專利名稱：含有依他普侖的晶體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物依他普侖(INN名稱)的草酸鹽的晶體制劑，其中依他普侖是眾所周知的抗抑郁藥物西酞普蘭的S-對映體，即(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈草酸鹽的晶體制劑。
背景技術(shù)：
西酞普蘭是具有下述結(jié)構(gòu)的眾所周知的抗抑郁藥物 其是選擇性的中樞活性血清素(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。
西酞普蘭最早公開在相當(dāng)于US 4,136,193的DE 2,657,013中。該專利出版物描述了通過一種方法來制備西酞普蘭，并概要描述了可用于制備西酞普蘭的另一種方法。所制得的西酞普蘭是分別作為草酸鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽以晶體形式分離出來的。另外，西酞普蘭堿是作為油狀物獲得的(B.P.175℃/0.03mmHg)。該出版物還概要描述了含有西酞普蘭鹽的片劑的制備。西酞普蘭分別以氫溴酸鹽和鹽酸鹽的形式在市售。
US專利4,943,590中公開了依他普侖、其藥理活性以及依他普侖草酸鹽晶體。其中還概要描述了制備依他普侖的藥物制劑的方法。
西酞普蘭已作為片劑在很多國家中市售，這樣的片劑是通過將西酞普蘭氫溴酸鹽顆粒、乳糖和其它賦形劑壓縮來制得的。
公認的是，制備具有可再現(xiàn)組成的片劑需要所有干燥的組分都具有良好的流動性。當(dāng)活性組分具有良好的流動性時，片劑可通過將組分直接壓縮來制得。然而，在很多情況下，活性物質(zhì)的粒徑很小，活性物質(zhì)是粘聚性的，或者具有不良的流動性。
此外，與具有較大粒徑的賦形劑混和的具有小粒徑的活性物質(zhì)在制片過程中一般會分離或分層。
小粒徑和不良流動性的問題一般是通過增大活性物質(zhì)的粒徑來解決的，增大活性物質(zhì)的粒徑一般是通過將單獨或者與填充劑和/或其它常規(guī)片劑組分合并在一起的活性組分制粒來實現(xiàn)的。
一種這樣的治療方法是“濕法”制粒方法。使用該方法，將干燥固體(活性組分、填充劑、粘合劑等)混和，用水或另一種潤濕劑(例如醇)潤濕，將潤濕的固體形成附聚物或顆粒。繼續(xù)進行濕聚集直至已獲得所需的均勻粒徑，將粒化產(chǎn)物干燥。
“濕法”制粒的一個替代方法是“熔化”制粒，其也稱為“熱塑”制粒方法，其中是使用低熔點固體作為制粒劑。首先將干燥的固體混和，加熱直至粘合劑熔化。因為粘合劑液化并散布在顆粒的表面上，微粒將彼此粘結(jié)并形成顆粒。在冷卻時，粘合劑固化，形成干燥的顆粒產(chǎn)物。
濕法制粒以及熔化制粒都是能量加強的設(shè)備操作，需要復(fù)雜且昂貴的裝置以及技術(shù)人員。
然而，如果活性組分具有合適的流動性，則可以不用制粒步驟，并且片劑可通過是低成本制備方法的直接壓縮來制得。
用于制備西酞普蘭氫溴酸鹽的方法使得產(chǎn)物具有約2-20μm的小粒徑，象具有小粒徑的其它微粒產(chǎn)物一樣，其具有非常不良的流動性。因此，在制片期間為了適當(dāng)?shù)嘏渌臀魈仗m氫溴酸鹽的量，有人認為需要制備具有較大粒徑和改善的流動性的西酞普蘭氫溴酸鹽。
市售西酞普蘭片劑是用?；奈魈仗m氫溴酸鹽與各種賦形劑制得的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，依他普侖具有顯著不同于西酞普蘭外消旋體的溶解度和成鹽性質(zhì)。例如，迄今為止已知的唯一藥用結(jié)晶鹽是草酸鹽，而西酞普蘭外消旋體也形成氫溴酸鹽和鹽酸鹽結(jié)晶。
按照US專利4,943,590中概要描述的方法通過從丙酮中結(jié)晶而制得的依他普侖草酸鹽產(chǎn)物象上述西酞普蘭氫溴酸鹽產(chǎn)物一樣具有約2-20μm的非常小的粒徑，這也導(dǎo)致類似的不良流動性。
由于直接壓片比涉及制粒的方法要簡單且成本低得多，因此希望獲得較大的依他普侖或其可藥用加成鹽晶體。
經(jīng)過廣泛的實驗室和工業(yè)規(guī)模研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了制備較大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒，即粒徑與填充劑相差不大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒的新的且有創(chuàng)造性的結(jié)晶方法。所述顆粒可用于制備直接壓縮的片劑。使用這種較大顆粒也可以實現(xiàn)在膠囊中的精確劑量配送。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供適用于直接壓縮的大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒。
本發(fā)明的第二個目的是提供制備大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒的方法。
本發(fā)明的第三個目的是提供含有大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒的新的藥物單位劑型，其中所述單位劑型可以是片劑，優(yōu)選可通過直接壓縮制得的片劑，或膠囊。
發(fā)明概述本發(fā)明特別包括單獨或組合的下列方面中值粒徑為至少40μm，且適用于固體單位劑型的依他普侖草酸鹽晶體顆粒。
制備中值粒徑為至少40μm，且適用于固體單位劑型的依他普侖草酸鹽晶體顆粒的方法，其中所述方法包括將依他普侖草酸鹽在適當(dāng)溶劑系統(tǒng)中的溶液從第一個溫度逐漸冷卻至第二個溫度，同時保持控制的冷卻特性，并且在冷卻期間給結(jié)晶系統(tǒng)提供晶種至少一次，所述提供晶種是通過加入依他普侖草酸鹽晶體來進行的，然后在第二個溫度保持一定時間，通過常規(guī)固體/液體分離技術(shù)將所述晶體分離出來。
通過將依他普侖堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑的混合物直接壓縮，或者通過將所述混合物填充在硬明膠膠囊中而制得的包含依他普侖的固體單位劑型。
將依他普侖、填充劑和其它可藥用賦形劑直接壓縮成片劑具有不使用制粒和干燥步驟這一很大優(yōu)點。此外，因為不用制粒步驟，所以不再需要加入粘合劑。
本文所用的“依他普侖草酸鹽”是指由依他普侖、草酸和任選的水構(gòu)成的任何加成鹽。這樣的鹽的實例是依他普侖的草酸氫鹽，即由一個依他普侖分子/個草酸分子構(gòu)成的鹽，以及依他普侖的草酸鹽，即由兩個依他普侖分子/個草酸分子構(gòu)成的鹽。
本文所用的“晶體顆粒”是指單晶、聚集體和附聚物的任何組合。
本文所用的“直接壓縮”是指固體單位劑型是通過將活性組分與賦形劑的簡單混合物壓縮而制得的，不用將活性組分進行中間的制粒加工來使其包埋到較大顆粒內(nèi)和改善其流動性。
本文所用的“粘合劑”是指在濕法和熔化制粒加工中使用的，在?；a(chǎn)物中作為粘合劑起作用的物質(zhì)。
本文所用的“粒徑分布”是指如在Sympatec Helos裝置中以1巴的分散壓通過激光衍射確定的相等球直徑的總體積粒徑分布?！爸兄盗健笔侵杆隽椒植嫉闹兄怠?br> 本文所用的“回流溫度”是指溶劑或溶劑系統(tǒng)在常壓下回流的溫度。
本文所用的“冷卻特性”是指隨著時間變化的結(jié)晶系統(tǒng)的溫度。
本文所用的“冷卻速度”是指每單位時間所下降的溫度。
因此，在一個本發(fā)明實施方案中，依他普侖草酸鹽晶體顆粒具有至少40μm，優(yōu)選為50-200μm的中值粒徑。
用于直接壓縮的依他普侖草酸鹽晶體的流動性、分離性和分層性以及由此溶解度取決于中值粒徑和粒徑分布。
在另一個本發(fā)明實施方案中，中值粒徑為至少40μm，優(yōu)選為50-200μm，并且適用于固體單位劑型的依他普侖草酸鹽晶體顆粒是從依他普侖草酸鹽在適當(dāng)溶劑系統(tǒng)內(nèi)的溶液中結(jié)晶出來的。所述溶劑系統(tǒng)可包含一種或多種醇和任選的水，溶劑系統(tǒng)優(yōu)選為乙醇。優(yōu)選地，在50℃-溶劑系統(tǒng)回流溫度下，優(yōu)選在60℃-溶劑系統(tǒng)回流溫度下，更優(yōu)選在在70℃-溶劑系統(tǒng)回流溫度下，將依他普侖草酸鹽溶解在溶劑系統(tǒng)中，適當(dāng)?shù)?，在回流溫度下將依他普侖草酸鹽溶解。依他普侖的可藥用鹽和溶劑的用量優(yōu)選相當(dāng)于溶劑溶質(zhì)重量比為0.05∶1-0.6∶1，更優(yōu)選為0.1∶1-0.5∶1，最優(yōu)選為0.2∶1-0.4∶1。將依他普侖草酸鹽的溶液逐漸冷卻至晶體可從母液中分離出來的溫度，該溫度是0-20℃，優(yōu)選為0-15℃，更優(yōu)選為7-15℃，同時保持控制的冷卻特性，使初始冷卻期間的冷卻速度不超過0.6℃/分鐘，優(yōu)選將冷卻速度保持在0.2-0.4℃/分鐘，并且所述冷卻期間延長至結(jié)晶系統(tǒng)的溫度在60℃以下，優(yōu)選在50℃以下，更優(yōu)選在40℃以下，對于整個冷卻，將冷卻速度適當(dāng)?shù)乇３衷谠摲秶鷥?nèi)。在冷卻期間，通過加入依他普侖草酸鹽晶體來給結(jié)晶系統(tǒng)提供晶種至少一次，以防止依他普侖草酸鹽過度超飽和以及由此所致的自發(fā)結(jié)晶成小的晶體顆粒。在冷卻期間，優(yōu)選反復(fù)加入晶種以保證依他普侖草酸鹽晶體的恒定存在，適當(dāng)?shù)兀园脒B續(xù)方式向結(jié)晶系統(tǒng)中加入晶種直至結(jié)晶已開始。將結(jié)晶系統(tǒng)在第二個溫度下保持至少1小時，優(yōu)選4-24小時，更優(yōu)選6-12小時以進行晶體生長。在所述保持時間之后，使用常規(guī)分離技術(shù)例如過濾將依他普侖晶體顆粒從母液中分離出來。
在一個本發(fā)明實施方案中，本發(fā)明涉及由中值粒徑為至少40μm，優(yōu)選為50-200μm的大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒與可藥用賦形劑的混合物制得的片劑。所述片劑優(yōu)選是通過直接壓縮制得的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過將中值粒徑為至少40μm，優(yōu)選為50-200μm的大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒與可藥用賦形劑的混合物填充到硬明膠膠囊中而制得的膠囊。
本發(fā)明的固體單位劑型優(yōu)選不含有粘合劑。
本發(fā)明的固體單位劑型可含有1-60％w/w按依他普侖堿計的活性組分，優(yōu)選4--40％w/w按依他普侖堿計的活性組分，更優(yōu)選6-10％w/w按依他普侖堿計的活性組分。適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明的固體單位劑型含有8％w/w按依他普侖堿計的活性組分。
本發(fā)明的固體單位劑型可含有選自下列的填充劑乳糖，或其它糖例如山梨醇、甘露醇、葡萄糖和蔗糖、磷酸鈣(含水和無水的磷酸氫鈣、磷酸鈣)、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣和/或碳酸鈣。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體單位劑型不合有乳糖。
填充劑適當(dāng)?shù)貫槲⒕Юw維素例如由Penwest Pharmaceuticals生產(chǎn)的ProSolv SMCC90或由FMC Corporation生產(chǎn)的Avicel PH 200。
除了活性組分和填充劑以外，固體藥物單位劑型可包含各種其它賦形劑例如崩解劑和任選少量潤滑劑、著色劑和甜味劑。
依據(jù)本發(fā)明使用的潤滑劑可適當(dāng)?shù)貫橐环N或多種選自硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉)、硬脂酸、蠟、氫化植物油、滑石粉和膠態(tài)二氧化硅的那些。
潤滑劑優(yōu)選為一種或多種選自滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣的那些。適當(dāng)?shù)兀瑵櫥瑒榛叟c硬脂酸鎂的組合物。硬脂酸鎂在固體單位劑型中的重量百分比優(yōu)選為0.4％-2％，更優(yōu)選為0.7％-1.4％。
崩解劑包括羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素、聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、改性玉米淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉和天然淀粉。崩解劑適當(dāng)?shù)貫榻宦?lián)羧甲基纖維素例如由FMC生產(chǎn)的Ac-Di-Sol。
可任選將本發(fā)明的固體藥物單位劑型包衣。包衣適當(dāng)?shù)貫榛诔Ｒ?guī)包衣混合物例如由Colorcon生產(chǎn)的Opadry OY-S-28849的膜包衣。
本發(fā)明的固體藥物單位劑型可通過常規(guī)方法，使用具有強制進料能力的壓片機來制得。
本發(fā)明填充的硬明膠膠囊可通過常規(guī)方法，使用適于粉末填充的膠囊填充機來制得。
在下面通過實施例來舉例說明本發(fā)明。然而，這些實施例僅是為了舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1將通過把依他普侖的乙醇溶液與草酸的乙醇溶液混合來沉淀出依他普侖草酸鹽粗產(chǎn)物而獲得的含有約35kg依他普侖草酸鹽的濕的。通過將該結(jié)晶混合物過濾，用乙醇洗滌，將濾餅懸浮在322L乙醇中。通過加熱至回流將該材料溶解，通過蒸餾除去150L乙醇。冷卻，在80-40℃的溫度間隔內(nèi)以0.2-0.5℃/分鐘的冷卻速度將該混合物冷卻。在冷卻期間，在75、65和60℃向該混合物中加入依他普侖草酸鹽晶體(每次10g)。將該結(jié)晶混合物在15℃保持10小時，然后分離出依他普侖草酸鹽晶體。通過將該結(jié)晶混合物過濾，用乙醇洗滌，將濾餅干燥而獲得了純化的依他普侖草酸鹽(27.7kg，產(chǎn)率為58.2％)。所得依他普侖草酸鹽的粒徑分布如表1所示。
表1依他普侖草酸鹽晶體和ProSolv SCMC90的粒徑分布(SympatecHelos)。
實施例2通過將大的依他普侖草酸鹽晶體顆粒直接壓縮而制得的片劑片劑組分片劑核芯依他普侖草酸鹽 2554g (10.2％w/w)滑石粉 1400g (5.6％w/w)ProSolv SMCC90 19896g (79.6％w/w)Ac-Di-Sol 900g (3.6％)硬脂酸鎂250(1.0％w/w)膜包衣Opadry OY-S-28849，白 625g (為核芯重量的2.5％w/w)將得自實施例1的依他普侖草酸鹽晶體顆粒經(jīng)由710μm篩網(wǎng)過篩，并在100 litre Bohle PTM 200混和器中以6rpm混和15分鐘。加入ProSolv SMCC90和Ac-Di-Sol，繼續(xù)混和15分鐘。將硬脂酸鎂經(jīng)由710μm篩網(wǎng)過篩，加入，并繼續(xù)混和3分鐘。
在裝配有長橢圓形、凸起的、帶刻痕的5.5×8mm沖頭的KorschPH 230壓片機上將25kg所得混合物壓片(125,000片/小時)。將片劑核芯重量設(shè)置為125mg。名義產(chǎn)量為200,000片。運轉(zhuǎn)壓片機直至混合物水平正好在強制進料器上面，即盡可能地繼續(xù)壓片以在最后量的混合物中確定可能的分離趨勢。所制得的片劑具有令人滿意的技術(shù)特征。
權(quán)利要求
1.依他普侖草酸鹽晶體顆粒，其特征在于，所述晶體的中值粒徑為至少40μm。
2.權(quán)利要求1的晶體顆粒，其特征在于，所述晶體的中值粒徑為50-200μm。
3.制備權(quán)利要求1-2任一項的依他普侖草酸鹽晶體顆粒的方法，其特征在于，所述方法包括將依他普侖草酸鹽在適當(dāng)溶劑系統(tǒng)中的溶液從第一個溫度逐漸冷卻至第二個溫度，同時保持控制的冷卻特性，并且在冷卻期間給結(jié)晶系統(tǒng)提供晶種至少一次，所述提供晶種是通過加入依他普侖草酸鹽晶體來進行的，然后在所述第二個溫度保持一定時間。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于，所述晶體的中值粒徑為至少40μm，優(yōu)選為50-200μm。
5.權(quán)利要求3-4任一項的方法，其特征在于，所述溶劑系統(tǒng)包含一種或多種醇和任選水。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所述溶劑是乙醇。
7.權(quán)利要求3-6任一項的方法，其特征在于，溶質(zhì)∶溶劑的重量比為0.05∶1-0.6∶1，優(yōu)選為0.1∶1-0.5∶1，更優(yōu)選為0.2∶1-0.4∶1。
8.權(quán)利要求3-7任一項的方法，其特征在于，所述第一個溫度為50℃-溶劑系統(tǒng)的回流溫度，優(yōu)選為60℃-回流溫度，更優(yōu)選為70℃-回流溫度。
9.權(quán)利要求3-8任一項的方法，其特征在于，所述第二個溫度為0-20℃，優(yōu)選為0-15℃，更優(yōu)選為7-15℃。
10.權(quán)利要求3-9任一項的方法，其特征在于，所述控制的冷卻特性包括其中冷卻溫度保持在固定范圍內(nèi)的初始冷卻期間。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于，所述初始冷卻期間包括直至溫度低于60℃，優(yōu)選低于50℃，更優(yōu)選低于40℃的期間。
12.權(quán)利要求10-11任一項的方法，其特征在于，將所述冷卻速度保持在0-0.6℃/分鐘，優(yōu)選0.2-0.4℃/分鐘的范圍內(nèi)。
13.權(quán)利要求3-12任一項的方法，其特征在于，所述提供晶種在初始冷卻期間進行兩次或更多次。
14.權(quán)利要求3-13任一項的方法，其特征在于，所述保持時間為至少1小時，優(yōu)選4-24小時，更優(yōu)選為6-12小時。
15.權(quán)利要求3-14任一項的方法，其特征在于，經(jīng)過所述保持時間之后，通過常規(guī)固體/液體分離技術(shù)，優(yōu)選通過過濾將晶體顆粒從母液中分離出來。
16.固體單位劑型，其中包含權(quán)利要求1-2任一項的依他普侖草酸鹽晶體顆粒。
17.權(quán)利要求16的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型是通過將依他普侖草酸鹽與可藥用賦形劑的混合物直接壓縮而制得的片劑。
18.權(quán)利要求17的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型是包衣的。
19.權(quán)利要求16的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型是通過將依他普侖草酸鹽與可藥用賦形劑的混合物填充到硬明膠膠囊中而制得的。
20.權(quán)利要求16-19任一項的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型不含有粘合劑。
21.權(quán)利要求16-20任一項的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型含有1-30％w/w按依他普侖堿計的活性組分，優(yōu)選4--20％w/w按依他普侖堿計的活性組分，更優(yōu)選6-10％w/w按依他普侖堿計的活性組分。
22.權(quán)利要求16-21任一項的固體單位劑型，其特征在于，器含有選自下列的填充劑乳糖，糖，優(yōu)選山梨醇、甘露醇、葡萄糖和/或蔗糖，磷酸鈣，優(yōu)選含水和/或無水的磷酸氫鈣、磷酸鈣，淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣和/或碳酸鈣。
23.權(quán)利要求22的固體單位劑型，其特征在于，所述填充劑是微晶纖維素，例如ProSolv SMCC90或Avicel PH 200。
24.權(quán)利要求16-23任一項的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型含有選自硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉)、硬脂酸、蠟、氫化植物油、滑石粉和膠態(tài)二氧化硅的潤滑劑。
25.權(quán)利要求24的固體單位劑型，其特征在于，所述潤滑劑是一種或多種選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣的潤滑劑。
26.權(quán)利要求25的固體單位劑型，其特征在于，所述潤滑劑是滑石粉與硬脂酸鎂的組合物。
27.權(quán)利要求26的固體單位劑型，其特征在于，按所述固體單位劑型的重量為100％計，所述硬脂酸鎂的重量百分比為0.4％-2％，優(yōu)選為0.7％-1.4％。
28.權(quán)利要求16-27任一項的固體單位劑型，其特征在于，所述固體單位劑型基本上不含有乳糖。
全文摘要
本申請公開了粒徑為至少40μm的依他普侖草酸鹽晶體顆粒。本申請還公開了制備所述晶體顆粒的方法以及包含所述晶體顆粒的藥物組合物。
文檔編號A61P43/00GK1536997SQ02815031
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月31日
發(fā)明者T·V·克里斯蒂森, K·里杰格倫, M·O·埃勒馬, L·安德雷森, S·馬哈沙德, S·P·阿森扎, T V 克里斯蒂森, 呂咨, 埃勒馬, 芨衤, 車, 阿森扎 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司