專利名稱：用于保護(hù)腦功能的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及任何動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選是伴侶動(dòng)物?！鞍閭H動(dòng)物”是任何的家養(yǎng)動(dòng)物，包括但不限于貓、狗、兔子、豚鼠、雪貂、倉(cāng)鼠、小鼠、沙鼠、馬、奶牛、山羊、綿羊、驢、豬等。某些實(shí)施方案中現(xiàn)在優(yōu)選狗和貓。在某些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物包括人，同樣優(yōu)選其他將人特別排除的實(shí)施方案。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“食品”或“食品組合物”是指用于被動(dòng)物(包括人)攝取并隨后為其提供營(yíng)養(yǎng)的組合物。如本文所用，“為人類食用所制的食品”是特別用于被人攝取的任何組合物。“寵物食品”是用于被寵物、優(yōu)選伴侶動(dòng)物食用的組合物?！巴耆蜖I(yíng)養(yǎng)平衡的寵物食品”是包含所有已知的所需營(yíng)養(yǎng)素、用于目標(biāo)受者或消費(fèi)者的食品，所述營(yíng)養(yǎng)素根據(jù)例如在伴侶動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)的領(lǐng)域中公認(rèn)的權(quán)威推薦，采用適當(dāng)?shù)牧亢捅壤?。因而這類食品能用作攝取飲食的單一來(lái)源以維持生命或促進(jìn)生產(chǎn)，而不添加補(bǔ)充性的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。營(yíng)養(yǎng)平衡的寵物食品組合物是眾所周知的并在本領(lǐng)域中廣泛使用。
如本文所用，“膳食補(bǔ)充劑”是用于除動(dòng)物正常飲食之外攝取的產(chǎn)品。膳食補(bǔ)充劑可以是任何形式，例如固體、液體、凝膠、片劑、膠囊、粉劑等。優(yōu)選它們以方便的劑型提供。在一些實(shí)施方案中，它們以散裝的銷售包裝如散裝粉末或液體提供。在其他實(shí)施方案中，補(bǔ)充劑以散裝量提供，其包含于其他食物產(chǎn)品中，如零食、用品(treats)、補(bǔ)充棒、飲料等。
本文以及下述提供的組合物通常用于“長(zhǎng)期”食用，有時(shí)是指本文所用的“延長(zhǎng)的”時(shí)期。如本文所用的“長(zhǎng)期”施用通常是指超過(guò)一個(gè)月的時(shí)期。優(yōu)選超過(guò)2個(gè)月、3個(gè)月或4個(gè)月的時(shí)期。也優(yōu)選更為延長(zhǎng)的時(shí)期，包括比5、6、7、8、9或10個(gè)月更長(zhǎng)的時(shí)期。也優(yōu)選超過(guò)11個(gè)月或1年的時(shí)期。本文還期望包括延長(zhǎng)超過(guò)1年、2年、3年或更多年的更長(zhǎng)期的應(yīng)用。在某些衰老動(dòng)物的情況下，預(yù)計(jì)該動(dòng)物在其剩余的生命中按常規(guī)施用方案持續(xù)消耗所述組合物。本文所用的“常規(guī)施用方案”是指至少每周一次給藥或食用所述組合物。優(yōu)選更頻繁地給藥或食用，如每周兩次或三次。還更優(yōu)選的是包含至少每天食用一次的方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所達(dá)到的酮體類或特定酮體的血液濃度可能是給藥頻率的有價(jià)值的量度。不管在本文中是否清楚地進(jìn)行了例證，使所測(cè)的化合物的血液水平保持在可接受范圍內(nèi)的任何給藥頻率在本文中都可以被認(rèn)為有效。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，給藥頻率是被食用或被給藥的組合物的函數(shù)，一些組合物可能需要更高或更低頻率地施用，以維持所測(cè)化合物(例如酮體)預(yù)期的血液水平。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“口服施用”是指該動(dòng)物攝取、或人在指導(dǎo)下飼喂、或進(jìn)行飼喂本文所述的一種或多種組合物。其中人在指導(dǎo)下飼喂該組合物，這種指導(dǎo)可以是介紹和/或告知人們使用該組合物可以和/或?qū)⑻峁﹨⒖嫉囊嫣?，例如增?qiáng)認(rèn)知功能、改善肝功能、增加白天活動(dòng)、提高學(xué)習(xí)、提高注意力、改善社會(huì)行為、提高運(yùn)動(dòng)能力和/或改善腦血管功能，或減少、預(yù)防或延緩上述功能或素質(zhì)的下降。該指導(dǎo)可以是口頭的指導(dǎo)(例如來(lái)自如醫(yī)生、獸醫(yī)或其他健康專業(yè)人士的口頭說(shuō)明)、或廣播或電視媒體(例如廣告)、或書面指導(dǎo)(例如來(lái)自如醫(yī)生、獸醫(yī)或其他健康專業(yè)人士(如處方醫(yī)師)所書寫的指導(dǎo))、專業(yè)銷售者或組織(例如通過(guò)如市場(chǎng)宣傳手冊(cè)、小冊(cè)子或其他指導(dǎo)性的用具)、書面媒體(例如因特網(wǎng)、電子郵件或其他與計(jì)算機(jī)相關(guān)的媒體)和/或組合物的相關(guān)包裝(例如裝有該組合物的容器上的標(biāo)簽)。
組合物 在一些不同的方面中，本發(fā)明提供了包含有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，其用于改善、或預(yù)防、減少或延緩動(dòng)物認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能和/或行為的下降。在某些實(shí)施方案中，預(yù)先安排動(dòng)物經(jīng)歷某些認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能或行為能力的降低或下降。在某些實(shí)施方案中，感興趣的動(dòng)物是如上文定義的衰老的或年老的動(dòng)物。另外該動(dòng)物優(yōu)選是健康的。所述MCTs可作為成分或添加劑存在于該組合物中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物包含至少一種來(lái)源的MCTs。
在一個(gè)方面，提供了包含有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，其用于改善或預(yù)防衰老哺乳動(dòng)物的認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)能力、腦血管功能或行為的下降。所述衰老的或年老的哺乳動(dòng)物已達(dá)到它生命周期的至少約50％。該組合物增加哺乳動(dòng)物中至少一種酮體的循環(huán)濃度。所述MCTs的通式[I]為
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸。在不同的實(shí)施方案中，組合物包含具有超過(guò)約95％的R1、R2和R3為C8脂肪酸的MCTs。在一個(gè)實(shí)施方案中，剩余的R1、R2和R3優(yōu)選或甚至唯一地是C6或C10脂肪酸。
雖然如本文所述的術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”通常包括人類，但是在某些實(shí)施方案的情況下，它是指人可以選擇性地被排除。在其中待測(cè)量的這種提高需要評(píng)價(jià)人類獨(dú)有的特點(diǎn)如語(yǔ)言反應(yīng)的特定實(shí)施方案中，很顯然是將人看作哺乳動(dòng)物。因此，在某些實(shí)施方案中意欲將提供的組合物和方法指向人類。然而，當(dāng)本發(fā)明的任何實(shí)施方案被另外解釋為包括預(yù)先存在的操作或涉及人類的組合物時(shí)，特異性地將人類排除。因而。在某些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物包括非人類的任何哺乳動(dòng)物。
在其他實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物具體而言是伴侶動(dòng)物，如寵物或在人看護(hù)下(無(wú)論長(zhǎng)期或短期)的動(dòng)物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該伴侶動(dòng)物是狗或貓。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是如上文所定義的健康的衰老哺乳動(dòng)物。在這類實(shí)施方案中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該動(dòng)物有認(rèn)知損害的明顯體征或基本的癥狀或由本領(lǐng)域技術(shù)人員所檢測(cè)的指標(biāo)。盡管該動(dòng)物可能有其他的健康問(wèn)題，甚至是與年齡相關(guān)的健康問(wèn)題，它們優(yōu)選具有并未實(shí)質(zhì)性地影響該動(dòng)物的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)或行為功能的這種特征。因而，該本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，將衰老的或年老的動(dòng)物劃分為完全“健康的”是不可能的，然而，以此來(lái)實(shí)踐本文所提供的方法和組合物并不是必需的。在其他的實(shí)施方案中，所述衰老的動(dòng)物應(yīng)當(dāng)特別地理解為具有年齡相關(guān)的認(rèn)知損害，無(wú)論是通過(guò)正式診斷的、還是通過(guò)認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)障礙的明顯標(biāo)記或這種障礙的行為指標(biāo)等檢測(cè)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知損害有關(guān)的表型，例如該動(dòng)物具有一種或多種下述與年齡有關(guān)的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)或行為困難的表型的表達(dá)。例如，與不具有該表型的對(duì)照哺乳動(dòng)物相比，回憶能力下降、解決問(wèn)題技巧下降、注意廣度減少、運(yùn)動(dòng)能力下降、困惑增加或癡呆。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是食品組合物，如寵物食品。在某些實(shí)施方案中，該組合物是食品組合物，除MCTs之外其還包含約15-50％蛋白質(zhì)、5-40％脂肪、15-60％碳水化合物、5-10％灰分內(nèi)容物，上述成分均以干重計(jì)算，還含有約5-20％的水分含量。在某些實(shí)施方案中，該食品用于供應(yīng)完全必需的飲食需要。也提供了用作零食、寵物用品(如餅干)、營(yíng)養(yǎng)棒、以及用于食品或膳食補(bǔ)充劑的其他形式(包括如下討論的片劑、膠囊、凝膠、糊劑、乳劑、小膠囊等)的組合物。任選地，該食品組合物可以是干燥的組合物(例如寵物食品的粗磨粉)、半濕組合物、濕組合物以及任何它們的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是特別為人類食用所制的食品。這些產(chǎn)品包括用于供應(yīng)人類必需的飲食需要的食物和營(yíng)養(yǎng)品以及其他人類膳食補(bǔ)充劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，為人類食用所制的食品是完全的或營(yíng)養(yǎng)平衡的，而在其他實(shí)施方案中，它們用作膳食補(bǔ)充劑，用于與良好平衡的或配制的飲食組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是食品補(bǔ)充劑，如調(diào)味汁、飲用水、飲料、液體濃縮物、凝膠、酸奶、粉末、顆粒、糊劑、懸浮液、咀嚼片、小片、用品、零食、小丸、丸劑、膠囊、片劑、或任何其他遞送形式。所述膳食補(bǔ)充劑可以特別地配制為用于特定物種或者甚至個(gè)體動(dòng)物如伴侶動(dòng)物或人的食用。在一個(gè)實(shí)施方案中，該膳食補(bǔ)充劑可以包含相對(duì)濃縮的MCTs，以便該補(bǔ)充劑可以對(duì)動(dòng)物以較小的量施用，或者可以在對(duì)動(dòng)物施用之前稀釋。在一些實(shí)施方案中，所述膳食補(bǔ)充劑或其他含有MCT的組合物可能需要在對(duì)動(dòng)物施用之前與水等混合，例如用來(lái)調(diào)整劑量、使它更為可口、或用來(lái)以更小的劑量進(jìn)行更頻繁地施用。
含有MCT的組合物可冷藏或冷凍。MCTs可與該組合物的其他組分預(yù)先混合以提供所需的有益量，其可以被乳化，可以對(duì)寵物食品組合物、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称愤M(jìn)行包衣，或在食用它之前或投喂動(dòng)物之前，可以例如使用粉末或混合物加到組合物中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含能夠通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用該組合物從而有效提高動(dòng)物認(rèn)知功能和行為的量的MCTs。對(duì)于寵物食品和為人食用所制的食品，MCTs在該組合物中的百分比的量為占該組合物干重的約1％至約30％，但也可以使用更低或更高的百分比。在不同的實(shí)施方案中，所述量為占組合物干重的約1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％或更多。膳食補(bǔ)充劑可以被制為包含幾倍高濃度的MCTs，用于以片劑、膠囊、液體濃縮物或其他類似劑型對(duì)動(dòng)物施用，或在施用之前稀釋，例如在水中稀釋、向?qū)櫸锸称飞蠂婌F或噴灑，以及其他類似的施用方式。對(duì)于膳食補(bǔ)充劑，單獨(dú)的MCTs可以直接對(duì)動(dòng)物施用或直接應(yīng)用于動(dòng)物的常規(guī)食品中。不同實(shí)施方案的膳食補(bǔ)充制劑包含約30％至約100％的MCTs，但也可以使用更少的量。
MCTs的來(lái)源包括任何合適的合成或天然的來(lái)源。天然來(lái)源的MCT的例子包括植物來(lái)源，如椰子和椰子油、棕櫚仁和棕櫚仁油，以及動(dòng)物來(lái)源，例如來(lái)自多個(gè)種屬中任何一種的牛奶。
在不同的實(shí)施方案中，該組合物任選地包含補(bǔ)充物質(zhì)，如礦物質(zhì)、維生素、鹽、調(diào)味品、著色劑和防腐劑。補(bǔ)充的礦物質(zhì)非限制性的例子包括鈣、磷、鉀、鈉、鐵、氯、硼、銅、鋅、鎂、錳、碘、硒等。補(bǔ)充的維生素非限制性的例子包括維生素A、任何一種B族維生素、維生素C、維生素D、維生素E和維生素K，包括上述維生素的不同的鹽、酯或其他衍生物。其他膳食補(bǔ)充劑也可包括例如任何形式的煙酸、泛酸、菊糖、葉酸、生物素、氨基酸等，以及其鹽或衍生物。此外，該組合物包含有益的長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸，如(n-3)和/或(n-6)脂肪酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其混合物。
本文提供的組合物任選地包括一種或多種促進(jìn)或維持普通神經(jīng)健康、或進(jìn)一步增強(qiáng)認(rèn)知功能的補(bǔ)充物質(zhì)。這些物質(zhì)包括例如膽堿、磷脂酰絲氨酸、α-硫辛酸、CoQ10、乙酰-L-肉堿以及含有例如一種或多種來(lái)自植物如銀杏(Ginkgo biloba)、假馬齒莧(Bacopa monnier)、印度旋花屬植物(Convolvulus pluricaulis)和/或夏雪片蓮(Leucojum aestivum)的成分的草藥組分或提取物。
在不同的實(shí)施方案中，本文提供的寵物食品或膳食補(bǔ)充劑組合物優(yōu)選包含占干重約15％至約50％的粗蛋白質(zhì)。所述粗蛋白質(zhì)物質(zhì)包含一種或多種來(lái)自動(dòng)物、植物或其他任何來(lái)源的蛋白質(zhì)。例如，植物蛋白質(zhì)如大豆、棉籽和花生的蛋白質(zhì)適合于本文的使用。動(dòng)物蛋白質(zhì)如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白，包括豬肉、羊、馬、家禽、魚或其混合物是有用的。
該組合物還包含占干重約5％至約40％的脂肪。該組合物還包含碳水化合物來(lái)源。該組合物通常包含占干重約15％至約60％的碳水化合物。這些碳水化合物的例子包括糧食或谷物，如大米、玉米、高粱、苜蓿、大麥、大豆、蕓苔、燕麥、小麥及其混合物。該組合物也任選地包含含有碳水化合物的其他組分，如干乳清和其他乳制品或副產(chǎn)物。
在某些實(shí)施方案中，該組合物還包含至少一種纖維來(lái)源?？梢岳萌魏我环N適用于食品和飼料的各種可溶性或不溶性纖維，并且它們對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。目前優(yōu)選纖維來(lái)源包括甜菜渣(來(lái)自甜菜)、阿拉伯膠、纏繞相思木膠(gum talha)、歐車前、米糠、角豆膠、柑桔渣、果膠、除短鏈低聚果糖外的低聚果糖、甘露低聚果糖、大豆纖維素、阿拉伯半乳聚糖、低聚半乳糖、阿拉伯木聚糖及其混合物?；蛘?，該纖維來(lái)源可以是可發(fā)酵的纖維。以前已經(jīng)描述了可發(fā)酵的纖維對(duì)伴侶動(dòng)物的免疫系統(tǒng)提供益處。可發(fā)酵的纖維或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的提供了增加腸內(nèi)益生菌微生物生長(zhǎng)的益生菌成分的組合物，也可以摻入所述組合物中，以幫助增強(qiáng)由本發(fā)明提供的對(duì)動(dòng)物免疫系統(tǒng)的益處。此外，例如益生菌微生物，如乳酸菌、雙歧桿菌的種屬，可以加入到所述組合物中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是完全的和營(yíng)養(yǎng)平衡的寵物食品。在本文中，該寵物食品可以是濕食品、干食品或中等水分含量的食品，正如寵物食品的制劑和生產(chǎn)領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的食品?！皾袷称贰泵枋隽送ǔＴ诠藁蜾X箔袋中、并且水分含量通常為約70％至約90％的固體寵物食品?！案墒称贰泵枋隽司哂蓄愃茲袷称返某煞值膶櫸锸称?，但其水分含量有限，通常為5％至15％，因而以例如小餅干狀的粗磨粉形式存在。該組合物和膳食補(bǔ)充劑可以為成年動(dòng)物、或老年動(dòng)物、或幼年動(dòng)物特別配制，例如特別適用于幼犬、幼貓或“年老的”動(dòng)物的制劑在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的并且可從商業(yè)上購(gòu)買。通常，特化的制劑將包含適宜于動(dòng)物特定的發(fā)育或年齡階段的能量和營(yíng)養(yǎng)需求。對(duì)于超重的動(dòng)物或有其他健康問(wèn)題的動(dòng)物的制劑也是本領(lǐng)域已知的，并且適合于本文的使用。
在某些實(shí)施方案中，該組合物提供了完全的和平衡的食品(例如按國(guó)家研究委員會(huì)(National Research Council)，1985，狗的營(yíng)養(yǎng)需要(NutritionalRequirements for Dogs)，National Academy Press，Washington D.C.，或Association of American Feed Control Officials，Official Publication，1996所描述)。在其他的實(shí)施方案中，該組合物用于與這些食品的聯(lián)合使用。即，將根據(jù)本文某些實(shí)施方案提供的包含MCTs的組合物與高質(zhì)量的市售食品聯(lián)合使用。如本文所用，“高質(zhì)量的市售食品”是指制備為主要營(yíng)養(yǎng)素的消化率達(dá)到80％或更高的飲食，例如，如國(guó)家研究委員會(huì)對(duì)狗的推薦中所述。對(duì)于其他動(dòng)物，使用類似的高營(yíng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解怎樣檢測(cè)加到給定組合物中的MCTs的適宜量。可能考慮的這些因素包括組合物的類型(例如寵物食品組合物、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称?，不同動(dòng)物對(duì)特定類型的組合物的平均食用量、想要的或所需的MCTs劑量、對(duì)于預(yù)期的受者或消費(fèi)者而言最終產(chǎn)物的可口性和可接受性、制備該組合物的生產(chǎn)條件、購(gòu)買者的方便性和包裝考慮。優(yōu)選以該動(dòng)物能量和營(yíng)養(yǎng)的需求為基礎(chǔ)來(lái)計(jì)算MCTs加至該組合物的濃度?？梢栽谠摻M合物的生產(chǎn)和/加工期間的任何時(shí)間加入MCTs，不管它是作為寵物食品組合物、膳食補(bǔ)充劑或人用食品的制劑部分，還是作為任何上述制劑的包衣或添加劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文提供的組合物可以根據(jù)任何本領(lǐng)域已知的合適方法進(jìn)行配制和生產(chǎn)，例如描述于Waltham Book of Dog and CatNutrition，ATB Edney編輯，A.Rainbird的章節(jié)，標(biāo)題為“平衡的膳食”(″ABalanced Diet″)，第57-74頁(yè)，Pergamon Press Oxford的方法。
方法 本發(fā)明另一個(gè)方面提供了用于改善和/或預(yù)防、減少或延緩動(dòng)物、特別是年老動(dòng)物的一種或多種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能和行為下降的方法，其包括向所述動(dòng)物施用包含用于改善和/或預(yù)防、減少或延緩動(dòng)物一種或多種認(rèn)知功能和行為下降的有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物。
因而，在一個(gè)方面，提供了用于預(yù)防、減少或延緩哺乳動(dòng)物至少一種或多種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是衰老的或年老的動(dòng)物。所述方法包括以下步驟 (a)鑒別具有至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降或具有下降危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物，如衰老的哺乳動(dòng)物；和 (b)按延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案，對(duì)該哺乳動(dòng)物施用包含有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，以預(yù)防、減少或延緩哺乳動(dòng)物至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降。在某些實(shí)施方案中，所述的組合物增加了哺乳動(dòng)物中至少一種酮體的循環(huán)濃度。如上文所提供的組合物，本文所用的MCTs通常是以式[I]提供的通式
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸。在某些實(shí)施方案中，超過(guò)約95％的R1、R2和R3是8個(gè)碳原子長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方案中，剩余的R1、R2和R3是6個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子的脂肪酸。在其他的實(shí)施方案中，超過(guò)至少或約30％、40％或50％的R1、R2和R3是C8和/或超過(guò)至少或約30％、40％或50％的R1、R2和R3是C10。在一個(gè)實(shí)施方案中，約50％的R1、R2和R3是C8并且約50％的R1、R2和R3是C10。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括監(jiān)控哺乳動(dòng)物中至少一種酮體的濃度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，存在已知的方法來(lái)集中地或單獨(dú)地測(cè)量酮體的血液或血漿濃度。所有這些方法適合在本文中用于監(jiān)控哺乳動(dòng)物的酮濃度。
在該方法的一個(gè)實(shí)施方案中，施用的組合物包含MCTs以使哺乳動(dòng)物血液中的β-羥丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮的量都得到增加，特別是相對(duì)于未接受所述組合物的哺乳動(dòng)物而言。
在不同的實(shí)施方案中，所述方法包括施用的步驟，其中組合物包含有效量的MCTs，其用于降低哺乳動(dòng)物血液中的一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量，或其中丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL的量在哺乳動(dòng)物血液中都得到降低。
在其他的實(shí)施方案中，施用的組合物包含有效量的MCTs，其用于增加哺乳動(dòng)物血液中的一種或多種谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物血液中的谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL和檸檬酸鹽的量都得到增加。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包含施用的步驟，其中該組合物包含有效量的MCTs，其用于降低哺乳動(dòng)物血液中的丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL各自的量，而且增加谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL和檸檬酸鹽各自的量。
在其他的實(shí)施方案中，施用的組合物包含有效量的MCTs，其用于改善腦的血流量或改善血腦屏障完整性，或兩者都改善。這種改善可以采用個(gè)體按時(shí)間來(lái)測(cè)量，或相對(duì)于未接受所述組合物的對(duì)照來(lái)測(cè)量。
在本文提供的不同實(shí)施方案中，施用的組合物是寵物食品、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称?，在很多?shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，該伴侶動(dòng)物是狗或貓。
在該方法的不同應(yīng)用中，所施用的組合物包含占干重至少約1％至約30％的MCTs。在某些實(shí)施方案中，該施用的步驟是按常規(guī)施用方案進(jìn)行，包括至少每天施用一次。在一些本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物作為每天飲食方案的部分進(jìn)行施用，持續(xù)至少約一周。也采用超過(guò)2周、3周或甚至4周的持續(xù)時(shí)間。本文例證了持續(xù)1至3個(gè)月或4個(gè)月施用該組合物。在其他的實(shí)施方案中，打算將施用延長(zhǎng)至4、5、6、7、8、9、10、11或甚至12個(gè)月。在更長(zhǎng)期的應(yīng)用中，預(yù)期施用期將延長(zhǎng)至1、2、3或更多年。在這些實(shí)施方案中，至少周期性地監(jiān)控該動(dòng)物的酮癥酸中毒等是有用的，然而，沒(méi)有證據(jù)表明本文提供的組合物或方法即使在延長(zhǎng)施用后將導(dǎo)致酮癥酸中毒。在其他的實(shí)施方案中，維持施用所述組合物至該動(dòng)物生命的剩余階段(例如，最近剛達(dá)到如本文所定義的年老或年長(zhǎng)狀態(tài)的動(dòng)物的生命周期后半段)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物作為每天飲食方案的部分持續(xù)施用至少約一周、約三個(gè)月、或最少約一年。
在一個(gè)實(shí)施方案中，施用的組合物包含用于降低血尿素氮或減少蛋白質(zhì)降解的有效量的MCTs。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含用于降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的量或活性的有效量的MCTs。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供的方法包含施用的步驟，其中該組合物包含用于提高伴侶動(dòng)物的社會(huì)行為的有效量的MCTs。這種提高可以包括與它的主人或其他物種(如人)的互相作用。
對(duì)于本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案，該組合物是如本文所例證的寵物食品組合物、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称?。?dòng)物可以包括如上所述的任何家養(yǎng)的或伴侶動(dòng)物，或可以包括人，除了會(huì)導(dǎo)致將本發(fā)明解釋為包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的現(xiàn)有方法和組合物的情況。在某些實(shí)施方案中，該動(dòng)物是伴侶動(dòng)物如狗或貓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該動(dòng)物是人。
該組合物可以通過(guò)多種可選擇的施用途徑中的任何一種施用于所述動(dòng)物。這種途徑包括但不限于口服、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胃內(nèi)、經(jīng)幽門、皮下、直腸等。優(yōu)選口服施用所述組合物。
可以按需要的或希望的施用方案施用，例如每月一次、每周一次、每天一次或每天超過(guò)一次。類似地，施用可以是每隔一天、每隔一周、或每隔一月、每三天、每三周、每三月、每四天、每四周、每四月等。施用可以是每天多次。當(dāng)用作普通飲食需求的補(bǔ)充劑時(shí)，該組合物可以對(duì)該動(dòng)物直接施用或另外與每天的飼料或食物相接觸或相混合。當(dāng)用作每天的飼料和食物時(shí)，施用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。
施用也可以按常規(guī)施用方案進(jìn)行，例如作為動(dòng)物飲食方案的部分。飲食方案可以包括通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用包含有效量的MCTs的組合物，造成常規(guī)攝取，以增強(qiáng)該動(dòng)物的認(rèn)知功能和行為。按照每天或每周的施用方案，常規(guī)攝取可以是每天一次、或每天兩次、三次、四次或更多次。同樣地，常規(guī)施用可以是每隔一天或每隔一周，每三天或每三周、每四天或每四周、每五天或每五周、或每六天或每六周，并且按這種飲食方案，施用可以是每天多次。常規(guī)施用的目標(biāo)是對(duì)該動(dòng)物提供如本文所例證的MCTs優(yōu)選的日劑量。
考慮到動(dòng)物每kg體重(BW)的MCTs的克數(shù)，可以測(cè)量MCTs的每天劑量。MCTs的日劑量可以是約0.01g/kg該動(dòng)物的BW至約10.0g/kg該動(dòng)物的BW。優(yōu)選MCTs的日劑量從約0.1g/kg該動(dòng)物的BW至約5g/kg該動(dòng)物的BW。更優(yōu)選MCTs的日劑量從約0.5g/kg至約3g/kg。再進(jìn)一步優(yōu)選MCTs的日劑量從約1g/kg至約2g/kg。
根據(jù)本發(fā)明的方法，包含MCTs的組合物的施用(包括作為飲食方案的部分的施用)可以覆蓋從妊娠直至動(dòng)物的整個(gè)生命的時(shí)期。優(yōu)選對(duì)老年動(dòng)物施用包含MCTs的組合物。盡管不同物種的動(dòng)物以不同的速率達(dá)到高齡，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白和理解所給定的物種在何時(shí)達(dá)到高齡。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以常規(guī)地完成確定其將被施用包含MCTs的組合物的給定動(dòng)物的適當(dāng)年齡。
在本發(fā)明另一個(gè)方面，提供了用于改善、或預(yù)防、減少或延緩衰老哺乳動(dòng)物的至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降的方法，所述方法通常包含以下步驟 (a)鑒定未患有年齡相關(guān)的認(rèn)知損害疾病的衰老哺乳動(dòng)物(本文有時(shí)也指健康的衰老哺乳動(dòng)物)；和 (b)按本文所定義的延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案，對(duì)該哺乳動(dòng)物施用包含有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，以改善或預(yù)防、減少或延緩該哺乳動(dòng)物至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降； 其中所述組合物增加了該哺乳動(dòng)物中至少一種酮體的循環(huán)濃度； (c)在所述施用步驟的持續(xù)時(shí)間內(nèi)，至少周期性地測(cè)量至少一種酮體的濃度以及該哺乳動(dòng)物中至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為； (d)將至少一種酮體的濃度和認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的測(cè)量結(jié)果與未接受施用所述組合物的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較； (e)將酮體的濃度與認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的測(cè)量結(jié)果相聯(lián)系，從而確立由于施用所述組合物而預(yù)防、減少或延緩至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降。
在根據(jù)上文以及本文其他地方所提供的方法中，所述MCTs是下式[I]
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸。在某些實(shí)施方案中，超過(guò)約95％的R1、R2和R3是8個(gè)碳原子長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方案中，剩余的R1、R2和R3是6個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子的脂肪酸。
在該方法的一個(gè)實(shí)施方案中，施用的組合物包含MCTs以使哺乳動(dòng)物血液中的β-羥丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮的量都得到增加，特別是相對(duì)于未接受所述組合物的哺乳動(dòng)物而言。
在不同的實(shí)施方案中，所述方法包括施用的步驟，其中組合物包含有效量的MCTs，其用于降低哺乳動(dòng)物血液中的一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量，或其中丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL的量在哺乳動(dòng)物血液中都得到降低。
在其他的實(shí)施方案中，施用的組合物包含有效量的MCTs，其用于增加哺乳動(dòng)物血液中的一種或多種谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物血液中的谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL和檸檬酸鹽的量都得到增加。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包含施用的步驟，其中該組合物包含有效量的MCTs，其用于降低哺乳動(dòng)物血液中的丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL各自的量，而且增加谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL和檸檬酸鹽各自的量。
在其他的實(shí)施方案中，施用的組合物包含有效量的MCTs，其用于改善腦的血流量或改善血腦屏障完整性，或兩者都改善。這種改善可以采用個(gè)體按時(shí)間來(lái)測(cè)量，或相對(duì)于未接受所述組合物的對(duì)照來(lái)測(cè)量。
在本文提供的不同實(shí)施方案中，施用的組合物是寵物食品、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称?，在很多?shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，該伴侶動(dòng)物是狗或貓。
在該方法的不同應(yīng)用中，所施用的組合物包含占干重至少約1％至約30％的MCTs。在某些實(shí)施方案中，該施用的步驟是按常規(guī)施用方案進(jìn)行，包括至少每天施用一次。在一些本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物作為每天飲食方案的部分進(jìn)行施用，持續(xù)至少約一周。也采用超過(guò)2周、3周或甚至4周的持續(xù)時(shí)間。本文例證了持續(xù)1至3個(gè)月或4個(gè)月施用該組合物。在其他的實(shí)施方案中，打算將施用延長(zhǎng)至4、5、6、7、8、9、10、11或甚至12個(gè)月。在更長(zhǎng)期的應(yīng)用中，預(yù)期施用期將延長(zhǎng)至1、2、3或更多年。在這些實(shí)施方案中，至少周期性地監(jiān)控該動(dòng)物的酮癥酸中毒等是有用的，然而，沒(méi)有證據(jù)表明本文提供的組合物或方法即使在延長(zhǎng)施用后將導(dǎo)致酮癥酸中毒。在其他的實(shí)施方案中，維持施用所述組合物至該動(dòng)物生命的剩余階段(例如，最近剛達(dá)到如本文所定義的年老或年長(zhǎng)狀態(tài)的動(dòng)物的生命周期后半段)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物作為每天飲食方案的部分持續(xù)施用至少約一周、約三個(gè)月、或最少約一年。
在一個(gè)實(shí)施方案中，施用的組合物包含用于降低血尿素氮或減少蛋白質(zhì)降解的有效量的MCTs。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含用于降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的量或活性的有效量的MCTs。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供的方法包含施用的步驟，其中該組合物包含用于提高伴侶動(dòng)物的社會(huì)行為的有效量的MCTs。這種提高可以包括與它的主人或其他物種(如人)的互相作用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于預(yù)防、減少或延緩健康的衰老哺乳動(dòng)物群體中至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降的方法。這種方法在開發(fā)和配制用于改善或預(yù)防、減少或延緩認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、或行為功能下降的飲食和營(yíng)養(yǎng)方案中是有用的。所述方法通常包括以下步驟 (a)鑒定健康的衰老哺乳動(dòng)物群體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物不具有年齡相關(guān)的認(rèn)知損害的診斷，也沒(méi)有這類病癥的明顯的指征。
(b)將該群體分成至少對(duì)照組和一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)組。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法和可用的動(dòng)物數(shù)目可以指定組的數(shù)目，樣本群體可以合適地劃分到所述組中。
(c)配制至少一種基于飲食的遞送系統(tǒng)或方案，其遞送包含有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，用于提高和維持個(gè)體哺乳動(dòng)物的血液中至少一種酮體的較高水平。基于飲食的遞送系統(tǒng)的制劑是根據(jù)該群體的營(yíng)養(yǎng)/飲食需求，包括常量元素和微量元素的需求、能量需求等，還包括MCTs作為所述飲食的部分。優(yōu)選在食品制劑中直接提供MCTs，但它也可以包含在以任何本文前面對(duì)于本發(fā)明其他方面所討論過(guò)的形式的補(bǔ)充劑中。所述MCTs是如上文提供的式[I]，并且如前所述，其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸。
按延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案(如上文所定義)，向試驗(yàn)組的每個(gè)個(gè)體提供特別的制劑。因而，每個(gè)試驗(yàn)組接受了遞送含有MCTs的組合物的制劑，而對(duì)照組不接受任何包含MCTs的組合物，而是接受不含MCTs、但常量元素和微量元素、能量含量、纖維等為等價(jià)的對(duì)比制劑。
(d)將對(duì)照組和試驗(yàn)組的至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為進(jìn)行比較?？梢匀菀椎厥褂帽绢I(lǐng)域已知的測(cè)量和方法，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地開發(fā)符合該試驗(yàn)或群體需要的這類功能的其他有用的測(cè)量。
(e)檢測(cè)哪一種用于遞送包含MCTs的組合物的基于飲食的遞送系統(tǒng)在預(yù)防、減少或延緩至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降中有效。
(f)最后，對(duì)衰老哺乳動(dòng)物群體施用在步驟(e)中確定的基于飲食的遞送系統(tǒng)，從而預(yù)防、減少或延緩至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于提供待測(cè)飲食的所述“延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案”包括至少每天一次，持續(xù)時(shí)間為至少約1周至約1年。更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間包含于本文的應(yīng)用中，并且這種更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間涉及對(duì)所配制的遞送系統(tǒng)的現(xiàn)有重復(fù)方案的微調(diào)，以提高例如預(yù)防、減少或延緩、或提高可口性、方便性等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括在對(duì)照組和試驗(yàn)組中監(jiān)控每個(gè)哺乳動(dòng)物至少一種酮體的濃度的步驟。在某些實(shí)施方案中，β-羥丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮的量都得到增加。
在不同的實(shí)施方案中，通過(guò)該系統(tǒng)或方案遞送的組合物包含有效量的MCTs，其用于降低哺乳動(dòng)物血液中一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的水平都得到降低。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含用于增加一種或多種谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量的有效量的MCTs。在其他的實(shí)施方案中，谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的濃度都得到增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含有效量的MCTs，其用于降低一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量，同時(shí)谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量都得到增加。
在該方法的其他實(shí)施方案中，所施用的組合物包含有效量的MCTs，其用于改善腦的血流量，或改善血腦屏障的完整性，或兩者都改善。在哺乳動(dòng)物中可以隨著時(shí)間，或相對(duì)于未接受所述組合物的對(duì)照組來(lái)評(píng)價(jià)這種血流量和完整性的改善。它們也可以根據(jù)平均值與例如對(duì)照組相比。
在不同的實(shí)施方案中，該組合物是寵物食品、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称?。該組合物以及其制備和施用方法與本發(fā)明的前述方面的描述相同，并且這類內(nèi)容在上文中提供。
在本文提供的不同實(shí)施方案中，施用的組合物是寵物食品、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称?，以及在很多?shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，所述伴侶動(dòng)物是狗或貓。
在該方法的不同應(yīng)用中，施用的組合物包含占干重至少約1％至30％的MCTs。在某些實(shí)施方案中，該施用步驟是按照常規(guī)施用方案，包括至少每天施用一次。在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物作為每天飲食方案的部分施用，持續(xù)至少約一周。也采用超過(guò)2周、3周或甚至4周的持續(xù)時(shí)間。本文例證了施用該組合物持續(xù)1至3個(gè)月或4個(gè)月。在其他的實(shí)施方案中，可以預(yù)期將施用延長(zhǎng)至4、5、6、7、8、9、10、11或甚至12個(gè)月。在更長(zhǎng)期的應(yīng)用中，預(yù)計(jì)施用時(shí)間延長(zhǎng)至1、2、3或更多年。在這類實(shí)施方案中，至少周期性地監(jiān)控動(dòng)物的酮癥酸中毒等是有用的，然而，沒(méi)有表明本文提供的組合物或方法甚至在延長(zhǎng)施用后將導(dǎo)致酮癥酸中毒的證據(jù)。在其他的實(shí)施方案中，在動(dòng)物生命的剩余階段(例如，最近剛達(dá)到如本文所定義的年老或年長(zhǎng)狀態(tài)的動(dòng)物的生命周期下半段)維持施用所述組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物作為每天飲食方案的部分施用，持續(xù)至少約一周、約三個(gè)月、或最少約一年。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所施用的組合物包含用于降低血尿素氮或減少蛋白質(zhì)降解的有效量的MCTs。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含用于降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的量或活性的有效量的MCTs。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供的方法包含施用的步驟，其中該組合物包含用于提高伴侶動(dòng)物的社會(huì)行為的有效量的MCTs。這種提高可以包括與它的主人和其他物種(如人)的互相作用。
提供下述的實(shí)施例以更詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)施例用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 動(dòng)物和飲食 使用基于目標(biāo)辨別和逆向?qū)W習(xí)試驗(yàn)(表1)的錯(cuò)誤-標(biāo)準(zhǔn)，將年齡為8-11歲的54只動(dòng)物分為三個(gè)認(rèn)知相等的治療組。這些動(dòng)物沒(méi)有任何病理癥狀，并被認(rèn)為是健康的年老犬。第一組即對(duì)照組，喂養(yǎng)包括約10％水分、26％粗蛋白、16％脂肪和6％灰分但不含有MCT補(bǔ)充劑的基礎(chǔ)飲食。所述基礎(chǔ)飲食由常用于伴侶動(dòng)物飲食的成分組成，如啤酒稻、雞肉、全麥、禽類副產(chǎn)品膳食、玉米谷蛋白膳食、玉米粒、動(dòng)物脂肪、玉米糠、干蛋制品、增香劑、維生素和礦物質(zhì)。這些試驗(yàn)中對(duì)動(dòng)物施用的MCTs具有下述通式
其中，在這些應(yīng)用中，超過(guò)95％的R1、R2和R3是碳骨架中含有8個(gè)碳原子并與甘油骨架酯化的脂肪酸。剩余的脂肪酸是含有C6或C10的脂肪酸。
第二組接受補(bǔ)充1g/kg/天MCTs的基礎(chǔ)飲食。第三組接受補(bǔ)充2g/kg/天MCTs的基礎(chǔ)飲食。將試驗(yàn)物質(zhì)歷經(jīng)三天逐漸加入到狗的正常食物中第一天施用MCTs最大劑量的1/3，第二天2/3，而第三天全劑量。在整個(gè)研究期間對(duì)受試對(duì)象維持施用該試驗(yàn)物質(zhì)。所有的受試對(duì)象預(yù)先進(jìn)行了預(yù)培訓(xùn)方案，以使動(dòng)物熟悉試驗(yàn)裝置并提供認(rèn)知能力的基線測(cè)定。對(duì)于所有組，使用以下公式計(jì)算對(duì)動(dòng)物喂養(yǎng)食物或食物-油混合物的量千卡當(dāng)量＝(BW0.75)(70)(2)，其中BW是該動(dòng)物以千克計(jì)的體重。按照BW量來(lái)完成相應(yīng)量的卡路里的動(dòng)物喂養(yǎng)，并保持各組的每個(gè)動(dòng)物的BW。
動(dòng)物以三個(gè)獨(dú)立的組開始所述研究，如下述組群。第一組群(32例受試對(duì)象)開始該研究。第二組群(10例受試對(duì)象)約2個(gè)月后開始該研究。第三組群(12例受試對(duì)象)約在第二組群之后三周開始該研究。在該動(dòng)物開始食用包含全劑量的試驗(yàn)物質(zhì)的食品后9天，認(rèn)知試驗(yàn)開始。
總的來(lái)說(shuō)，動(dòng)物通常對(duì)所述治療有良好的耐受性。只有1例動(dòng)物沒(méi)有連續(xù)地食用包括漿料的治療膳食，在該漿料中MCTs與食物組合。因而，將該動(dòng)物重新分配到對(duì)照組。
盡管計(jì)劃的劑量包括1g/kg/天和2g/kg/天，但是并非所有的動(dòng)物都接受了全劑量。由于是用手將MCT油混入干粗磨粉中，所以其不但涂覆了粗磨粉，而且涂覆了碗的內(nèi)側(cè)。因此，沒(méi)有舔碗的動(dòng)物并沒(méi)有攝取全劑量。此外，要求動(dòng)物在0.5小時(shí)內(nèi)吃完它們的每日定額，但并不是所有動(dòng)物在所有天內(nèi)都吃完了它們的全部定額。
表1受試對(duì)象和組的分配



實(shí)施例2 血液分析 在第9天和約每30天一次，在基線處進(jìn)行血液的血液學(xué)和生化試驗(yàn)，直到該動(dòng)物完成認(rèn)知試驗(yàn)。血液的化學(xué)和血液學(xué)作為一般健康指數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，并作為該動(dòng)物對(duì)治療響應(yīng)的量度。收集并保存其他血清和血漿樣品。動(dòng)物并不是都接受同等數(shù)目的血液樣品，因?yàn)閯?dòng)物不是以相同速率完成整個(gè)研究。因此，只有在研究的第0(T0)、9(T1)、39(T2)、69(T3)、99(T4)和129(T5)天所獲得的血液學(xué)和生物化學(xué)數(shù)據(jù)包括在該分析中。
以治療組(0g/kg/天對(duì)1g/kg/天對(duì)2g/kg/天)作為受試對(duì)象間的變量并以時(shí)間點(diǎn)(T0對(duì)T1對(duì)T2對(duì)T3對(duì)T4對(duì)T5)作為受試對(duì)象內(nèi)的變量，使用獨(dú)立的重復(fù)測(cè)量的ANCOVA來(lái)分析各類血液測(cè)量值。將組群(1對(duì)2對(duì)3)用作協(xié)變量。
所述血液測(cè)量值也包括β-羥丁酸酯(BHB)的篩選水平。對(duì)治療的響應(yīng)是基于BHB的濃度，其顯示出預(yù)期的劑量依賴性的增加(

圖1)。如圖1可見(jiàn)，接受較大劑量的MCTs(2g MCT/kg體重/天)的組除了基線(研究第0天)外，在所有時(shí)間點(diǎn)中具有最高的BHB濃度。1g/kg/天的組也具有升高的BHB水平，但它們低于2g/kg/天的組。與喂養(yǎng)產(chǎn)酮食物的人和嚙齒動(dòng)物類似，BHB濃度起初達(dá)到高峰，然后在約1個(gè)月的治療后穩(wěn)定于略低的濃度。在狗中，觀察了對(duì)MCT治療的響應(yīng)的個(gè)體差異。在每個(gè)治療組中有1例動(dòng)物顯示BHB濃度沒(méi)有增加，將其定義為非響應(yīng)者。通常，只有5％的經(jīng)治療的動(dòng)物不顯示穩(wěn)定的治療響應(yīng)，其定義為等于或低于基線水平的平均的治療BHB濃度。該觀察對(duì)于老年的狗，特別是對(duì)產(chǎn)酮食物的響應(yīng)不能升高其BHB濃度的以前已經(jīng)給出報(bào)告的狗具有重要意義。
因?yàn)镸CT油是高能量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，所以檢測(cè)血清葡萄糖、膽固醇和甘油三酯濃度。大體上講，在這些變量中沒(méi)有觀察到與治療相關(guān)的作用，但在治療的3個(gè)月(T4)和4個(gè)月(T5)后發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療組膽固醇濃度略微升高(圖5)。
有證據(jù)表明，該治療降低了丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的水平(參見(jiàn)圖2)，但治療組在時(shí)間點(diǎn)上的互相作用在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，不能排除ALT水平的基線差異。
圖3說(shuō)明與對(duì)照組比較(接受0g MCT/kg體重/天)，在1和2g/kg/天的組中總蛋白濃度趨向于降低。與0g/kg/天組比較，總蛋白在2g/kg/天組中一貫性地較低。在研究終點(diǎn)觀察到的差異更明顯(圖3)。
圖4顯示血尿素氮(BUN)濃度可以隨對(duì)飲食的響應(yīng)而改變，正如在接受2g MCT/kg體重/天的組的數(shù)據(jù)中可見(jiàn)。不管與對(duì)照組在基線上是否相等，高劑量組在研究期間表現(xiàn)出在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上BUN的量顯著降低(圖4)。2g/kg/天的組通常具有比對(duì)照組更低的BUN濃度；在時(shí)間點(diǎn)T1(第9天)、T2(第39天)、和T4(第99天)時(shí)它們的濃度在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上更低。此外，在2g/kg/天組中T4BUN的濃度比對(duì)照組和1g/kg/天組中在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上更低。BUN濃度以及肌酐水平通常用作腎功能的指標(biāo)。由于沒(méi)有觀察到血液中肌酐的改變(數(shù)據(jù)未顯示)，所以在治療動(dòng)物中腎功能不可能受到損害。
在任何治療動(dòng)物中都沒(méi)有觀察到代謝性酸中毒的證據(jù)。鈉保持不變，并且沒(méi)有酸中毒的行為指征(數(shù)據(jù)未顯示)。
大體上，在任何治療組中都沒(méi)有觀察到對(duì)MCTs的不良反應(yīng)的指征，并且所有組的動(dòng)物在整個(gè)研究中都保持健康。MCTs可能對(duì)一般健康有一些有益的作用，如BUN和ALT水平所提示的那樣。
實(shí)施例3 對(duì)狗的活動(dòng)和行為的治療影響分析 活動(dòng)分析使用

活動(dòng)監(jiān)控系統(tǒng)測(cè)量活動(dòng)節(jié)律。每30秒記錄一次活動(dòng)數(shù)，持續(xù)3天。從這些數(shù)據(jù)計(jì)算兩段時(shí)間內(nèi)的平均活動(dòng)水平(1)日落至日出(夜晚)，和(2)日出至日落(白天)。此外，計(jì)算每個(gè)動(dòng)物在日出和活動(dòng)發(fā)生(其定義為30分鐘一次的活動(dòng))之間的平均延滯，其中負(fù)得分代表活動(dòng)發(fā)生在日出之前。
行為分析實(shí)施兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)以評(píng)價(jià)自發(fā)性、探索性和社會(huì)性行為的變化好奇心試驗(yàn)和與人互相作用的試驗(yàn)。所述試驗(yàn)被實(shí)施兩次一次在治療發(fā)生之前(基線)，一次在約2個(gè)月治療之后。自發(fā)性行為定量地包括總運(yùn)動(dòng)活性、排尿、嗅探、理毛行為的頻率和持續(xù)時(shí)間、惰性、喂養(yǎng)、嘶叫和跳躍。用好奇心和與人互相作用試驗(yàn)來(lái)定量這些行為。使用好奇心試驗(yàn)定量探索性的行為，該試驗(yàn)測(cè)量動(dòng)物與環(huán)境中的目標(biāo)互相作用的持續(xù)時(shí)間和特點(diǎn)。使用與人互相作用試驗(yàn)來(lái)定量社會(huì)行為。
結(jié)果對(duì)于好奇心試驗(yàn)，將動(dòng)物放置在包含7個(gè)目標(biāo)的開放場(chǎng)地(約8’×16’)中，并在10分鐘內(nèi)記錄和定量它們的行為。該試驗(yàn)提供了自發(fā)性和探索性行為的測(cè)量。在好奇心試驗(yàn)中，在運(yùn)動(dòng)活性的量方面存在邊際效應(yīng)的顯著的組差異[F(2，46)＝2.521，p＝0.091]。當(dāng)與對(duì)照組和1g/kg/天的組比較時(shí)，2g/kg/天的組具有更高水平的運(yùn)動(dòng)活性，但事后檢驗(yàn)(post-hoc tests)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。在與人互相作用試驗(yàn)中觀察到類似趨勢(shì)，但其沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性(圖6)。
惰性好奇心試驗(yàn)顯示，根據(jù)治療評(píng)價(jià)，惰性有顯著的增加[F(2，46)＝6.418，p＝0.015]。在治療組和時(shí)間之間也有顯著的交互作用[F(2，46)＝3.674，p＝0.033]。盡管事后檢驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＞0.10)，但是對(duì)照組顯示惰性有較大的增加，而1g/kg/天和2g/kg/天的組顯示在基線和治療之間惰性減少或少量增加(圖8、10)。在與人互相作用試驗(yàn)中，根據(jù)治療評(píng)價(jià)有顯著的組間效應(yīng)[F(2，46)＝4.182，p＝0.021]，惰性有減少的趨勢(shì)[F(2，46)＝2.760，p＝0.103]。如圖9所說(shuō)明，1g/kg/天的組不如2g/kg/天的組(p＝0.017)和對(duì)照組(p＝0.509)活躍。
在與人互相作用試驗(yàn)期間，將動(dòng)物放置于開放場(chǎng)地(約8’×16’)，在該空間的中央坐著熟悉的人。這些人被告知要保持被動(dòng)并且不與狗互相作用。在10分鐘內(nèi)記錄動(dòng)物的行為并定量。該試驗(yàn)提供自發(fā)性和社會(huì)行為的測(cè)量。以往曾有報(bào)道，與熟悉的人互相作用的時(shí)間和類型與年齡和認(rèn)知能力具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性(Siwak等人，2001)。年輕的、認(rèn)知未受損的狗通?；ㄙM(fèi)10分鐘內(nèi)的大部分時(shí)間與人互相作用，并且與人進(jìn)行身體接觸(例如坐在人的腿上、為得到回應(yīng)而輕推人的手臂)。年老的、認(rèn)知未受損的狗也花費(fèi)它們的大部分時(shí)間與人互相作用，但不與人進(jìn)行身體接觸(例如坐在人的腳上并看著人)，如Siwak等人(2001)所定義的“親近時(shí)間”。癡呆的狗趨向于忽視那個(gè)人，并且?guī)缀鯖](méi)有花費(fèi)時(shí)間與人接觸或親近人。
對(duì)于每個(gè)行為，使用重復(fù)測(cè)量的ANCOVA分析數(shù)據(jù)。治療組(0或1或2g/kg/天)是受試對(duì)象間的變量，研究階段(基線對(duì)治療)是受試對(duì)象內(nèi)的變量，組群(1對(duì)2對(duì)3)是協(xié)變量。事后檢驗(yàn)使用邦弗朗尼(Bonferroni)校正。
對(duì)每個(gè)行為，通過(guò)從治療的活動(dòng)水平減去基線的活動(dòng)水平，計(jì)算從基線的變化。正得分表示行為的頻率/持續(xù)時(shí)間的增加，負(fù)得分表示減少。使用獨(dú)立的MANCONAs分析每個(gè)活動(dòng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其中將組(0或1或2g/kg/天)用作受試對(duì)象間的變量，將組群(1對(duì)2對(duì)3)用作協(xié)變量。對(duì)給定的行為試驗(yàn)，這些獨(dú)立的變量是每個(gè)定量的行為。除了非響應(yīng)者之外都重復(fù)該分析。
行為端點(diǎn)是用于檢測(cè)與先前認(rèn)知相關(guān)的行為是否受到了MCT治療的影響。第二個(gè)目標(biāo)是檢測(cè)是否有其他可以觀察到的行為改變。
2g/kg/天MCTs的治療對(duì)自發(fā)性行為有陽(yáng)性作用。根據(jù)好奇心試驗(yàn)、與人互相作用試驗(yàn)和Actiwatch裝置的評(píng)價(jià)(圖6、7)，2g/kg/天的組有較高的總活性水平。雖然在基線和治療期間都存在運(yùn)動(dòng)活性的增加，但是使用Actiwatch裝置發(fā)現(xiàn)白天的活動(dòng)水平也有與治療相關(guān)的效應(yīng)。此外，低劑量的和對(duì)照組通過(guò)重復(fù)試驗(yàn)顯示活動(dòng)減少，而高劑量組活動(dòng)水平保持穩(wěn)定。所述的活動(dòng)減少部分地歸因于對(duì)活動(dòng)場(chǎng)地的習(xí)慣性。這不可能是下降的主要來(lái)源，如以往報(bào)道表明比格犬在開放場(chǎng)地的活動(dòng)通過(guò)重復(fù)試驗(yàn)保持相對(duì)穩(wěn)定(Siwak等人，2001)。2g/kg/天組的后腿站立也有顯著下降(圖11、12)。
對(duì)目標(biāo)排尿的頻率對(duì)所述目標(biāo)排尿的頻率有全面的組差異[F(2，46)＝4.098，p＝0.023]。如圖13所說(shuō)明，對(duì)照組對(duì)所述目標(biāo)排尿比1g/kg/天組(p＝0.045)或2g/kg/天組(p＝0.049)更為頻繁。
舉起目標(biāo)的頻率對(duì)舉起目標(biāo)的頻率有全面的組差異[F(2，46)＝2.571，p＝0.087]。1g/kg/天的組與其他組(圖14)相比，撿起目標(biāo)更頻繁，但事后檢驗(yàn)并沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
大體來(lái)講，MCT治療積極地改進(jìn)了社會(huì)行為。在治療評(píng)價(jià)中兩個(gè)治療組都顯示與人接觸的持續(xù)時(shí)間增加，而對(duì)照組顯示與人接觸持續(xù)時(shí)間減少。相反，根據(jù)治療評(píng)價(jià)，對(duì)照組與人親近的持續(xù)時(shí)間增加(圖15-18)。因此，兩個(gè)治療組顯示出在認(rèn)知未受損的年輕狗中常觀察到的那些社會(huì)行為的增加。相反，對(duì)照組顯示它們社會(huì)行為的類型有轉(zhuǎn)變。特征性的“年輕的非癡呆的狗”的行為被“年老的非癡呆的狗”的行為所代替，如花費(fèi)時(shí)間來(lái)親近(而非接觸)人。
使用Actiwatch觀察和記錄在家養(yǎng)的籠中白天和夜晚的活動(dòng)水平。Siwak等人(2001)已發(fā)現(xiàn)年老的癡呆動(dòng)物表現(xiàn)出高度不規(guī)則的活動(dòng)模式，其特征是夜間活動(dòng)增加，并且在日出和活動(dòng)發(fā)生之間有更大的延滯。
2g/kg/天的動(dòng)物顯示在治療條件下白天活動(dòng)水平有顯著的增加(圖19)。其他組也顯示白天活動(dòng)水平有小的增加。這種增加部分地歸因于在該設(shè)施中的動(dòng)物和研究者數(shù)目的增加。所述的活性發(fā)生延滯沒(méi)有獲得任何治療效應(yīng)，然而，在治療期間所有的動(dòng)物的確顯示出在日出或活動(dòng)發(fā)生之間有較大的延滯。這種作用可能歸因于季節(jié)差異。治療的Actiwatch評(píng)價(jià)主要在秋天進(jìn)行，當(dāng)時(shí)太陽(yáng)在白天升起較晚。但是，同時(shí)研究者繼續(xù)開始它們的轉(zhuǎn)移，這可能是在治療評(píng)價(jià)期間的日出之前進(jìn)行的。
實(shí)施例4 對(duì)狗認(rèn)知的治療作用的分析 基于辨別和逆向?qū)W習(xí)任務(wù)的錯(cuò)誤-標(biāo)準(zhǔn)，將動(dòng)物分成治療組。為確保治療組最初的認(rèn)知能力的平衡，進(jìn)行了3項(xiàng)分析。對(duì)于所有分析，將任務(wù)(辨別與逆向)用作受試對(duì)象內(nèi)的變量，因變量是根據(jù)辨別和逆向的錯(cuò)誤-標(biāo)準(zhǔn)。
延遲的非匹配位置(DNNP)任務(wù)第一個(gè)認(rèn)知任務(wù)即延遲的非匹配位置任務(wù)，提供了對(duì)復(fù)雜的學(xué)習(xí)能力和視覺(jué)空間工作記憶的測(cè)量。簡(jiǎn)要地說(shuō)，向動(dòng)物呈現(xiàn)覆蓋了立體位置的方塊。該動(dòng)物必須在很短的延遲期內(nèi)記住該位置，并在延遲之后選擇覆蓋著新位置的目標(biāo)。在最初的訓(xùn)練期間，將延遲固定在5秒。在學(xué)會(huì)所述任務(wù)之后，按最大記憶方案測(cè)試該動(dòng)物，在所述最大記憶方案中該延遲逐步增加。對(duì)于習(xí)得階段，原始數(shù)據(jù)包括錯(cuò)誤、會(huì)面(session)和嘗試(trial)，以達(dá)到兩個(gè)階段的學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)，或者如果該動(dòng)物不能學(xué)會(huì)該任務(wù)，超過(guò)40次會(huì)面(480次嘗試)則造成錯(cuò)誤。對(duì)最大記憶階段，原始數(shù)據(jù)包括該動(dòng)物能在40次會(huì)面中通過(guò)兩個(gè)階段的學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)的最長(zhǎng)延遲(以秒計(jì))。
將組(0g/kg/天對(duì)1g/kg/天對(duì)2g/kg/天)作為受試對(duì)象間的變量，將組群(1對(duì)2對(duì)3)作為協(xié)變量，使用MANCOVA分析該數(shù)據(jù)。因變量是根據(jù)習(xí)得階段標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)會(huì)面和標(biāo)準(zhǔn)嘗試以及最大記憶能力。
結(jié)果顯示通常在高劑量組中改善學(xué)習(xí)，正如高劑量對(duì)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)面和標(biāo)準(zhǔn)嘗試的測(cè)量值的顯著效應(yīng)所示。沒(méi)有證據(jù)表明劑量依賴性的效應(yīng)，因?yàn)?g/kg/天的組學(xué)會(huì)該任務(wù)最慢(圖20、21)。在最大記憶能力中沒(méi)有觀察到顯著的作用，但治療動(dòng)物傾向于具有更大的最大記憶能力(圖22)。由于缺少了4例受試對(duì)象的數(shù)據(jù)(1g/kg/天組3例和0g/kg/天組1例)，這些結(jié)果被部分地混淆。這些動(dòng)物不能在5秒延遲下完成任務(wù)，導(dǎo)致將它們從最大記憶試驗(yàn)中排除，這造成了將最笨拙的動(dòng)物從這兩組中排除。
奇異辨別第二個(gè)認(rèn)知任務(wù)評(píng)價(jià)復(fù)雜規(guī)則的學(xué)習(xí)和選擇性注意力。該動(dòng)物必須選擇三個(gè)目標(biāo)中的奇異目標(biāo)(兩個(gè)相同的目標(biāo)和一個(gè)奇異的目標(biāo))。該動(dòng)物接受最多20次會(huì)面以達(dá)到兩個(gè)階段的學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)。為更好地定量學(xué)習(xí)，使用兩個(gè)水平的奇異，其中第二個(gè)比第一個(gè)更難。錯(cuò)誤-、會(huì)面-和嘗試-標(biāo)準(zhǔn)、或者(如果動(dòng)物不能在20次會(huì)面中學(xué)會(huì))超過(guò)20次會(huì)面(400次嘗試)造成的錯(cuò)誤被用于測(cè)定在各難度水平下的學(xué)習(xí)。
整體的治療效應(yīng)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。然而，在兩個(gè)水平的奇異辨別中，2g/kg/天組的動(dòng)物學(xué)會(huì)任務(wù)更快(圖23、24)。該任務(wù)缺乏顯著性是由于很多動(dòng)物在分配的時(shí)間內(nèi)不能達(dá)到學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)(即，天花板效應(yīng))而被部分地混淆。此外，成功/失敗頻率的卡方檢驗(yàn)也支持2g/kg/天組的較好表現(xiàn)。
運(yùn)動(dòng)任務(wù)的習(xí)得和完成最后的認(rèn)知測(cè)量包括運(yùn)動(dòng)習(xí)得和完成任務(wù)。簡(jiǎn)而言之，訓(xùn)練動(dòng)物使用它們的爪找回食物獎(jiǎng)勵(lì)。最初，檢測(cè)該動(dòng)物能成功地找回所述食物的最大距離。在每個(gè)距離上該動(dòng)物接受兩次會(huì)面，直到在會(huì)面期間它們不能到達(dá)食物獎(jiǎng)勵(lì)至少一次為止。隨后，通過(guò)測(cè)量到達(dá)在三個(gè)距離上的食物的時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)該任務(wù)的執(zhí)行情況該動(dòng)物的最大距離和半數(shù)最大距離、用作對(duì)照的0cm距離。在習(xí)得階段的原始數(shù)據(jù)包括最大距離(其定義為該動(dòng)物能成功地找回所述食物獎(jiǎng)勵(lì)的最大距離)，和在學(xué)習(xí)會(huì)面期間(在每個(gè)距離上的第一次會(huì)面)的平均潛伏期以及在進(jìn)行會(huì)面期間(在每個(gè)距離上的第二次會(huì)面)的平均潛伏期。在執(zhí)行階段的原始數(shù)據(jù)包括對(duì)每個(gè)距離(0cm、半數(shù)最大距離和最大距離)的反應(yīng)的平均潛伏期。
2g/kg/天的動(dòng)物比1g/kg/天和0g/kg/天組能完成更長(zhǎng)的最大距離(圖25)。前一個(gè)比較是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。而且，2g/kg/天的動(dòng)物在它們?cè)囼?yàn)的第一天在任何給定距離上顯示具有更短的潛伏期，但該影響不是顯著的。結(jié)合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)表明2g/kg/天組的動(dòng)物的程序性學(xué)習(xí)得到改善。然而，這個(gè)解釋不考慮任何潛在的由于狗大小的影響。當(dāng)然，更大的狗具有更長(zhǎng)的爪，因此大概能達(dá)到更長(zhǎng)的距離。這種因素不可能顯著地影響現(xiàn)有數(shù)據(jù)，因?yàn)楦〉膭?dòng)物能達(dá)到和更大的動(dòng)物相同的距離。
采用不同的運(yùn)動(dòng)任務(wù)，觀察到預(yù)期的對(duì)潛伏期的距離依賴性的影響。當(dāng)置于它們的半數(shù)最大距離時(shí)動(dòng)物顯著地更慢，并且當(dāng)置于最大距離時(shí)，反應(yīng)甚至更慢。沒(méi)有觀察到對(duì)該任務(wù)階段的治療作用。
一般來(lái)說(shuō)，認(rèn)知端點(diǎn)表明2g/kg/天劑量的MCTs具有認(rèn)知增強(qiáng)作用，但1g/kg/天有亞治療性。而且，該運(yùn)動(dòng)任務(wù)的結(jié)果支持這樣的解釋高劑量由于健康改善可以影響運(yùn)動(dòng)能力。
實(shí)施例5 狗腦和腦血管系統(tǒng)的MRI分析 第一組群在治療發(fā)生后約1.5個(gè)月獲得MRIs。從30例受試對(duì)象中獲得圖像。因?yàn)榈诙偷谌M群的動(dòng)物還沒(méi)有開始它們的治療階段，所以將它們置于對(duì)照組。表2顯示用于MRI分析的各組分配。MRI端點(diǎn)是第二項(xiàng)測(cè)量，其目的在于顯示MCTs能誘導(dǎo)腦代謝中生理的變化。由于這些測(cè)量的特點(diǎn)造成難以獲得大的樣品量，所以僅包括了治療組中動(dòng)物的亞群。例如，如果頸動(dòng)脈不能在圖像中被清楚地識(shí)別，那么適宜的控制信號(hào)也不能被使用。盡管如此，MRI觀察提供了在MCT治療僅1.5個(gè)月后腦的生理改變的證據(jù)。
表2MRI受試對(duì)象和組


血容量指數(shù)血容量指數(shù)(BVI)使用T1-動(dòng)力學(xué)MRI和造影劑(GdDTPA-BMA，

)測(cè)量在腦結(jié)構(gòu)中的血容量。測(cè)量下述四個(gè)區(qū)域的BVIs(1)額葉前區(qū)-額區(qū)；(2)丘腦；(3)海馬區(qū)；和(4)小腦。
將區(qū)域(額葉前區(qū)-額區(qū)皮質(zhì)與丘腦與海馬區(qū)與小腦)用作受試對(duì)象內(nèi)的變量，將組(0g/kg/天對(duì)1g/kg/天對(duì)2g/kg/天)用作受試對(duì)象間的變量，使用重復(fù)測(cè)量的ANOVA分析BVIs。
觀察血容量的區(qū)域特異性的差異。額葉前區(qū)-額區(qū)皮質(zhì)有最大的指數(shù)(最大血容量)而丘腦有最小的血容量。BVIs在組間也有差異。2g/kg/天組比0g/kg/天組有顯著較少的血容量(圖26)。
血滲漏指數(shù)血滲漏指數(shù)(BLI)測(cè)量血從腦中的滲漏。使用T1-動(dòng)力學(xué)MRI和造影劑(Gd DTPA-BMA，

)，通過(guò)采取重復(fù)的成像來(lái)檢測(cè)該造影劑在腦血管系統(tǒng)中的量而測(cè)定BLI，將其作為總施用劑量的函數(shù)。測(cè)量下述四個(gè)區(qū)域的BLIs(1)額葉前區(qū)-額區(qū)；(2)丘腦；(3)海馬區(qū)；和(4)小腦。
將區(qū)域(額葉前區(qū)-額區(qū)皮質(zhì)與丘腦與海馬區(qū)與小腦)用作受試對(duì)象內(nèi)的變量，將組(0g/kg/天對(duì)1g/kg/天對(duì)2g/kg/天)用作受試對(duì)象間的變量，使用重復(fù)測(cè)量的ANOVA分析BLIs。
與BVI類似，觀察到區(qū)域特異性的效應(yīng)，其中額葉前區(qū)-額區(qū)皮質(zhì)具有最大的滲漏而丘腦具有最小的滲漏。根據(jù)血滲漏的測(cè)量，治療效應(yīng)也很明顯。2g/kg/天的組比對(duì)照組具有顯著較少的滲漏(圖27)。這些發(fā)現(xiàn)提示，在高劑量的動(dòng)物的腦中，血不會(huì)滲漏至不適當(dāng)?shù)哪X區(qū)域。
血腦屏障指數(shù)血腦屏障指數(shù)(BBBI)測(cè)量在腦結(jié)構(gòu)中的血腦屏障滲漏。高分值表明有更多從血腦屏障滲漏至腦中。使用T1-動(dòng)力學(xué)MRI和造影劑(Gd DTPA-BMA，

)檢測(cè)BBBI。測(cè)量下述四個(gè)區(qū)域的BBBIs(1)額葉前區(qū)-額區(qū)；(2)丘腦；(3)海馬區(qū)；和(4)小腦。
將區(qū)域(額葉前區(qū)-額區(qū)皮質(zhì)對(duì)丘腦對(duì)海馬區(qū)對(duì)小腦)用作受試對(duì)象內(nèi)的變量，將組(0g/kg/天對(duì)1g/kg/天對(duì)2g/kg/天)用作受試對(duì)象間的變量，使用重復(fù)測(cè)量的ANOVA分析BBBIs。
盡管沒(méi)有觀察到區(qū)域差異，但是有邊際效應(yīng)上顯著性的治療效應(yīng)。2g/kg/天的組比1g/kg/天和0g/kg/天動(dòng)物具有更少的BBB滲漏(圖28)。
區(qū)域腦血容量區(qū)域腦血容量指數(shù)(rCBVI)使用T2-灌流的MRI和造影劑(Gd DTPA-BMA，

)測(cè)量在腦結(jié)構(gòu)中的區(qū)域腦血容量。測(cè)量灰質(zhì)和白質(zhì)的rCBVI。
將組織類型(灰質(zhì)對(duì)白質(zhì))用作受試對(duì)象內(nèi)的變量，將組(0g/kg/天對(duì)1g/kg/天對(duì)2g/kg/天)用作受試對(duì)象間的變量，使用重復(fù)測(cè)量的ANOVA分析rCBVIs。
觀察到邊際效應(yīng)上顯著性的治療效應(yīng)，其中2g/kg/天的動(dòng)物比0g/kg/天的動(dòng)物具有更大的rCBVI(圖29)。
實(shí)施例6 基于NMR的MCT誘導(dǎo)的代謝變化的營(yíng)養(yǎng)代謝組學(xué) 使用NMR，對(duì)采用對(duì)照飲食的狗的研究樣品、和以1g或2g體重/天服用MCT的那些狗的樣品進(jìn)行分析以評(píng)價(jià)代謝組學(xué)的變化。代謝組學(xué)(有時(shí)也指代謝物組學(xué))是定量測(cè)量生命系統(tǒng)對(duì)變化例如生理刺激或遺傳操作的動(dòng)態(tài)多參數(shù)代謝反應(yīng)的研究。可以利用這種技術(shù)確定任何給定的細(xì)胞、流體、組織、器官或生物在任何時(shí)間點(diǎn)或隨時(shí)間而變的代謝特點(diǎn)。使用統(tǒng)計(jì)分析的有效方法幫助發(fā)現(xiàn)差異和治療效應(yīng)。此處通常采取和執(zhí)行的統(tǒng)計(jì)分析包括無(wú)監(jiān)督分析如主成分分析(PCA)，和監(jiān)督分析如偏最小二乘法顯著性分析(PLS-DA)和正交偏最小二乘法顯著性分析(O-PLS-DA)。PCA首先用于識(shí)別離群值。PLS-DA用于過(guò)濾出與所定義的類別無(wú)關(guān)的代謝信息，同時(shí)允許用于代謝解釋的有用的聚類(clustering)。O-PLS-DA用于進(jìn)一步的提煉，以便將X-矩陣(NMR-譜)和Y-矩陣(治療組別或測(cè)試的時(shí)間點(diǎn))分為三個(gè)部分第一部分是X和Y所共有的部分，第二部分是包含特異性的X變異(結(jié)構(gòu)噪聲)的部分，第三部分是包含剩余方差的部分。數(shù)據(jù)的O-PLS-DA加載允許對(duì)所研究的代謝效應(yīng)更好的預(yù)測(cè)解釋和更精確的解釋。
構(gòu)建加載圖以識(shí)別對(duì)聚類/組的分離等起作用的化合物。使用的軟件包括Matlab和Simca P+11。
在Bruker Avance波譜儀上，以660.22MHz使用常規(guī)1H-NMR測(cè)量血漿樣品。按隨機(jī)順序測(cè)量樣品。
使用下述的采集參數(shù) NOESY-預(yù)飽和D-90°-t1-90°-獲得自由感應(yīng)衰減(FID)；其中D1是在選擇性照射的水共振期間的弛豫延遲(2.0秒)，t1是固定的3ms間隔。在混合時(shí)間期間(tm，100毫秒)水共振被照射1秒時(shí)間。
Carr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)D1[-90°-(T-180°-T)n-FID]。將自旋回波時(shí)間(2n T)調(diào)整為64ms。使用2.0秒的弛豫時(shí)間。
對(duì)于波譜處理，根據(jù)對(duì)NOESY預(yù)飽和數(shù)據(jù)集的傅立葉轉(zhuǎn)換之前的0.3Hz的譜線展寬(LB)和對(duì)CPMG數(shù)據(jù)集的1.0Hz的譜線展寬，通過(guò)指數(shù)函數(shù)來(lái)倍增FIDs。從視覺(jué)上檢查每個(gè)獲得的光譜以校正勻場(chǎng)和水抑制，隨后使用TOPSPIN(1.3版，Bruker，Karlsruhe，德國(guó))校正時(shí)相和基線畸變。使用葡萄糖α端基質(zhì)子在5.23ppm的雙信號(hào)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換的校準(zhǔn)。
使用AMIX視圖器(版本3.6.8，Bruker)進(jìn)行峰的分配。該光譜在進(jìn)行上述的統(tǒng)計(jì)分析之前通過(guò)時(shí)相、基線和校準(zhǔn)操作進(jìn)行處理。
圖30、31和32顯示了O-PLS-DA分析的選擇結(jié)果。如圖中可見(jiàn)，每個(gè)動(dòng)物通過(guò)名字識(shí)別，聚類可以在彩色下觀察最好。圖30和31各自顯示相同的主成分分析，但圖30具有0g、1g和2g MCT劑量治療的每個(gè)組中的每個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)，而圖31通過(guò)只顯示0g和2gMCT劑量治療的數(shù)據(jù)被簡(jiǎn)化。在不太擁擠的圖上更容易看出這種分離。圖32顯示用于主成分的不同集合的對(duì)照組(0g MCT)和高劑量(2gMCT)組的數(shù)據(jù)。
該數(shù)據(jù)從代謝物組學(xué)研究中得到下述結(jié)論飲食中的MCT補(bǔ)充導(dǎo)致丙氨酸、支鏈氨基酸、脂蛋白、不飽和脂肪酸和尿素的濃度降低。MCT的補(bǔ)充導(dǎo)致酮體(β-羥丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮)的預(yù)期增加。它還導(dǎo)致谷氨酰胺和苯丙氨酸的增加。也觀察到脂蛋白、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒的減少，以及高密度脂蛋白(HDL)和檸檬酸鹽的增加。注意到隨該研究過(guò)程的進(jìn)一步變化。代謝物異丁酸、乙酸、甲酸和在3.39ppm處的信號(hào)隨時(shí)間增加。另一方面，乳酸隨時(shí)間減少。
結(jié)論，作為治療組的函數(shù)和作為時(shí)間的函數(shù)的代謝物組學(xué)，對(duì)于更深地理解長(zhǎng)期接受飲食MCT的動(dòng)物的代謝變化是有價(jià)值的。與行為、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的數(shù)據(jù)以及基礎(chǔ)的血液化學(xué)分析一起，可以理解通過(guò)這種長(zhǎng)期補(bǔ)充可以達(dá)到的變化的詳細(xì)描述。
實(shí)施例7 貓證實(shí)了年齡相關(guān)的認(rèn)知下降 同樣令人感興趣的是，確定是否可以在其他動(dòng)物中開發(fā)認(rèn)知功能/下降的有用模型。有報(bào)道稱貓?jiān)谛袨橹刚骱湍X病理學(xué)中存在年齡相關(guān)的改變。然而，只有有限的證據(jù)表明貓經(jīng)歷年齡相關(guān)的認(rèn)知下降。在狗和人中，在衰老早期執(zhí)行能力受到損害。在本研究中觀察t-迷宮試驗(yàn)中三個(gè)不同年齡組的貓的表現(xiàn)，以測(cè)試年齡相關(guān)的認(rèn)知改變。所采用的假說(shuō)是在逆向?qū)W習(xí)(一種執(zhí)行能力的測(cè)量方法)中的表現(xiàn)將隨貓的年齡增加而下降。
材料和方法 受試對(duì)象為25只家貓，根據(jù)年齡分為三個(gè)組。成年組包括10例受試對(duì)象，年齡在3.04年和4.17年之間；年長(zhǎng)組包括7只貓，年齡在7.69和9.03之間；和年老組包括8只貓，年齡在10.91和15.05之間。T-迷宮是有四個(gè)不同區(qū)域的木制裝置一個(gè)起跑箱、一個(gè)跑道和兩個(gè)目標(biāo)箱子。在試驗(yàn)開始時(shí)，使受試對(duì)象離開起跑區(qū)并進(jìn)入分向左邊和右邊的跑道。當(dāng)受試對(duì)象進(jìn)入位于跑道后的目標(biāo)箱子中的任何一個(gè)時(shí)，它們進(jìn)行選擇(左側(cè)或右側(cè))。
在本研究中，通過(guò)三個(gè)階段測(cè)試受試對(duì)象。第一階段是單獨(dú)的一天，根據(jù)其更經(jīng)常進(jìn)入的目標(biāo)箱子來(lái)確定受試對(duì)象的偏好。在第二階段期間，即辨別階段，需要受試對(duì)象跑向該迷宮并且只有選擇它們偏好的一側(cè)時(shí)才給予獎(jiǎng)勵(lì)。一旦受試對(duì)象達(dá)到正確選擇超過(guò)80％的學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)后，那么該受試對(duì)象進(jìn)入第三階段，即逆向階段。在這個(gè)階段中，將有獎(jiǎng)勵(lì)的一側(cè)轉(zhuǎn)換，以便正確的選擇是該受試對(duì)象不偏好的一側(cè)。然后測(cè)試貓直至它們達(dá)到學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)。使用重復(fù)測(cè)量的ANOVA分析在該辨別和逆向試驗(yàn)中的錯(cuò)誤，將年齡組作為受試對(duì)象間的變量，將試驗(yàn)階段作為受試對(duì)象內(nèi)的變量。
結(jié)果 結(jié)果如表7.1所示。顯示的結(jié)果是該研究在每個(gè)所述階段(例如辨別(DISC)、逆向(REV)等)動(dòng)物所犯錯(cuò)誤的數(shù)目。在最初的分析中發(fā)現(xiàn)了顯著的階段和年齡效應(yīng)。正如期望的那樣，這些貓?jiān)谀嫦螂A段時(shí)比辨別階段犯下更多的錯(cuò)誤。觀察到的年齡效應(yīng)顯示年長(zhǎng)和年老組比年輕組的總錯(cuò)誤增多。此外，在年齡組和試驗(yàn)階段之間發(fā)現(xiàn)邊際效應(yīng)上的顯著的交互作用，其被年長(zhǎng)和年老的貓與年輕動(dòng)物相比在逆向階段增加的錯(cuò)誤所證明。發(fā)現(xiàn)辨別階段的錯(cuò)誤中沒(méi)有差異。圖33顯示在T-迷宮任務(wù)中成年與年老的貓的分析。在圖中所述“年老的貓”是將表7.1中“年長(zhǎng)的”和“年老的”貓組合的結(jié)果。
討論與結(jié)論 該研究證實(shí)，與其他物種一樣，貓的執(zhí)行能力隨年齡而受損。此外，這種損害發(fā)生在貓衰老的相對(duì)早期。所述研究支持這樣的假說(shuō)貓證實(shí)了伴隨衰老的年齡依賴性的認(rèn)知下降，以及在老年貓中觀察到的行為改變可能是由于認(rèn)知功能和腦衰老的改變。
表7.1年齡相關(guān)的認(rèn)知功能的貓模型的錯(cuò)誤數(shù)據(jù) 貓的年齡對(duì)認(rèn)知功能的影響 認(rèn)知數(shù)據(jù) T-迷宮學(xué)習(xí)和逆向-錯(cuò)誤
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權(quán)利要求
1.一種包含用于預(yù)防、減少或延緩衰老哺乳動(dòng)物的認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)能力、腦血管功能或行為下降的有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，其中所述組合物增加了該哺乳動(dòng)物中至少一種酮體的循環(huán)濃度，并且其中所述MCTs的通式為
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸；其中所述的衰老哺乳動(dòng)物已達(dá)到其生命周期的至少約50％。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中超過(guò)約95％的R1、R2和R3是8個(gè)碳原子長(zhǎng)度。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中剩余的R1、R2和R3是6個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子的脂肪酸。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是食品組合物，其進(jìn)一步包含占干重約15-50％的蛋白質(zhì)、5-40％的脂肪、5-10％的灰分含量，并含有5-20％的水分含量。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包含占干重至少約1％至約30％的MCTs。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是非人類的動(dòng)物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述伴侶動(dòng)物是狗或貓。
9.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是健康的衰老哺乳動(dòng)物。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述哺乳動(dòng)物具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知損害有關(guān)的表型。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述表型與不具有所述表型的對(duì)照哺乳動(dòng)物相比，包括一種或多種回憶能力降低、短期記憶喪失、學(xué)習(xí)速度降低、學(xué)習(xí)能力降低、解決問(wèn)題技巧降低、注意廣度減少、運(yùn)動(dòng)能力降低、困惑增加或癡呆。
13.一種預(yù)防、減少或延緩衰老哺乳動(dòng)物的至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降的方法，其包括以下步驟
鑒定具有至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降或具有下降危險(xiǎn)的衰老哺乳動(dòng)物；和
按延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案，對(duì)該哺乳動(dòng)物施用包含有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，以預(yù)防、減少或延緩該哺乳動(dòng)物至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降，其中所述的組合物增加該哺乳動(dòng)物至少一種酮體的循環(huán)濃度；并且其中所述MCTs為下式
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中超過(guò)95％的R1、R2和R3是8個(gè)碳原子長(zhǎng)度。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中剩余的R1、R2和R3是6個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子的脂肪酸。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其進(jìn)一步包括監(jiān)控該哺乳動(dòng)物的酮體濃度的步驟。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中該哺乳動(dòng)物血液中的β-羥丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮的量都得到增加。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于降低該哺乳動(dòng)物血液中的一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該哺乳動(dòng)物血液中的丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL都得到降低。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于增加該哺乳動(dòng)物血液中的一種或多種谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該哺乳動(dòng)物血液中谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量都得到增加。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于降低一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量。
23.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含用于改善腦的血流量的有效量的MCTs。
24.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含用于改善血腦屏障完整性的有效量的MCTs。
25.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物是寵物食品、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称贰?br> 26.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述伴侶動(dòng)物是狗或貓。
28.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含占干重至少約1％至30％的MCTs。
29.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述施用步驟按照常規(guī)施用方案，包含至少每天一次。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述組合物作為每天飲食方案的部分施用，持續(xù)至少約一周。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述組合物作為每天飲食方案的部分施用，持續(xù)至少約三周。
32.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含用于降低血尿素氮或減少蛋白質(zhì)降解的有效量的MCTs。。
33.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含用于降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的量或活性的有效量的MCTs。
34.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物包含用于提高伴侶動(dòng)物的社會(huì)行為的有效量的MCTs。
35.一種預(yù)防、減少或延緩衰老哺乳動(dòng)物的至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降的方法，其包括以下步驟
(a)鑒定未患有年齡相關(guān)的認(rèn)知損害疾病的衰老哺乳動(dòng)物；和
(b)按延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案，對(duì)該哺乳動(dòng)物施用含有有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物，以預(yù)防、減少或延緩該哺乳動(dòng)物中至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降；
其中所述組合物增加該哺乳動(dòng)物中至少一種酮體的循環(huán)濃度；并且其中所述MCTs為下式
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸；
(c)在所述施用步驟的持續(xù)期內(nèi)至少周期性地測(cè)量至少一種酮體的濃度和該哺乳動(dòng)物中至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為；
(d)將至少一種酮體的濃度和認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的測(cè)量與未接受所述施用組合物的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較；和
(e)將該酮體的濃度與認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的測(cè)量相關(guān)聯(lián)，從而確立由于施用所述組合物而預(yù)防、減少或延緩至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中超過(guò)約95％的R1、R2和R3是8個(gè)碳原子長(zhǎng)度。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中剩余的R1、R2和R3是6個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子的脂肪酸。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其中該哺乳動(dòng)物血液中的β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮的量都得到增加。
39.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于降低該哺乳動(dòng)物血液中一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的量。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL的量都得到降低。
41.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于增加該哺乳動(dòng)物血液中一種或多種谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的量都得到增加。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于降低丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL各自的量。
44.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于提高腦隨時(shí)間或相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物的血流量。
45.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于提高血腦屏障隨時(shí)間或相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物的完整性。
46.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物是寵物食品、膳食補(bǔ)充劑或?yàn)槿耸秤盟频氖称贰?br> 47.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述伴侶動(dòng)物是狗或貓。
49.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含占干重至少約1％至30％的MCTs。
50.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述施用步驟按照常規(guī)施用方案，包含至少每天一次。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述組合物作為每天飲食方案的部分施用，持續(xù)至少約一周至一年。
52.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含用于降低血尿素氮或減少蛋白質(zhì)降解的有效量的MCTs。
53.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含用于降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的量或活性的有效量的MCTs。
54.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組合物包含用于提高伴侶動(dòng)物的社會(huì)行為的有效量的MCTs。
55.一種預(yù)防、減少或延緩健康的衰老哺乳動(dòng)物群體中至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降的方法，所述方法包括以下步驟
(a)鑒定未患有年齡相關(guān)的認(rèn)知損害的健康的衰老哺乳動(dòng)物群體；
(b)將該群體劃分成至少對(duì)照組和一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)組；
(c)配制至少一種基于飲食的遞送系統(tǒng)或方案，其用于遞送包含用來(lái)提高和維持個(gè)體哺乳動(dòng)物血液中酮體較高水平的有效量的中鏈甘油三酯(MCTs)的組合物；其中所述MCTs為下式
其中與甘油骨架酯化的R1、R2和R3是各自獨(dú)立地含有5-12個(gè)碳原子的脂肪酸；
其中按延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案，每個(gè)試驗(yàn)組接受遞送含有MCTs的組合物的制劑，并且對(duì)照組不接受任何包含MCTs的組合物；
(d)將對(duì)照組和試驗(yàn)組的至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為進(jìn)行比較；
(e)檢測(cè)哪種用于遞送包含MCTs的組合物的基于飲食的遞送系統(tǒng)對(duì)于預(yù)防、減少或延緩至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為下降有效。
(f)對(duì)衰老哺乳動(dòng)物群體施用一種在步驟(e)中確定的基于飲食的遞送系統(tǒng)，從而預(yù)防、減少或延緩至少一種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述延長(zhǎng)的常規(guī)施用方案包含至少每天，持續(xù)至少約一周至約一年的時(shí)間。
57.如權(quán)利要求55所述的方法，其進(jìn)一步包括監(jiān)控對(duì)照組和試驗(yàn)組的每個(gè)哺乳動(dòng)物中酮體濃度的步驟。
58.如權(quán)利要求55所述的方法，其中該哺乳動(dòng)物的血液中β-羥丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮的量都得到增加。
59.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于降低一種或多種丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸或VLDL的血液濃度。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和LDL的濃度都得到降低。
61.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于增加一種或多種谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL或檸檬酸鹽的血液濃度。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中谷氨酰胺、苯丙氨酸、HDL和檸檬酸鹽的濃度都得到增加。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述組合物包含有效量的MCTs，其用于降低丙氨酸、支鏈氨基酸、總脂蛋白、不飽和脂肪酸和VLDL的濃度。
64.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含用于改善腦的血流量的有效量的MCTs。
65.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含用于改善血腦屏障完整性的有效量的MCTs。
66.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述伴侶動(dòng)物是狗或貓。
68.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含占干重至少約1％至30％的MCTs。
69.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含用于降低血尿素氮或減少蛋白質(zhì)降解的有效量的MCTs。
70.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含用于降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的量或活性的有效量的MCTs。
71.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物包含用于提高伴侶動(dòng)物的社會(huì)行為的有效量的MCTs。
全文摘要
本發(fā)明公開了預(yù)防、減少或延緩動(dòng)物特別是老年動(dòng)物的一種或多種認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、腦血管功能或行為的下降的組合物和方法。該組合物和方法利用了中鏈甘油三酯。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101405054SQ200680047461
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者B·T·拉爾森, S·T·亨德森, M·A·羅伯茨 申請(qǐng)人:雀巢技術(shù)公司