專利名稱：依他普侖的修飾和脈沖釋放藥物制劑的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考
本申請根據(jù)35U.S.C§119要求享有2005年12月14日提交的美國臨時申請序列No.60/750,841的優(yōu)先權(quán)，該公開物因此被全文引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及依他普侖(escitalopram)的修飾釋放和脈沖(pulse)釋放藥物制劑以及它們用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的用途，所述障礙包括情緒障礙(例如，重度抑郁障礙)和焦慮癥(例如，泛化性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強制性強迫障礙以及驚恐性障礙)。

背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(以下稱為SSRI)，例如外消旋的西酞普蘭(citalopram)和依他普侖，已經(jīng)在抑郁癥的治療中成為第一選擇療法，這主要是因為它們比三環(huán)抗抑郁劑和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)具有更高的效力。SSRI是通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)被突觸神經(jīng)元(nerve cells at synapses)重攝入而發(fā)揮作用的。結(jié)果使得，5-羥色胺存在于突觸縫隙中并且有機會刺激受體細胞的受體。
依他普侖是西酞普蘭的S-對映異構(gòu)體，并且具有如下結(jié)構(gòu)
依他普侖的制備方法公開在，例如，美國專利Nos.Re.34,712和6,566,540以及國際公開Nos.WO 03/000672、WO 03/006449、WO03/051861和WO 2004/083197中。
國際公開Nos.WO 01/03694和WO 02/087566公開了依他普侖在治療多種精神障礙中的用途，所述障礙包括重度抑郁障礙，泛化性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，驚恐性障礙，急性精神緊張性障礙，進食障礙(例如食欲過盛，厭食和肥胖)，恐懼癥(phobias)，心境惡劣(dysthymia)，經(jīng)期前綜合征，認知障礙，沖動控制障礙，注意力缺乏性多動障礙以及藥物濫用。國際公開No.WO 02/087566還公開了依他普侖用于治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的患者的用途，尤其是對于常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的重度抑郁障礙患者。
用于治療重度抑郁障礙和泛化性焦慮癥的依他普侖草酸鹽最近在美國上市，商標(biāo)為

可獲得

的5、10和20mg依他普侖速釋(IR)片劑(以草酸鹽的形式)和溶液的形式。還在15mg的強度下對依他普侖進行了研究。
與依他普侖有關(guān)的副作用包括惡心，失眠，嗜睡，多汗，疲勞和性功能障礙(包括，但不限于，射精障礙，性快感缺失癥和性欲減退)。
最近，開始采用使用速釋片劑的一日一次的依他普侖劑量方案，據(jù)Waugh和Goa，CNS Drugs，2003，17(5)343-362報道，速釋依他普侖在4-5小時內(nèi)達到峰值血漿濃度(80％的絕對生物利用度和56％的結(jié)合率)。
在DeVane，J.Clin.Psychiatry 2003，64(suppl.18)14-19中，比較了抗抑郁藥物速釋和控釋制劑在導(dǎo)致停藥的惡心方面的臨床測試結(jié)果。作者指出“更穩(wěn)定的藥代動力學(xué)曲線可能是由于一些控釋新型抗抑郁藥物較少發(fā)生惡心所導(dǎo)致的”，但是“它們之間的關(guān)系還沒有得到證實”。
速釋固體劑型允許在短時間內(nèi)釋放出大部分或者所有的活性成分，并且使藥物盡可能地被迅速吸收。藥物的迅速吸收(即，短Tmax)在一些情況下可能產(chǎn)生不期望的不良反應(yīng)。修飾釋放(MR)的固體口服劑型允許在延長的時間段內(nèi)釋放活性成分，從而能夠保持治療有效的血漿水平，并且還加強了活性成分的其它藥代動力學(xué)特性。
國際公開No.WO01/22941中公開了通過熔融造粒制備的依他普侖草酸鹽修飾釋放制劑，在此將該公開物全文引入作為參考。熔融造粒組合物基本上是均勻的，并且含有一種或多種親水纖維素醚聚合物、水溶性粘合劑以及治療性活性藥物。
國際公開No.WO2004/058229公開了一日一次的SSRIs修飾釋放制劑，例如西酞普蘭氫溴酸鹽，并且推斷了依他普侖草酸鹽的結(jié)果。但是，該修飾釋放制劑具有與速釋SSRI劑型生物等價的PK曲線(例如，基本上相同的Cmax)。
美國專利公開No.2005/020838公開了含有西酞普蘭或依他普侖的控制釋放固體劑型。
仍然需要具有改善的藥代動力學(xué)特性的依他普侖修飾釋放制劑。因此，本發(fā)明提供了含有依他普侖的修飾釋放劑型，其在目標(biāo)時間段內(nèi)顯示出改善的釋放曲線并且提供了更少的與Cmax相關(guān)的不良反應(yīng)。
發(fā)明簡介 本發(fā)明涉及依他普侖的修飾釋放和脈沖釋放藥物制劑以及它們用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的用途，所述障礙包括情緒障礙(例如，重度抑郁障礙)和焦慮癥(例如，泛化性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，強制性強迫障礙以及驚恐性障礙)。尤其是，本發(fā)明提供了具有改善的藥代動力學(xué)特性的依他普侖或其藥學(xué)上可接受鹽(優(yōu)選依他普侖草酸鹽)的修飾釋放口服劑型。因此，該口服劑型在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中提供了改善的效力，并且比現(xiàn)有的依他普侖制劑具有更少的副作用。
根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含約2mg到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約6小時的平均Tmax，小于約30ng/ml的平均Cmax和大于約60ngh/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
根據(jù)其它實施方式，本發(fā)明提供了包含約2到30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服劑型，其中所述劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到24小時內(nèi)溶解約70％到約80％，并且所述劑型提供了具有小于約30ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。
根據(jù)其它實施方式，本發(fā)明提供了包括多個珠粒的口服劑型，每個珠粒包括直徑為約1μm到約1000μm的內(nèi)核、含有約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性成分和修飾釋放包衣，其中所述口服劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到24小時內(nèi)溶解約70％到約80％，并且所述劑型提供了具有小于約30ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。
在其它實施方式中，本發(fā)明提供了包含速釋組分和修飾釋放組分的復(fù)合劑型，其中所述速釋組分包含第一活性成分，該成分含有約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中約80％的第一活性成分在劑型進入使用環(huán)境之后的最初約4小時內(nèi)溶解，并且所述修飾釋放組分包含第二活性成分，該成分含有約2到約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中約70％到約80％的第二活性組分在劑型進入使用環(huán)境之后的約4小時到約24小時之內(nèi)溶解。
在其它實施方式中，本發(fā)明提供了包含多個珠粒的口服劑型，其中每個珠粒包含第一藥物組分，該組分包含內(nèi)核，所述內(nèi)核含有每克珠粒約500到約800mg糖、每克珠粒約30mg到約300mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和每克珠粒約20mg到約60mg第一聚合物；每克珠粒約50到約300mg修飾釋放包衣；第二藥物組分，該組分含有每克珠粒約50mg到約150mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和每克珠粒約5mg到約50mg第二聚合物；以及任選地，每克珠粒約5mg到約25mg頂部包衣，其中所述口服劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時內(nèi)溶解約70％到約80％。
在示例性的實施方式中，所述第一藥物組分包含內(nèi)核，所述內(nèi)核含有每克珠粒約675mg糖、每克珠粒約105mg的依他普侖草酸鹽和第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒約37mg羥丙基纖維素；所述修飾釋放包衣含有每克珠粒約163mg蘇麗絲(surelease)；所述第二藥物組分含有每克珠粒約105mg依他普侖草酸鹽和第二聚合物，所述第二聚合物含有每克珠粒約21mg羥丙基纖維素；并且所述頂部包衣含有每克珠粒約17mg Opadry Clear。
附圖簡介

圖1顯示了10mg依他普侖片劑、8mg依他普侖IR珠粒(計算值)、修飾釋放珠粒I、修飾釋放珠粒II和修飾釋放珠粒III的藥代動力學(xué)曲線。
圖2顯示了根據(jù)實施例3制備的緩釋依他普侖珠粒(MR珠粒I)的溶解曲線。
圖3顯示了根據(jù)實施例3制備的中速釋放依他普侖珠粒(MR珠粒II)的溶解曲線。
圖4顯示了根據(jù)實施例3制備的快速釋放依他普侖珠粒(MR珠粒III)的溶解曲線。
圖5顯示了根據(jù)實施例4制備的緩釋依他普侖片劑(MR片劑I)的溶解曲線。
圖6顯示了根據(jù)實施例4制備的中速釋放依他普侖片劑(MR片劑II)的溶解曲線。
圖7顯示了根據(jù)實施例4制備的快速釋放依他普侖片劑(MR片劑III)的溶解曲線。
圖8顯示了根據(jù)實施例5制備的單一的雙脈沖片劑的溶解曲線。第一脈沖在0.1N HCl溶液中立即釋放。第二脈沖在最初的2小時內(nèi)在0.1N的HCl中僅釋放小于10％的藥物，并且在2小時后在pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液中釋放。
圖9顯示了含有50％IR珠粒和50％MR珠粒II的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線和依他普侖IR劑型的藥代動力學(xué)曲線。
圖10顯示了含有37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線和依他普侖IR劑型的藥代動力學(xué)曲線。
圖11顯示了含有50％IR珠粒和50％MR珠粒I的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線和依他普侖IR劑型的藥代動力學(xué)曲線。
圖12顯示了含有37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線和依他普侖IR劑型的藥代動力學(xué)曲線。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及依他普侖的修飾和脈沖釋放藥物制劑以及它們用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的用途，所述障礙包括情緒障礙(例如，重度抑郁障礙)和焦慮癥(例如泛化性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，強制性強迫障礙以及驚恐性障礙)。尤其是，本發(fā)明提供了具有改善的藥代動力學(xué)特性的依他普侖或其藥學(xué)上可接受鹽(優(yōu)選依他普侖草酸鹽)的修飾釋放口服劑型。例如，期望提供一種口服劑型，該劑型能夠向個體提供最大量的依他普侖并且同時使產(chǎn)生的最大血漿濃度(Cmax)最小化，其中所提供的最大量是作為測量血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t和AUC0-∞)測定的。而且，期望在特定量，即受控Tmax之后，提供最大血漿濃度(Cmax)。因此，本發(fā)明提供了依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的修飾釋放口服劑型，其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙方面具有改善的效力，并且比現(xiàn)有的依他普侖制劑具有更少的副作用。
根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含約2mg到約30mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服劑型，其中所述劑型提供了一種體內(nèi)血漿曲線，該曲線具有大于約6小時的平均Tmax，小于約30ng/ml的平均Cmax和大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞。
在進一步的實施方式中，所述口服劑型包含約5mg到約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。在仍然進一步的實施方式中，提供了包含約4mg到約16mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服劑型。在其它實施方式中，所述劑型提供了具有大于約8小時的平均Tmax的體內(nèi)血漿曲線。在其它實施方式中，所述劑型提供了具有小于約10.0ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。在其它實施方式中，所述劑型提供了具有小于約5.0ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。在其它實施方式中，所述劑型提供了具有大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。在其它實施方式中，所述劑型提供了具有大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。在其它實施方式中，所述劑型提供了具有大于約300ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
在示例性的實施方式中，本發(fā)明的劑型包含約2mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，其具有大于約6小時的平均Tmax，小于約2ng/ml的平均Cmax和大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性實施方式中，本發(fā)明的劑型包含約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，其具有大于約6小時的平均Tmax，小于約4ng/ml的平均Cmax和大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性實施方式中，本發(fā)明的劑型包含約5mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，其具有大于約6小時的平均Tmax，小于約5ng/ml的平均Cmax和大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性實施方式中，本發(fā)明的劑型包含約10mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，其具有大于約6小時的平均Tmax，小于約10.0ng/ml的平均Cmax和大于約300ngh/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性實施方式中，本發(fā)明的劑型包含約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，其具有大于約6小時的平均Tmax，小于約20ng/ml的平均Cmax和大于約600ngh/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性實施方式中，本發(fā)明的劑型包含約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，其具有大于約6小時的平均Tmax，小于約30ng/ml的平均Cmax和大于約900ngh/ml的平均AUC0-∞。
本發(fā)明的劑型可以包括依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的修飾或脈沖釋放珠粒、片劑和/或微粒。優(yōu)選地，所述珠粒、片劑和/或微粒是包衣有釋放修飾聚合物的。適宜的釋放修飾聚合物包括，但不限于，乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸酯類聚合物、以及它們的混合物。
根據(jù)其它實施方式，本發(fā)明提供了包含約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服劑型，其中所述劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時內(nèi)溶解約70％到約80％，并且該劑型提供了具有小于約30ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。在進一步的實施方式中，所述劑型提供了具有大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。在另一個實施方式中，所述劑型提供了具有大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
例如，所述劑型可以包含約2mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且體內(nèi)血漿曲線具有大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約2ng/ml的平均Cmax。在其它實例中，所述劑型可以包含約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且體內(nèi)血漿曲線具有大于約120ngh/ml的平均AUC0-∞和小于約4ng/ml的平均Cmax。在其它實例中，所述劑型可以包含約5mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且體內(nèi)血漿曲線具有大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約5ng/ml的平均Cmax。在其它實例中，所述劑型可以包含約10mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且體內(nèi)血漿曲線具有大于約300ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約10ng/ml的平均Cmax。在又一個實例中，所述劑型可以包含約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且體內(nèi)血漿曲線具有大于約600ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約18ng/ml的平均Cmax。在其它實例中，所述劑型可以包含約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且體內(nèi)血漿曲線具有大于約900ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約30ng/ml的平均Cmax。
根據(jù)一個實施方式，所述口服劑型每日給藥一次，并且在被患者攝入后，與含有相同量依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的速釋劑型相比，其在患者的血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著降低的依他普侖或其藥學(xué)上可接受鹽的Cmax。而且，所述劑型還可以提供與含有相同形式依他普侖且類似地每日給藥一次的速釋片劑基本上相等的依他普侖生物利用度(AUC)。
優(yōu)選地，本劑型是每日一次的制劑，即，僅每日給藥一次就能夠在整天時間內(nèi)向患者提供治療作用。本發(fā)明的一個優(yōu)點是減少了現(xiàn)有依他普侖制劑所附帶的不良反應(yīng)。例如，使用本發(fā)明的劑型，與Cmax相關(guān)的不良反應(yīng)可以被降低而不論體外曲線是怎樣的。另一個可能的優(yōu)點是可以在不增加不良反應(yīng)的情況下增加給藥的劑量。
根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含速釋組分和修飾釋放組分的復(fù)合劑型，其中所述速釋組分包含第一活性成分，其含有約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中約80％的第一活性成分在劑型進入使用環(huán)境后的最初約4小時內(nèi)溶解，并且其中的其它成分在劑型進入使用環(huán)境后的約4小時到約24小時內(nèi)溶解。所述復(fù)合劑型可以包含具有至少兩種不同釋放曲線(即，至少兩個單獨的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的脈沖)的依他普侖珠粒和/或片劑。由劑型釋放的脈沖數(shù)優(yōu)選在一個到四個的范圍內(nèi)，更優(yōu)選一個到三個，甚至更優(yōu)選二個。根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明的脈沖劑型包含速釋脈沖，和隨后在后續(xù)發(fā)生的一個或多個延遲的釋放脈沖。
脈沖釋放的意思是指依他普侖在一個或多個脈沖中釋放，每個脈沖都具有特有的溶解曲線。在給予所述劑型后，每個脈沖都可以在不同的時間或者在不同的環(huán)境條件下釋放。因此，在給藥后可以分別釋放出預(yù)定量的依他普侖。為了獲得適于具體治療目的的組合釋放速率，可以使用含有至少一種修飾釋放制劑的具有多重釋放的脈沖劑型。例如，一部分藥物可以立即釋放，接著是依他普侖的延長釋放。所述劑型可以包含兩組或三組含有藥物的微?；蛑榱?，即，各組微?；蛑榱＞哂胁煌乃幬镝尫徘€。優(yōu)選地，脈沖數(shù)和藥物釋放量能夠產(chǎn)生約5到約35小時的Tmax?？梢詫为毜膭┝繂挝?例如珠粒和微粒)封裝在一個單獨的片劑中或者置于一個膠囊中。例如，片劑的不同層可以代表不同的劑量單位。還可以用常規(guī)的壓片方法將含有藥物的微粒或含有藥物的珠粒共同壓制在一個片劑中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到還可以開發(fā)其它的劑型。
脈沖釋放曲線可以通過例如膠囊或片劑的劑型獲得，所述劑型含有兩個或更多個含有藥物的劑量單位。優(yōu)選地，至少兩個劑量單位提供了不同的藥物釋放曲線。每個劑量單位均可以是片劑(例如，壓制或澆鑄的)、珠粒或微粒。適宜的脈沖系統(tǒng)描述于美國專利Nos.6,217,904，6,555,136，6,793,936，6,627,223，6,372,254，6,730,321，6,500,457，4,723,958，5,840,329，5,508,040和5,472,708以及美國專利申請公開Nos.US 2003-124196，US 2004-028729和US 2003-0133978中。
例如，一個膠囊中可以含有兩個或三個片劑。膠囊中的第一片劑可以在攝入所述劑型后充分地迅速釋放出依他普侖，而膠囊中的第二片劑在攝入后則較為緩慢地釋放依他普侖，并且任選的第三片劑能夠提供依更加緩慢的依他普侖釋放。雖然所述劑型通常包含不超過三個的片劑，但是含有四個或更多個片劑的劑型也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)見，膠囊的釋放曲線可以通過各片劑的釋放速率和強度的結(jié)合來實現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以通過藥物制劑工業(yè)中公知的常規(guī)混合、粉碎和壓片技術(shù)而制備。修飾釋放片劑，例如，可以通過使用沖壓機和適于旋轉(zhuǎn)壓片的模具直接壓制，擠出或壓制，模塑，造粒然后壓制，或者形成糊狀物并且將糊狀物擠入塑模或者將擠出物切割成短段來生產(chǎn)。
當(dāng)使用聚環(huán)氧乙烷結(jié)合羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素時，溶解速率可以大大低于目標(biāo)修飾釋放速率。該緩慢釋放是由于所形成的疏水基質(zhì)片劑是通過聚合物侵蝕機理來釋放藥物的。由于疏水基質(zhì)的侵蝕是緩慢的，因此易溶活性成分的溶解速率也是緩慢的?？梢允褂萌樘腔蛭⒕Юw維素作為填充劑成分以用于調(diào)節(jié)片劑的釋放速率。
當(dāng)片劑是通過直接壓制制備的時，加入潤滑劑可能是有益的，并且有時其對于促進粉末流動以及在除去壓力時防止片劑的頂裂(片劑的一部分破裂)來說都是重要的。有效的潤滑劑包括硬脂酸鎂和氫化植物油(優(yōu)選氫化并精制的硬脂酸甘油三酯和棕櫚酸甘油三酯)。在優(yōu)選的實施方式中，所述潤滑劑是硬脂酸鎂。對于24-小時釋放的制劑來說，硬脂酸鎂優(yōu)選以約0.25％w/w到約5％w/w，優(yōu)選約0.5％w/w到約4％w/w的的量存在?？梢约尤肫渌馁x性劑以提高片劑硬度、粉末流動性和片劑易碎性并且降低其在模具壁上的粘結(jié)。
在其它實施方式中，劑型可以包含依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的珠粒。珠粒提供了常規(guī)固體口服修飾劑型例如片劑所不具有的優(yōu)勢。珠粒是與劑量成比例的，即，可以通過使用不同比例和量的珠粒來獲得不同的劑量。珠粒還能夠通過與具有不同溶解特性的一種或多種珠粒混合或者通過使用多層包衣而獲得各種溶解曲線。這樣的多重溶解曲線使用修飾釋放片劑可能是無法實現(xiàn)的。珠粒還能夠具有寬范圍的藥物負載。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認識到，不同的溶解曲線可以通過結(jié)合不同的珠?；蚱瑒┙M合物而獲得。
在另一個實施方式中，劑型可以是含有依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的基質(zhì)片劑或基質(zhì)珠粒。在基質(zhì)控釋方式中使用了親脂性物質(zhì)，例如高級醇、石蠟或不溶熱塑性物質(zhì)。釋放是通過活性成分向周圍介質(zhì)中的擴散速率而得到控制的，如果基質(zhì)本身是可侵蝕的，則是通過它的侵蝕速率來控制的。
在含有親水性基質(zhì)的組合物中，基質(zhì)可以由不溶性親水聚合物組成，例如纖維素酯，羧基乙烯基酯，或者丙烯酸或甲基丙烯酸酯。在與生物學(xué)流體接觸時，所述基質(zhì)變成水合的并且膨脹，形成非常稠密的網(wǎng)或聚合物，通過該網(wǎng)或聚合物可溶性活性成分得到擴散。另外，可以加入脂質(zhì)體，尤其是聚環(huán)氧乙烷來調(diào)節(jié)基質(zhì)的膨脹性。這些組合物可以通過將由聚合物、活性組分和各種助劑所形成的混合物造粒然后壓制而獲得。
用于脈沖釋放和持續(xù)釋放制劑的修飾釋放劑量單位可以通過例如用包衣材料例如聚合物材料包衣藥物或含有藥物的組合物來制備。當(dāng)使用包衣來提供延遲釋放劑量單位時，特別優(yōu)選的包衣材料包括，但不限于，可生物侵蝕、逐步水解和/或逐步水溶的聚合物。每個劑量單位中的包衣材料的“包衣重量”或相對量通常顯示了攝入與藥物釋放之間的時間間隔。
用于產(chǎn)生釋放的合適的包衣材料包括，但不限于纖維素聚合物例如羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，醋酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸偏苯三酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素酯醚，鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素的堿金屬鹽，醋酸鄰苯二甲酸纖維素的堿土金屬鹽，六氫鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，醋酸六氫鄰苯二甲酸纖維素，和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成的丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯(以Eudragit和Acryl-

銷售)，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其中丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三甲銨乙基甲基丙烯酰氯的三元共聚物(以Eudragit商標(biāo)銷售的)是特別優(yōu)選的；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，乙烯基醋酸酯丁烯酸共聚物，和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和紫膠(shellac)，氨化紫膠，紫膠乙?；己妥夏z正丁基硬脂酸酯。
為了使由包封片劑組成的劑型產(chǎn)生期望的脈沖和修飾釋放曲線，以特定量的材料提供第一片劑，以更多或不同的材料提供第二片劑以延遲或延長活性成分的釋放從而使其超過第一片劑，并且接下來的片劑具有更多或者不同的材料以進一步延遲活性成分的釋放從而使其超過之前的各個片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認識到，修飾釋放片劑和珠粒，例如第二脈沖，可以進一步用產(chǎn)生第一脈沖的活性藥物進行包衣。類似地，為了包封其中含有的藥物的劑量單位是珠?；蛭⒘５膭┬?，以特定量的材料提供珠?；蛭⒘５牡谝唤M分，以更多的包衣材料或不同的材料提供第二組分以延遲活性成分的釋放從而使其超過第一組分，并且接下來的組分是用能夠進一步延遲活性成分的釋放的材料包衣的，從而使其超過之前的各個組分。
例如，當(dāng)劑型含有兩中片劑(或者，類似地，兩組含有藥物的微粒或珠粒)，第一片劑在攝入所述劑型之后充分地迅速釋放出藥物，從而使小于約50％的藥物被釋放，其中所述百分比是以第一片劑的總重量為100％為基礎(chǔ)計的。然后，在攝入后較為緩慢地釋放依他普侖的第二片劑可以釋放出剩余的藥物。優(yōu)選的聚合物材料可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過評價用不同量的多種包衣材料制備的劑量單位各自的釋放曲線來確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)見，重量增益取決于所使用的包衣材料和聚合物。
或者，延遲釋放劑量單位例如片劑、珠粒或微粒，可以通過在適宜的材料中包衣藥物來配制，所述適宜的材料例如是塑料、親水性聚合物或者脂肪族化合物。不溶性塑料基質(zhì)可以由例如聚氯乙烯或聚乙烯所組成。用于向延遲釋放劑量單位提供基質(zhì)的親水性聚合物包括，但不限于，以上作為適宜的包衣材料所描述的那些物質(zhì)。一旦將藥物與基質(zhì)材料混合，就可以將混合物壓制成片或者加工成單獨的含有藥物的微粒。
單獨的劑量單位可以以著色包衣的形式提供，一種顏色表示一種具有相應(yīng)延遲釋放曲線的片劑、珠?；蛭⒘＝M分。例如，藍色包衣可以用于速釋片劑、珠粒或微粒組分，紅色包衣可以用于“中速”釋放片劑、珠?；蛭⒘＝M分，等等。以這種方式，可以很容易地避免在生產(chǎn)中出現(xiàn)差錯。所述顏色可以通過在包衣制備期間向包衣中引入藥學(xué)上可接受的著色劑而引入。所述著色劑可以是天然或合成的。天然著色劑包括顏料例如葉綠素，anattenes，β-胡蘿卜素，茜素，靛青，蕓香苷，橙皮苷，槲皮苷，品紅酸以及6，6’-二溴靛青。合成著色劑是包括酸性染料和堿性染料的染料，例如亞硝基染料，硝基染料，偶氮染料，噁嗪，噻嗪，吡唑啉酮，氧雜蒽，靛青，蒽醌，吖啶，品紅堿，酞類和喹啉。例如，顏料或染料可以在制備包衣溶液的過程中引入。
對于封入膠囊的片劑，膠囊中各個單獨片劑的重量一般在約50mg到約700mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約60mg到約600mg的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)見，片劑的重量可以因填料和方法選擇的不同而有所不同。各片劑可以通過常規(guī)的方法制備。形成本文中的片劑的優(yōu)選方法是通過將粉末、結(jié)晶或粒狀的含有藥物的組合物單獨或者與稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑等一起直接壓制而成。壓制片劑也可以通過濕法造?；蚋煞ㄔ炝９に噥碇苽?。片劑除了壓制以外還可以通過模塑制備，所述模塑起始于含有適宜水溶性潤滑劑的潤濕材料。含有藥物的微?；蛑榱Ｒ部梢酝ㄟ^常規(guī)方法制備，例如通過液體分散。
可以使用常規(guī)的包衣方法和設(shè)備來包衣劑量單位，例如，含有藥物的片劑、珠?；蛭⒘！＠?，可以使用包衣盤、無空氣噴霧技術(shù)或者流化床包衣設(shè)備對延遲釋放包衣組合物進行包衣。用于制備片劑、珠粒、藥物微粒和延遲釋放劑型的材料、設(shè)備和方法描述于Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Lieberman等人編輯(New YorkMarcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，第6版(Media，Pa.Williams&Wilkins，1995)中。
存在于各個含有藥物的劑量單位中的任選組分包括，但不限于，稀釋劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑、表面活性劑和著色劑。
稀釋劑(也稱作“填料”)的加入一般是用于增加片劑體積，從而提供可實際用于壓制的尺寸的。適宜的稀釋劑包括，但不限于，二水合磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，纖維素，高嶺土，甘露糖醇，氯化鈉，干燥淀粉，水解淀粉，二氧化硅，二氧化鈦，礬土，滑石，微晶纖維素，糖粉，以及它們的混合物。
粘合劑是用于賦予片劑制劑粘合性質(zhì)的，并由此確保片劑在壓制之后保持完整。適宜的粘合材料包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠凝淀粉)，明膠，糖(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖，乳糖和山梨糖醇)，聚乙二醇，石蠟，天然和合成樹膠，例如，阿拉伯膠，黃蓍膠，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素和Veegum，以及合成聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及它們的混合物。
潤滑劑是用于方便片劑生產(chǎn)的。適宜潤滑劑的例子包括，但不限于，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，山崳酸甘油酯，以及聚乙二醇。優(yōu)選地，劑量單位含有不超過大約1wt.％(相對于劑量單位重量)的潤滑劑。
崩解劑是用于在給藥后促進片劑崩解或“分解”的。適宜的崩解劑包括，但不限于，淀粉，粘土，纖維素，藻膠，樹膠，交聯(lián)聚合物，以及它們的混合物。
表面活性劑可以是陰離子的，陽離子的，兩性的或非離子的表面活性劑。適宜的陰離子表面活性劑包括，但不限于，那些含有與陽離子例如鈉、鉀以及銨離子相結(jié)合的羧酸根、磺酸根以及硫酸根離子的表面活性劑。其它適宜的表面活性劑包括，但不限于，長烷基鏈磺酸鹽和烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基硫代琥珀酸鈉，例如雙-(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉；以及烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉。
如果需要，所述片劑還可以含有微量的無毒輔助物質(zhì)例如潤濕劑或乳化劑，pH緩沖劑和防腐劑等。
如本文前面所指出的，在一個實施方式中，各個藥物片劑、珠?；蛭⒘Ｊ前诜忾]的膠囊之內(nèi)的。所述膠囊材料可以是硬的或軟的，并且如藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所預(yù)期的，其一般含有無味、容易給藥并且溶于水的化合物，例如明膠、淀粉或纖維素。優(yōu)選的膠囊材料是明膠。所述膠囊優(yōu)選是密封的，例如用明膠帶。參見，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版(Easton，Pa.Mack Publishing Co.，2000)，其描述了制備設(shè)計為在攝入后不久就溶解的包封藥物的材料和方法。
根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含多個珠粒的口服劑型，每個珠粒包含直徑為約1μm到約1000μm的內(nèi)核；含有約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性成分；和修飾釋放包衣，其中所述口服劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時內(nèi)溶解約70％到約80％；并且其中所述劑型提供了具有小于約30ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。在進一步的實施方式中，所述劑型提供了具有大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
在示例性的實施方式中，所述釋放修飾聚合物可以包括，但不限于，乙基纖維素(

)、甲基丙烯酸酯(

)、C型甲基丙烯酸共聚物(

)、以及它們的混合物。在一些實施方式中，所述口服劑型可以包括包衣在釋放修飾聚合物層上的頂部包衣。例如，所述頂部包衣可以包括，但不限于，HPMC(

)、HPC(

)、

RL、

E100、

E 12.5、Eudragit

E PO、Eudragit

NE、以及它們的混合物。
根據(jù)其它實施方式，本發(fā)明提供了包含多個珠粒的口服劑型，其中每個珠粒包含第一藥物組分，該組分包含內(nèi)核，所述內(nèi)核含有每克珠粒約500到約800mg糖、每克珠粒約30mg到約300mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和每克珠粒約20mg到約60mg第一聚合物；每克珠粒約50到約300mg修飾釋放包衣；第二藥物組分，該組分含有每克珠粒約50mg到約150mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和每克珠粒約5mg到約50mg第二聚合物；以及任選地，每克珠粒約5mg到約25mg頂部包衣，其中所述口服劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時內(nèi)溶解約70％到約80％。
在示例性的實施方式中，所述第一藥物組分包含內(nèi)核，所述內(nèi)核含有每克珠粒約675mg糖、每克珠粒約105mg的依他普侖草酸鹽和第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒約37mg羥丙基纖維素；所述修飾釋放包衣含有每克珠粒約163mg蘇麗絲(surelease)；所述第二藥物組分含有每克珠粒約105mg依他普侖草酸鹽和第二聚合物，所述第二聚合物含有每克珠粒約21mg羥丙基纖維素；并且所述頂部包衣含有每克珠粒約17mg Opadry Clear。
根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含一個或多個本文所提供的珠粒的膠囊。例如，本發(fā)明提供了如下藥物膠囊，其包含約2mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述膠囊提供了具有大于約6小時的平均Tmax；小于約2ng/ml的平均Cmax；和大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
在其它實例中，本發(fā)明提供了如下藥物膠囊，其包含約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述膠囊提供了具有大于約6小時的平均Tmax；小于約4ng/ml的平均Cmax；和大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
在其它實例中，本發(fā)明提供了如下藥物膠囊，其包含約5mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述膠囊提供了具有大于約6小時的平均Tmax；小于約5ng/ml的平均Cmax；和大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。在其它實例中，本發(fā)明提供了如下藥物膠囊，其包含約10mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述膠囊提供了具有大于約6小時的平均Tmax；小于約10.0ng/ml的平均Cmax；和大于約300ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。在其它實例中，本發(fā)明提供了如下藥物膠囊，其包含約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述膠囊提供了具有大于約6小時的平均Tmax；小于約20ng/ml的平均Cmax；和大于約600ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。在其它實例中，本發(fā)明提供了如下藥物膠囊，其包含約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述膠囊提供了具有大于約6小時的平均Tmax；小于約30ng/ml的平均Cmax；以及大于約900ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
根據(jù)其它實施方式，本發(fā)明提供了治療患有由給藥以抗抑郁劑的治療所引起的不良反應(yīng)的患者的方法，其中所述抗抑郁劑的劑型不是含有脈沖釋放依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選地，依他普侖草酸鹽)的劑型。這樣的不良反應(yīng)的例子包括，但不限于，惡心、失眠、嗜睡、多汗、疲勞或者它們的組合。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁劑的治療；并且(b)使用本發(fā)明的脈沖劑型對所述患者進行治療。根據(jù)一個實施方式，所述抗抑郁劑是速釋劑型，優(yōu)選是速釋依他普侖草酸鹽劑型。
根據(jù)其它的實施方式，本發(fā)明提供了治療患有性功能障礙患者的方法，其中所述性功能障礙是由給藥以抗抑郁劑的治療所引起的，并且所述抗抑郁劑的劑型不是含有脈沖釋放依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選地，依他普侖草酸鹽)的劑型。這樣的性功能障礙的例子包括，但不限于，射精障礙、性快感缺乏和/或性欲減退。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁劑的治療；并且(b)使用本發(fā)明的脈沖劑型對所述患者進行治療。根據(jù)一個實施方式，所述抗抑郁劑是修飾釋放的依他普侖草酸鹽劑型。
根據(jù)其它的實施方式，本發(fā)明為有需要的患者提供了治療CNS障礙的方法，所述方法是通過向患者給予有效量的本發(fā)明的劑型而進行的?？梢允褂帽景l(fā)明的劑型治療的CNS障礙包括，但不限于，重度抑郁障礙，泛化性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，強制性強迫障礙，驚恐性障礙(包括恐懼發(fā)作)，急性精神緊張性障礙，進食障礙(例如暴飲暴食，食欲過盛，厭食和肥胖)，恐懼癥，心境惡劣，經(jīng)期前綜合征，經(jīng)期前煩躁障礙，認知障礙，沖動控制障礙，情緒障礙，神經(jīng)病障礙，急性精神緊張性障礙，注意力缺乏性多動障礙以及藥物濫用。所述劑型還可以有效地治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的患者，尤其是治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的重度抑郁障礙患者。所述劑型還可以在有需要的患者中治療或者降低自殺性心理，并且改善在受到打擊之后沒有傷殘的幸存者的心理。
定義 本文中所使用的術(shù)語“依他普侖”包括1-[3-(二甲基-氨基)丙基]-1-(對-氟苯基)-5-異苯并呋喃甲腈(phthalancarbonitrile)，其優(yōu)選含有小于3％、2％、1％、0.5％或0.2％重量的R對映異構(gòu)體(以1-[3-(二甲基-氨基)丙基]-1-(對-氟苯基)-5-異苯并呋喃甲腈的總重量為100％為基礎(chǔ)計)，即S-西酞普蘭的對映體純度大于97、98、99、99.5或99.8％重量。例如，依他普侖可以含有3％到0.2％重量之間的R-對映異構(gòu)體(以1-[3-(二甲基-氨基)丙基]-1-(對-氟苯基)-5-異苯并呋喃甲腈的總重量為100％為基礎(chǔ)計)。
依他普侖藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，與有機和無機酸形成的酸加成鹽。這樣的有機酸的例子是馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸、琥珀酸、草酸、水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸糠酸、天冬酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙二醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿。這樣的無機酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。優(yōu)選的依他普侖藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，依他普侖草酸鹽和依他普侖氫溴酸鹽。術(shù)語“依他普侖”還包括多晶體、水合物、溶劑合物以及無定形形式的依他普侖及其藥學(xué)上可接受的鹽。依他普侖及其藥學(xué)上可接受的鹽可以按照美國專利No.Re.34,712和6,566,540以及國際公開Nos.WO 03/000672、WO 03/006449、WO 03/051861和WO 2004/083197中所描述的來制備。還可以使用依他普侖草酸鹽和依他普侖氫溴酸鹽的晶體，例如國際公開No.WO 03/011278、美國專利申請公開No.2004/0167209以及美國專利申請Nos.10/851,763和10/948,594中所描述的那些。本文中所述的可比較的依他普侖“速釋”片劑優(yōu)選是等量的(5、10和20mg的依他普侖)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的新藥應(yīng)用第21-323號的那些片劑。除非另有說明，否則所述依他普侖的量都是指依他普侖游離堿的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，對于依他普侖的任何期望量來說，都必須使用具體鹽的具體量。例如，1.28mg依他普侖草酸鹽等價于1.0mg依他普侖游離堿。確定為提供期望量的依他普侖游離堿所需的具體鹽的量是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟練掌握的。
“治療有效量”意思是指當(dāng)對哺乳動物進行給藥以治療狀態(tài)、障礙或癥狀時，足以產(chǎn)生這種治療作用的活性成分的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)活性成分，要治療的狀態(tài)、障礙或癥狀及其嚴重程度，以及要治療的哺乳動物的年齡、體重、身體條件和反應(yīng)情況而改變。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，依他普侖的治療有效量是對治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙，包括重度抑郁障礙、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙以及驚恐性障礙其中包括恐懼發(fā)作有效的量。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”的意思是指對于動物或人的體內(nèi)使用來說在生物學(xué)或藥理學(xué)上是合適的，并且其優(yōu)選的意思是指得到了聯(lián)邦或州政府管理機構(gòu)批準(zhǔn)的或者在美國藥典或其它通常認可的藥典上列出的可用于動物，更特別是用于人的。
如本文中所使用的，術(shù)語“治療”是指如下情形的一種或多種 (a)在對象中減輕或緩解障礙的至少一種癥狀，所述障礙包括例如，CNS障礙，包括情緒障礙、重度抑郁障礙、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙以及驚恐性障礙其中包括恐懼發(fā)作； (b)減輕或緩解對象所患障礙表現(xiàn)的強度和/或持續(xù)時間，所述表現(xiàn)包括但不限于，對給予的刺激(例如，壓力、組織損傷和低溫)產(chǎn)生的反應(yīng)；和 (c)阻止、延遲發(fā)作(即，在障礙的臨床表現(xiàn)之前的時間)和/或降低障礙發(fā)展或惡化的風(fēng)險。
術(shù)語“恐懼發(fā)作”包括，但不限于，與恐懼發(fā)作有關(guān)的任何疾病，包括在其中會產(chǎn)生恐懼發(fā)作的驚恐性障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥和廣場恐懼癥。在DSM IV.AMERICAN PSYCHIATRICASSOCIATION，DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OFMENTAL DISORDERS(4th ed.1994)中有對這些障礙的進一步的定義。恐懼發(fā)作是一個不連續(xù)的周期，其中會突然發(fā)作強烈的不安、害怕或恐懼，經(jīng)常伴有逼近死亡的感覺。在發(fā)作期間，出現(xiàn)如下的癥狀，例如心悸、出汗、發(fā)抖、呼吸急促的感覺、感覺憋悶、胸痛或不適、惡心、感覺眩暈、感覺不真實、害怕失控或發(fā)瘋、害怕死亡、感覺異常和寒戰(zhàn)或者發(fā)熱潮紅。
驚恐性障礙的特征在于對一直關(guān)心的事情重復(fù)出現(xiàn)突然的恐懼發(fā)作。廣場恐懼癥是擔(dān)心或者回避難以逃離或者在發(fā)生恐懼發(fā)作時不可能獲得幫助的地方或者情形。特定恐懼癥和社交恐懼癥(以及之前的簡單恐懼癥)的特征在于過度或無原因的明顯且持續(xù)的擔(dān)心，其是由存在或預(yù)期的特定對象或情形(飛行、高度、動物、見血等)或社會運行情形所暗示的。
在其中發(fā)生了恐懼發(fā)作的障礙是通過發(fā)作發(fā)生的可預(yù)測性而相互區(qū)別的。例如，在驚恐性障礙中，發(fā)作是不可預(yù)測的并且不與任何特定事件相關(guān)，而在特定恐懼癥中，發(fā)作是由特定的刺激引發(fā)的。
短語“驚恐性障礙的治療”可以包括減少恐懼發(fā)作的次數(shù)或者預(yù)防恐懼發(fā)作和/或減輕恐懼發(fā)作的嚴重程度。
術(shù)語“約”或“大約”的意思是指在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的具體數(shù)值在可接受的誤差范圍內(nèi)，其部分地取決于所述數(shù)值是如何測量或確定的，即，部分地取決于測量系統(tǒng)的限制。例如，“約”可以表示本領(lǐng)域的每次實踐都在1或大于1的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)?；蛘撸M成中的“約”可以表示至多10％，優(yōu)選至多5％的范圍。
在本文中術(shù)語“速釋”的定義為在約30分鐘內(nèi)釋放大于80％重量的依他普侖。USP 24/NF 19108820002051。溶解試驗時間通常為30到60分鐘。對于活性成分溶解量的一般技術(shù)要求是溶解的活性成分在80％的范圍內(nèi)，其表示為標(biāo)記含量(Q)的百分比；FDA guidance forIndustryDissolution Testing of IR Solid dosage forms，August 1997，第5頁，提出了在60分鐘或更短的時間內(nèi)實現(xiàn)NLT 85％的界限。
術(shù)語“延遲釋放”、“持續(xù)釋放”和“修飾釋放”是指在延長的時間段內(nèi)釋放活性成分，產(chǎn)生相對于“速釋”制劑來說降低的峰值血漿濃度和延長的Tmax。這些術(shù)語還包括在一個時間段內(nèi)由一系列速釋脈沖產(chǎn)生的釋放。圖1中顯示了20mg

片劑(速釋依他普侖草酸鹽片劑)的藥代動力學(xué)曲線。在給藥后大約2-4小時觀測到峰值血漿濃度。
術(shù)語“生物利用度”是指從藥物產(chǎn)品中吸收活性成分或活性部分例如依他普侖，并且將其變成系統(tǒng)可利用的物質(zhì)的比率和程度。
術(shù)語“進入使用環(huán)境”的意思是指將本發(fā)明的制劑與被給藥的患者的胃流體相接觸，或者與用來刺激胃流體的流體相接觸。
本文中所使用的術(shù)語“脈沖的”的意思是指多批依他普侖藥劑在彼此間隔的時間段內(nèi)釋放。
本文中所描述的藥代動力學(xué)參數(shù)包括血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t和AUC0-∞)，最大血漿濃度(Cmax)，最大血漿濃度時間(Tmax)，最終消除的半衰期(T1/2)。最大濃度時間，Tmax，是作為對應(yīng)于Cmax的時間測定的。直至對應(yīng)于最后可測量濃度時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)是通過使用下述線性梯形規(guī)則的數(shù)值積分計算得到的

式1 其中Ci是在相應(yīng)采樣時間點ti處的血漿美金剛胺濃度，并且n是直至并且包括最后可定量濃度的時間點的數(shù)量。
最終半衰期(T1/2)的估算值是使用如下的等式計算得到的 式2 其中λz是最終消除速率常數(shù)。
從時間零點到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積是根據(jù)以下等式計算得到的 式3 其中Clast是最終可測量濃度。
實施例 以下實施例僅是對本發(fā)明的示例性說明，其并沒有以任何方式對發(fā)明的范圍進行限制，在閱讀了本公開文件之后，本發(fā)明的許多變化形式和等價形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見的，這些變化形式和等價形式也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。所以，本發(fā)明僅受權(quán)利要求的定義以及授權(quán)權(quán)利要求的等價形式的全部范圍的限制。除非另有說明，否則所有的份數(shù)和百分比都是以重量形式給出的，。
實施例1速釋片劑 依他普侖草酸鹽是最近在美國上市并銷售的，商標(biāo)為

其能夠用于治療重度抑郁障礙和廣泛性的焦慮癥?？色@得的

是5、10和20mg的速釋(IR)片劑(以草酸鹽的形式)。依他普侖草酸鹽IR片劑制劑的例子在表1中給出。所列IR片劑的濃度在2.5到40mg依他普侖每片劑的范圍內(nèi)(所述濃度是以依他普侖游離堿的重量為基礎(chǔ)計算的)。表1B顯示了速釋依他普侖片劑(使用10mg的片劑并且對數(shù)據(jù)進行外推從而確定2、4、5、8、15、16、20、25和30mg的劑量的數(shù)據(jù))的藥代動力學(xué)參數(shù)(Cmax、AUC和Tmax)。圖1顯示了10mg依他普侖片劑、8mg依他普侖IR珠粒(計算值)、修飾釋放珠粒I、修飾釋放珠粒II和修飾釋放珠粒III的藥代動力學(xué)曲線。
表1、依他普侖的速釋制劑 *1.28mg草酸鹽等價于1.0mg依他普侖堿 表1B、速釋依他普侖片劑的藥代動力學(xué)參數(shù) 速釋(IR)片劑可以按照如下方法制備。向PK雙筒攪拌機中裝入過篩后的藥物物質(zhì)和滑石、USP并且進行混合。將過篩后的硅化微晶纖維素，NF和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF加入到雙筒攪拌機中并且混合。再向雙筒攪拌機中加入過篩后的硬脂酸鎂，NF并且進行混合。然后將混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制成指定重量的內(nèi)核片劑。為了用于IR片劑，將內(nèi)核片劑用

白色分散體在穿孔包衣盤上進行薄膜包衣，從而獲得大約2％的重量增益。
表2中給出了8mg依他普侖草酸鹽IR片劑制劑的例子。
表2、依他普侖非貿(mào)易片劑，8mg *1.28mg草酸鹽等價于1.0mg依他普侖堿 實施例2速釋珠粒 速釋珠?？梢允褂靡浪諄霾菟猁}制劑通過用活性藥物包衣糖球來制備(表3)。
表3、速釋依他普侖珠粒 *1.28mg草酸鹽等價于1.0mg依他普侖堿 **純凈水在加工過程中被除去 本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠認識到，還可以加入其它的賦形劑，例如抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑。
速釋珠粒的制造方法包括將HPC粘合劑(或PVP)與水混合并且攪拌直至溶解。加入依他普侖草酸鹽并且繼續(xù)混合15分鐘。任選地，加入滑石并且繼續(xù)混合至少30分鐘從而形成懸浮液。使用流化床包衣器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)將懸浮液層包衣到預(yù)熱的糖球USP上，其中使用如下的過程參數(shù)(對于批次規(guī)模＝1.0-3.0Kg的情況)產(chǎn)品溫度＝35-55℃；空氣流量＝200-350m3/h；噴霧速率＝9-42gm/min；霧化壓力＝1.5-2.0巴。將包衣過的珠粒在流化床中干燥約15分鐘，然后裝入適當(dāng)?shù)拇鎯θ萜髦?。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認識到，其它適宜的過程參數(shù)也是可以接受的。任選地，藥物包衣后的珠?？梢杂昧u丙基纖維素(HPC)進一步包衣。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認識到，還可以使用其它的制備珠粒的方法例如擠出成球法，以及適當(dāng)?shù)馁x形劑。
具有100mg/g依他普侖和200mg/g依他普侖的速釋珠粒制劑分別在表4和5中給出。
表4、依他普侖IR珠粒，100mg/g *1.28mg草酸鹽等價于1mg堿 表5、依他普侖IR珠粒，200mg/g *1.28mg草酸鹽等價于1mg堿 表6中給出了上述具有100mg/g依他普侖和200mg/g依他普侖的示例性速釋珠粒制劑的溶解數(shù)據(jù)(0.1N HCl，轉(zhuǎn)籃法100rpm)。
表6、100mg/g和200mg/g依他普侖IR珠粒的溶解數(shù)據(jù) 因此，使用示例性的IR珠粒制劑，通過用適當(dāng)量的期望珠粒來填充膠囊就可以制備依他普侖的各種劑型。例如，如表7中所示，可以制備4mg、8mg和16mg的依他普侖膠囊。
表7、使用100mg/g和200mg/g IR珠粒制備的具有4、8和16mg依他普侖膠囊的組成
實施例3修飾釋放珠粒 修飾釋放珠粒可以通過用聚合物包衣速釋珠粒來制備(參見，例如，實施例2)。包衣溶液是通過用攪拌器將乙基纖維素聚合物分散體(

Colorcon，West Point，PA)和水混合至少15分鐘或者直到完全溶解制備的。表8中顯示了包衣溶液的配方的實例。
表8、示例性的包衣溶液的組成 *含有25％w/w的固體。**純凈水在加工過程中被除去。
將速釋珠粒用包衣溶液包衣成不同的重量增益(例如，3、6.5、9％)，以獲得不同的修飾釋放溶解曲線。速釋珠粒可以使用流化床包衣器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)進行包衣，并且在包衣過程中使用如下的過程參數(shù)(對于批次規(guī)模＝1.0-3.0Kg的情況)產(chǎn)品溫度＝38-45℃；空氣流量＝200-350m3/h；噴霧速率＝15-22gm/min；霧化壓力＝1.0-2.0巴。本領(lǐng)域技術(shù)將能夠認識到，不同的聚合物濃度和用量也是可以接受的。將包衣后的珠粒在流化床中在45-45℃的進口溫度下干燥至多1小時。
然后可以對珠粒施加約2％到約5％w/w％的任選的密封包衣。所述密封包衣溶液(表9)是通過用攪拌器混合羥丙基甲基纖維素(OpadryColorcon)和水直至其完全溶解而制備的。使用流化床包衣器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)用密封包衣溶液包衣所述珠粒，并且在包衣過程中使用如下的過程參數(shù)(對于批次規(guī)模＝1.0-3.0Kg的情況)產(chǎn)品溫度＝40-50℃；空氣流量＝200-350m3/h；噴霧速率＝9-42gm/min；霧化壓力＝1.5-2.0巴。將包衣后的珠粒在流化床中在45-45℃的進口溫度下干燥至多1小時。或者，也可以將包衣后的珠粒在約40-50℃的烘箱中干燥至多72小時。
表9、任選的密封包衣溶液 *純凈水在加工過程中被除去。
制備了三種不同的修飾釋放珠粒緩釋(MR珠粒I)；中速釋放(MR珠粒II)；和快速釋放(MR珠粒III)。各示例性珠粒制劑的組成分別在表10-12中給出。
表10、91.5mg/g依他普侖MR珠粒緩釋制劑(MR珠粒I) *含有25％w/w的固體。
表11、92.8mg/g依他普侖MR珠粒中速釋放制劑(MR珠粒II) *含有25％w/w的固體。
表12、94.6mg/g依他普侖MR珠?？焖籴尫胖苿?MR珠粒III) *含有25％w/w的固體。
圖2-4分別顯示了緩釋(MR珠粒I)；中速釋放(MR珠粒II)；和快速釋放(MR珠粒III)的溶解曲線。表13顯示了速釋依他普侖(最近上市的

)，緩釋(MR珠粒I)，中速釋放(MR珠粒II)，和快速釋放(MR珠粒III)的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表13、IR和MR制劑的平均值±SD藥代動力學(xué)參數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)化劑量為8mg) ( )*(％)幾何平均值的比(測試/對照) CI置信區(qū)間 實施例4修飾釋放片劑 修飾釋放依他普侖片劑可以作為基質(zhì)制劑而制備。制備了三種不同的修飾釋放片劑緩釋(MR片劑I)；中速釋放(MR珠粒II)；和快速釋放(MR片劑III)。各示例性片劑制劑的組成分別在表14-16中給出。
表14、依他普侖修飾釋放片劑制劑，緩釋(MR片劑I) *1.28mg草酸鹽等價于1mg堿 表15、依他普侖修飾釋放片劑制劑，中速釋放(MR珠粒II) *1.28mg草酸鹽等價于1mg堿 表16、依他普侖修飾釋放片劑制劑，快速釋放(MR片劑III) *1.28mg草酸鹽等價于1mg堿 圖5-7分別顯示了緩釋(MR片劑I)；中速釋放(MR珠粒II)；和快速釋放(MR片劑III)的溶解曲線。緩釋片劑(MR片劑I)是使用HPMC制備的并且通過控制HPMC的量使釋放速率最優(yōu)化。中速釋放片劑(MR珠粒II)可以使用單一聚合物配制也可以使用一種以上的聚合物的組合來配制，例如，使用聚環(huán)氧乙烷(POLYOX)和/或HPMC(Synchron)配制。通常，聚合物分子量的增加將會導(dǎo)致凝膠強度的增加，并由此降低了藥物的擴散。因此，增加分子量的同時保持聚合物的濃度恒定將會降低釋放速率。另外，可以使用填料，例如非水溶性的ProSolv或水溶性的乳糖來調(diào)節(jié)溶解速率。其它賦形劑包括作為助流劑的滑石和作為潤滑劑的硬脂酸鎂?？焖籴尫牌瑒?MR片劑III)制劑也可以使用單一聚合物或多種聚合物的組合來制備。其中可以使用的其它賦形劑包括作為填料的乳糖，作為助流劑的滑石和作為潤滑劑的硬脂酸鎂。
修飾釋放依他普侖片劑也可以通過用延遲釋放聚合物(例如，Eudragit(Acryl-

))包衣速釋片劑(參見，例如實施例1)來制備。在閱讀了本公開文件之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠認識到還可以使用不同的聚合物例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素來獲得不同的溶解曲線，并且根據(jù)聚合物的不同，釋放速率可以在pH 5.5到pH 7.4之間進行調(diào)節(jié)。
實施例5含有雙脈沖的單一片劑 具有雙脈沖的單一片劑可以按如下方法制備用Eudragit(Acryl-

)涂覆包含5mg依他普侖的速釋片劑(參見實施例1)，以提供延遲釋放片劑。然后用HPMC(Opadry)粘合劑在所述片劑上涂覆依他普侖。任選地，使用密封包衣HPMC(Opadry)對所述片劑進行進一步的涂覆。表17中顯示了示例性的單一片劑制劑。
表17依他普侖單一片劑制劑
包衣可以在合適的穿孔盤包衣器(Accela Coater，ThomasEngineering Ill)種進行。速釋脈沖是迅速釋放的，例如，在小于60分鐘內(nèi)在0.1N的HCl中釋放。剩余的藥物在pH＞5.5時(即，暴露后約2小時)完全釋放。
圖4顯示了具有雙脈沖的示例性單一片劑(即，脈沖片劑)的溶解曲線。該溶解曲線顯示第一脈沖是迅速釋放的，接著在暴露于pH＞5.5時釋放出第二脈沖。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠認識到還可以使用不同的聚合物來制備脈沖釋放制劑。
實施例6膠囊制劑 為了獲得具有最佳藥代動力學(xué)參數(shù)的口服劑型，可以制備膠囊制劑。例如，期望能夠提供一種口服劑型，該劑型向個體提供了最大量的依他普侖同時使產(chǎn)生的最大血漿濃度(Cmax)最小化，其中所述的最大量是作為血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t和AUC0-∞)測量的。而且，期望在具體量即受控Tmax之后提供最大血漿濃度(Cmax)。可以使用包含多種珠?；蚱瑒┑哪z囊組合物來提供所期望的口服劑型，其中所述珠?；蚱瑒┚哂邢嗤虿煌娜芙夂?或藥代動力學(xué)參數(shù)。
例如，可以制備包含50％速釋珠粒(參見實施例2)和50％中速釋放珠粒(MR珠粒II)(參見實施例3)的膠囊。例如，可以通過加入40mg的速釋珠粒和43mg的中速釋放珠粒(MR珠粒II)來制備依他普侖8mg劑型。由此，如表18所示，可以制備具有各種劑量的依他普侖的劑型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg和30mg)。
表18包含50％速釋珠粒和50％中速釋放珠粒(MR珠粒II)的依他普侖劑型 *3號膠囊重48mg，1號膠囊重76mg，0號膠囊重96mg 圖9中顯示了包含50％IR珠粒(參見實施例2)和50％MR珠粒II(參見實施例3)的8mg依他普侖劑型的計算藥代動力學(xué)曲線。該藥代動力學(xué)曲線是使用圖表1中所示的數(shù)據(jù)計算得到的。圖9還顯示了依他普侖8mg速釋片劑(參見實施例1)的計算藥代動力學(xué)曲線。表19顯示了50％IR珠粒和50％MR珠粒II劑型以及依他普侖速釋片劑的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表19、50％IR珠粒和50％MR珠粒II(計算值)以及依他普侖8mg速釋片劑的血漿藥代動力學(xué)參數(shù)(平均值±SD) A8mg實際制劑I的單一口服劑量(50％IR+50％MR II) B使用10mg IR片劑數(shù)據(jù)計算得到的8mg IR制劑的單一口服劑量 在另一個實施例中，可以制備包含37.5％速釋珠粒(參見實施例2)和62.5％中速釋放珠粒(MR珠粒II)(參見實施例3)的膠囊。例如，可以通過加入30mg的速釋珠粒和54mg的中速釋放珠粒(MR珠粒II)來制備8mg的依他普侖劑型。由此，如表20所示，可以制備具有各種劑量的依他普侖的劑型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg和30mg)。
表20包含37.5％速釋珠粒和62.5％中速釋放珠粒(MR珠粒II)的依他普侖劑型 圖10中顯示了包含37.5％IR珠粒(參見實施例2)和62.5％MR珠粒II(參見實施例3)的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線。該藥代動力學(xué)曲線是使用圖1中所示的數(shù)據(jù)計算得到的。圖10還顯示了依他普侖8mg速釋片劑(參見實施例1)的計算藥代動力學(xué)曲線。表21顯示了37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II劑型以及依他普侖速釋片劑的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表21、37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II(計算值)以及依他普侖8mg速釋片劑的血漿藥代動力學(xué)參數(shù)(平均值±SD) A8mg試劑制劑II的單一口服劑量(37.5％IR+62.5％MR II) B使用10mg IR片劑數(shù)據(jù)計算得到的8mg IR制劑的單一口服劑量 在另一個實施例中，可以制備包含50％速釋珠粒(參見實施例2)和50％緩釋珠粒(MR珠粒I)(參見實施例3)的膠囊。例如，可以通過加入40mg的速釋珠粒和44mg的緩釋珠粒(MR珠粒I)來制備依他普侖8mg劑型。由此，如表22所示，可以制備具有各種劑量的依他普侖的劑型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg和30mg)。
表22包含50％速釋珠粒和50％緩釋珠粒(MR珠粒I)的依他普侖劑型 圖11中顯示了包含50％IR珠粒(參見實施例2)和50％MR珠粒I(參見實施例3)的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線。該藥代動力學(xué)曲線是使用圖表1中所示的數(shù)據(jù)計算得到的。圖11還顯示了依他普侖8mg速釋片劑(參見實施例1)的計算藥代動力學(xué)曲線。表23顯示了50％IR珠粒和50％MR珠粒I劑型以及依他普侖速釋片劑的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表23、50％IR珠粒和50％MR珠粒I(計算值)以及依他普侖8mg速釋片劑的血漿藥代動力學(xué)參數(shù)(平均值±SD) A8mg實際制劑III的單一口服劑量(50％IR+50％MR I) B使用10mg IR片劑數(shù)據(jù)計算得到的8mg IR制劑的單一口服劑量 在另一個實施例中，可以制備包含37.5％速釋珠粒(參見實施例2)和62.5％緩釋珠粒(MR珠粒I)(參見實施例3)的膠囊。例如，可以通過加入30mg的速釋珠粒和55mg的緩釋珠粒(MR珠粒I)來制備依他普侖8mg劑型。由此，如表24所示，可以制備具有各種劑量的依他普侖的劑型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg和30mg)。
表24包含37.5％速釋珠粒和62.5％緩釋珠粒(MR珠粒I)的依他普侖劑型 圖12中顯示了包含37.5％IR珠粒(參見實施例2)和62.5％MR珠粒I(參見實施例3)的依他普侖8mg劑型的計算藥代動力學(xué)曲線。該藥代動力學(xué)曲線是使用圖1中所示的數(shù)據(jù)計算得到的。圖12還顯示了依他普侖8mg速釋片劑(參見實施例1)的計算藥代動力學(xué)曲線。表25顯示了37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I劑型以及依他普侖速釋片劑的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表25、37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I(計算值)以及依他普侖8mg速釋片劑的血漿藥代動力學(xué)參數(shù)(平均值±SD) A8mg實際制劑IV的單一口服劑量(37.5％IR+62.5％MR I) B使用10mg IR片劑數(shù)據(jù)計算得到的8mg IR制劑的單一口服劑量 在另一個實施例中，膠囊可以包含同時具有速釋和修飾釋放組分的珠粒。珠粒的速釋組分可以具有相同的配方以作為最優(yōu)化的速釋珠粒。同樣地，修飾釋放組分可以具有相同的配方以作為最優(yōu)化的修飾釋放珠粒。由此，可以制備出具有改善藥代動力學(xué)參數(shù)的劑型。例如，能夠向個體提供最大量的依他普侖同時使產(chǎn)生的最大血漿濃度(Cmax)最小化的口服劑型，其中所述最大量是作為血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t和AUC0-∞)測量的。
修飾釋放組分可以按照實施例3中所描述的來制備。例如，修飾釋放組分可以是緩釋(MR珠粒I)；中速釋放(MR珠粒II)；或快速釋放(MR珠粒III)。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀了本公開文件之后將能夠認識到也可以使用其它修飾釋放作為珠粒的修飾釋放組分。然后可以將修飾釋放組分與速釋組分一起層化。可以使用實施例2中描述的層化工藝來制備速釋組分。然后可以將速釋層進一步用頂部包衣進行包衣。由此，如表26所示，可以制備包含修飾釋放組分和速釋組分的珠粒。
表26、具有修飾釋放組分(基于MR珠粒II組合物)和速釋組分的單一珠粒。IR組分與MR組分的比例為50∶50 *IR珠粒制造方法有兩個步驟，其細節(jié)如IR珠粒部分所示。
*1.28mg草酸鹽等價于1mg堿 *含有25％w/w的固體。
如表27所示，使用表26中所描述的珠?？梢灾苽渚哂懈鞣N依他普侖劑量的膠囊(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg和30mg)。例如，可以通過用49mg的珠粒填充膠囊來制備依他普侖8mg劑型。表28顯示了表27的修飾釋放膠囊的計算藥代動力學(xué)參數(shù)。由此，可以制備具有各種依他普侖劑量的劑型。
表27包含表26的珠粒的依他普侖劑型 表28、依他普侖修飾釋放膠囊的計算藥代動力學(xué)參數(shù) 本發(fā)明不受本文所描述具體實施方式
范圍的限制。事實上，除了本文中所描述的那些實施方式以外，對發(fā)明的各種改進也是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過以上說明書和附圖而預(yù)見的。這樣的改進也試圖落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)進一步理解，所有的數(shù)值都是近似值，提供這些數(shù)據(jù)是為了用來描述的。專利、專利申請、公開物、產(chǎn)品說明以及協(xié)議都是在整個本申請中被引用的，為了各種目的在此將它們公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種口服劑型，其包含約2mg到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑型提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約30ng/ml的平均Cmax；和
大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約5mg到約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約4mg到約16mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約8小時的平均Tmax的體內(nèi)血漿曲線。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型提供了具有小于約10.0ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型提供了具有小于約5.0ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約300ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型選自片劑、膠囊、珠粒劑以及它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約2mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約2ng/ml的平均Cmax；和
大于約60ng h/ml的平均AUC0-∞。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約4ng/ml的平均Cmax；和
大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約5mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約5ng/ml的平均Cmax；和
大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約10mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約10ng/ml的平均Cmax；和
大于約300ng h/ml的平均AUC0-∞。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約20ng/ml的平均Cmax；和
大于約600ng h/ml的平均AUC0-∞。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述劑型包含約30mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有
大于約6小時的平均Tmax；
小于約30ng/ml的平均Cmax；和
大于約900ng h/ml的平均AUC0-∞。
17.一種口服劑型，其包含約2mg到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時之內(nèi)溶解約70％到約80％，并且提供了具有小于約30ng/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約150ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型包含約2mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其體內(nèi)血漿曲線具有大于約60ngh/ml的平均AUC0-∞和小于約2ng/ml的平均Cmax。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型包含約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其體內(nèi)血漿曲線具有大于約120ngh/ml的平均AUC0-∞和小于約4ng/ml的平均Cmax。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型包含約5mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其體內(nèi)血漿曲線具有大于約150ngh/ml的平均AUC0-∞和小于約5ng/ml的平均Cmax。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型包含約10mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其體內(nèi)血漿曲線具有大于約300ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約10ng/ml的平均Cmax。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型包含約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其體內(nèi)血漿曲線具有大于約600ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約18ng/ml的平均Cmax。
25.根據(jù)權(quán)利要求17的口服劑型，其中所述劑型包含約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其體內(nèi)血漿曲線具有大于約900ng h/ml的平均AUC0-∞和小于約30ng/ml的平均Cmax。
26.一種復(fù)合劑型，其包含速釋組分和修飾釋放組分，
其中所述速釋組分包含第一活性成分，該成分含有約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中約80％的第一活性成分在所述劑型進入使用環(huán)境后的最初4小時之內(nèi)溶解；并且
其中所述修飾釋放組分包含第二活性成分，該成分包含約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中約70％到約80％的第二活性成分在所述劑型進入使用環(huán)境后的約4小時到約24小時之內(nèi)溶解。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的復(fù)合劑型，其中所述速釋組分包含含有依他普侖或其藥學(xué)上可接受鹽的珠粒、片劑或微粒。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的復(fù)合劑型，其中所述修飾釋放組分包含含有依他普侖或其藥學(xué)上可接受鹽的珠粒、片劑或微粒。
29.一種口服劑型，其包含多個珠粒，每個珠粒包含
直徑為約1μm到約1000μm的內(nèi)核；
含有約2到約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受鹽的活性成分；和
修飾釋放包衣，
其中所述口服劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時之內(nèi)溶解約70％到約80％；并且其中所述劑型提供了具有小于約30mg/ml的平均Cmax的體內(nèi)血漿曲線。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的口服劑型，其中所述劑型提供了具有大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞的體內(nèi)血漿曲線。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的口服劑型，其中釋放修飾聚合物選自乙基纖維素(
)、甲基丙烯酸酯(
)、C型甲基丙烯酸共聚物(
)以及它們的混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的口服劑型，其進一步包含包衣在釋放修飾聚合物層上的頂部包衣。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的口服劑型，其中所述頂部包衣選自HPMC(
)、HPC、
RL、
E100、
E 12.5、
E PO、
NE以及它們的混合物。
34.一種口服劑型，其包含多個珠粒，其中每個珠粒包含
第一藥物組分，該組分包含內(nèi)核，所述內(nèi)核含有每克珠粒約500到約800mg糖、每克珠粒約30mg到約300mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和每克珠粒約20mg到約60mg第一聚合物；
每克珠粒約50到約300mg修飾釋放包衣；
第二藥物組分，該組分含有每克珠粒約50mg到約150mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和每克珠粒約5mg到約50mg第二聚合物；以及
任選地，每克珠粒約5mg到約25mg頂部包衣，
其中所述口服劑型的活性成分溶解速率為在約4小時到約24小時內(nèi)溶解約70％到約80％。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的口服劑型，其中所述第一藥物組分包含內(nèi)核，所述內(nèi)核含有每克珠粒約675mg糖、每克珠粒約105mg的依他普侖草酸鹽和第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒約37mg羥丙基纖維素；
所述修飾釋放包衣含有每克珠粒約163mg蘇麗絲；
所述第二藥物組分含有每克珠粒約105mg依他普侖草酸鹽和第二聚合物，所述第二聚合物含有每克珠粒約21mg羥丙基纖維素；并且
所述頂部包衣含有每克珠粒約17mg Opadry Clear。
36.一種藥物膠囊，其包含約2mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述膠囊包含權(quán)利要求34的口服劑型，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有大于約6小時的平均Tmax；小于約2ng/ml的平均Cmax；以及大于約60ng h/ml平均AUC0-∞。
37.一種藥物膠囊，其包含約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述膠囊包含權(quán)利要求34的口服劑型，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有大于約6小時的平均Tmax；小于約4ng/ml的平均Cmax；以及大于約120ng h/ml的平均AUC0-∞。
38.一種藥物膠囊，其包含約5mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述膠囊包含權(quán)利要求34的口服劑型，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有大于約6小時的平均Tmax；小于約5ng/ml的平均Cmax；以及大于約150ng h/ml平均AUC0-∞。
39.一種藥物膠囊，其包含約10mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述膠囊包含權(quán)利要求34的口服劑型，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有大于約6小時的平均Tmax；小于約10ng/ml的平均Cmax；以及大于約300ng h/ml平均AUC0-∞。
40.一種藥物膠囊，其包含約20mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述膠囊包含權(quán)利要求34的口服劑型，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有大于約6小時的平均Tmax；小于約20ng/ml的平均Cmax；以及大于約600ng h/ml平均AUC0-∞。
41.一種藥物膠囊，其包含約30mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述膠囊包含權(quán)利要求34的口服劑型，并且提供了一種體內(nèi)血漿曲線，所述曲線具有大于約6小時的平均Tmax；小于約30ng/ml的平均Cmax；以及大于約900ng h/ml平均AUC0-∞。
42.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，所述方法包括向有需要的患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的劑型。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述中樞神經(jīng)障礙選自情緒障礙、焦慮癥、經(jīng)期前煩躁障礙、經(jīng)期前綜合征、神經(jīng)病障礙、急性精神緊張性障礙、進食障礙、恐懼癥、心境惡劣、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺乏性多動障礙以及藥物濫用。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述情緒障礙是重度抑郁障礙。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述焦慮癥選自泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強迫癥以及驚恐性障礙。
46.權(quán)利要求42的方法，其中所述進食障礙選自暴飲暴食，食欲過剩、厭食以及肥胖。
全文摘要
本發(fā)明涉及依他普侖的修飾釋放和脈沖釋放藥物制劑以及它們用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的用途，所述障礙包括情緒障礙(例如，重度抑郁障礙)和焦慮癥(例如，泛化性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，以及驚恐性障礙包括恐懼發(fā)作)。
文檔編號A61K31/343GK101330913SQ200680047172
公開日2008年12月24日 申請日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者M·G·德迪亞, A·切特里, Y·楊 申請人:H.隆德貝克有限公司