xiàn)有制造方法相比血液相容性以及從水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物中除去未反應(yīng)單體的性能優(yōu)良、并且使收率提高的制造方法。因此，對(duì)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展的貢獻(xiàn)大。權(quán)利要求1.一種水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚而成。2.如權(quán)利要求1所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中，(甲基)丙烯酸垸基酯為下述通式1所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，Ri表示碳原子數(shù)2~30的垸基或芳烷基，R2表示氫原子或甲基,3.如權(quán)利要求1或2所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中，基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯為下述通式2所示的化合物，R3甲氧[2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，R3表示氫原子或甲基，n表示1-1000的整數(shù)。4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯以30~90/10~70的摩爾比共聚而成。5.如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其可溶于碳原子數(shù)16的醇中的任一種。6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-10020"C。7.如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其數(shù)均分子量為2000-200000。8.—種水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，使疏水性(甲基)丙烯酸酯和親水性(甲基)丙烯酸酯在將其共同溶解的聚合溶劑中共聚，并通過(guò)再沉淀將得到的共聚物純化至純度卯摩爾％以上。9.如權(quán)利要求8所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，疏水性(甲基)丙烯酸酯為(甲基)丙烯酸烷基酯。10.如權(quán)利要求8或9所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，親水性(甲基)丙烯酸酯為甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯。11.如權(quán)利要求810中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，(甲基)丙烯酸烷基酯為下述通式1所示的化合物，CH2"[丄]C02—R式中，Ri表示碳原子數(shù)2~30的垸基或芳烷基，R2表示氫原子或甲基。12.如權(quán)利要求811中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯為下述通式2所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R3表示氫原子或甲基，n表示1~1000的整數(shù)。13.如權(quán)利要求812中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，以2090/8010的重量比投入聚合溶劑和單體來(lái)進(jìn)行聚合14.如權(quán)利要求8~13中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，通過(guò)使用碳原子數(shù)1~10的醇與水的混合液作為再沉淀不良溶劑來(lái)純化(甲基)丙烯酸酯共聚物。15.如權(quán)利要求8~14中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，再沉淀不良溶劑由碳原子數(shù)1~10的醇和水以0.1~99.9:99.9~0.1的重量比混合而成。16.如權(quán)利要求8~15中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法，其中，純化該共聚物時(shí)，將(甲基)丙烯酸酯共聚物溶液與再沉淀不良溶劑以體積比1/51/10混合來(lái)進(jìn)行純化。17.—種醫(yī)療用具，其特征在于，至少在表面的一部分上擔(dān)載權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物。全文摘要本發(fā)明的課題在于提供與現(xiàn)有醫(yī)療用材料相比抗血栓性及生物相容性優(yōu)良、并且親水性高的表面處理劑。另外，本發(fā)明的課題在于提供與現(xiàn)有純化方法相比未反應(yīng)單體除去性能優(yōu)良、并且使收率提高的純化方法。本發(fā)明為包含(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯的水不溶性共聚物。另外，本發(fā)明為使(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯在共同溶劑中共聚的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法。另外，本發(fā)明為使用碳原子數(shù)1～10的醇與水的混合液通過(guò)再沉淀來(lái)純化(甲基)丙烯酸酯共聚物的(甲基)丙烯酸酯共聚物的純化方法。文檔編號(hào)A61L15/16GK101547708SQ20068005653公開(kāi)日2009年9月30日申請(qǐng)日期2006年12月7日優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日發(fā)明者川勝雄太,柏原進(jìn)申請(qǐng)人:東洋紡織株式會(huì)社