專利名稱：：含有TGF-β超家族成員的藥物組合物的制作方法含有TGF-/3超家族成員的藥物組合物本發(fā)明涉及含有TGF-Z3超家族成員的藥物組合物。特別是，本發(fā)明提供了改進(jìn)的含有TGF-Z3超家族成員的藥物組合物，其中所述藥物組合物改進(jìn)了包含于其中的TGF-(8超家族成員的回收和/或提高了該TGF-)8超家族成員的生物活性。本發(fā)明也提供了應(yīng)用這些藥物組合物的方法。而且，本發(fā)明還提供了預(yù)防或減輕注射疼痛的藥物。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-/^(丁0-&)是具有多種生物活性的細(xì)胞因子家族。TGF-jSs屬于一大組被稱為"TGF-iS超家族"的相關(guān)細(xì)胞因子。TGF-/5超家族的成員包括活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、抗苗勒氏管激素(AMH)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)亞家族和生長(zhǎng)分化因子(GDF)亞家族。TGF-Z3超家族成員在結(jié)構(gòu)上具有相似性，例如它們具有共同的半胱氨酸結(jié)基序，以及共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。TGF-超家族成員的示例性實(shí)例見(jiàn)附圖l。TGF-Z5超家族成員的生物活性具有多種治療實(shí)用性，因此TGF-i8超家族成員在藥物方面的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。已知TGF-A、TGF-/32和TGF-i^在調(diào)節(jié)傷口愈合應(yīng)答方面發(fā)揮著重要作用，而由BMPs調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)骨生成用于骨形成、骨愈合和骨重塑的治療應(yīng)用中。TGF-A用于預(yù)防和/或治療硬皮病、血管生成障礙、腎病、骨質(zhì)疏松癥、骨病、腎小球腎炎以及腎病。TGF-]82可用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、實(shí)體瘤、結(jié)腸癌、卵巢癌、年齡相關(guān)的黃斑變性、眼損傷、骨質(zhì)疏松癥、視網(wǎng)膜病變、潰瘍、癌、口腔炎癥和》更皮病。TGF-ft用于治療纖維化病癥、硬皮病、血管生成障礙、再狹窄、粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、缺血性疾病、骨和軟骨誘導(dǎo)、體外受精、口腔粘膜炎、腎病，預(yù)防、減輕或抑制瘢痕形成，增強(qiáng)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元重新連接，預(yù)防、減少或抑制眼部手術(shù)(例如LASIK或PRK手術(shù))并發(fā)癥。已知TGF-卩超家族的許多其它成員也具有治療應(yīng)用。例如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)曾被建議用于治療多種神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如帕金森病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈癥)，以及用于傷口愈合和治療瘢痕組織以及眼部的角膜組織和角膜疾病。Artemin(也^皮稱為neublastin或enovin)適于用來(lái)予貞防和/或治療神經(jīng)退4亍性疾病、神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)病。Neurturin在帕金森病和其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有治療應(yīng)用。Persephin被認(rèn)為在下列疾病狀態(tài)的治療中具有治療實(shí)用性，如炎癥、多發(fā)性硬化、腫瘤、創(chuàng)傷及其它損傷的愈合、獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)、細(xì)菌性、病毒性及其它類型的感染、免疫缺陷、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病、腦血管缺血和神經(jīng)退行性疾病。以及骨損傷和傷口愈合的治療。超家族成員GDF9在女性不孕癥的治療中有治療實(shí)用性。Nodal可用于治療肌病、骨質(zhì)疏松癥、骨性關(guān)節(jié)炎、傷口愈合、牙周病和結(jié)締組織疾病。BMP3在醫(yī)學(xué)上用于骨損傷、骨質(zhì)疏松癥、傷口愈合、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、神經(jīng)退行性疾病、帕金森病、腦血管疾病和腎病領(lǐng)域。BMP3b可用于治療分娩并發(fā)癥。BMP-5可用于治療許多與BMP3所治療的適應(yīng)癥相同的適應(yīng)癥，以及治療骨質(zhì)疏松癥、結(jié)締組織疾病、包括創(chuàng)傷在內(nèi)的損傷愈合、骨病、牙病、骨性關(guān)節(jié)炎、牙周病、腦血管缺血、腎衰竭和腦損傷。GDF5(也被稱為"軟骨源性形態(tài)發(fā)生因子")可用于治療關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病和腫瘤。BMP10可用于治療骨質(zhì)疏松癥、傷口愈合、潰瘍、牙周病、骨病、燒傷、結(jié)締組織疾病、骨瘤、骨損傷和腫瘤。BMP8(也被稱為"成骨蛋白2")可用于治療骨病。BMP6在腦血管缺血和癌癥的治療中有治療應(yīng)用。BMP-7可用于治療腎病、鈣化、牙病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森病、牙周病、骨病、腦血管缺血、腎衰竭、腦損傷、瘢痕組織、肌骨系統(tǒng)疾病和骨質(zhì)疏松癥。BMP-2可用于治療骨質(zhì)疏松癥、包括肌骨系統(tǒng)疾病在內(nèi)的骨病和牙周病。BMP-4可用于治療腎病。GDF-3在免疫病癥的治療中具有治療應(yīng)用，而GDF-1可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷、多發(fā)性硬化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。GDF-8(也被稱為"肌肉生長(zhǎng)抑制素")可用于預(yù)防和/或治療肌肉萎縮性疾病和非胰島素依賴型糖尿病。抑制素蛋白家族可用于治療不孕癥、血液病、貧血、癌、白血病和高磷血癥及癌癥，也可以用來(lái)避孕?；罨赜糜谥委熡财げ?、血管生成障礙、瘢痕形成和纖維化、再狹窄、粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、缺血性疾病、骨和軟骨誘導(dǎo)，體外受精，口腔粘膜炎和傷口愈合。GDF-15可用于治療帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥、腦血管缺血、癡呆、免疫性病癥和腫瘤。苗勒氏管抑制因子(MIF),也被稱為抗苗勒氏管激素或MIS，可用于癌癥，包括胂瘤轉(zhuǎn)移、淋巴細(xì)胞白血病、前列腺腫瘤、宮頸癌、乳腺腫瘤、眼部腫瘤、卵巢腫瘤、內(nèi)分泌疾病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、炎癥、黑色素瘤、肺瘤、癌、皮膚腫瘤、女性生殖道腫瘤、男性生殖系統(tǒng)疾病、勃起功能障礙和呼吸窘迫綜合征的治療。Ebaf(也被稱為L(zhǎng)efty)可用于治療包括殼發(fā)癥在內(nèi)的毛發(fā)疾病、硬皮病、纖維化、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、腫瘤、自身免疫性疾病、瘢痕組織、肝硬化、肺纖維化、黑色素瘤和癌。盡管對(duì)含有TGF-Z3超家族成員的藥物組合物的需求是公認(rèn)的，但是存在許多與目前現(xiàn)有的藥物組合物相關(guān)的公認(rèn)的問(wèn)題。在這些問(wèn)題當(dāng)中，最常見(jiàn)的是不能將給定組合物中含有的部分TGF-Z3超家族成員回收(這個(gè)問(wèn)題的出現(xiàn)是因?yàn)門GF-/3超家族成員被吸附到儲(chǔ)存該組合物的容器的材料上而引起的)，以及普遍觀察到藥物組合物中含有并儲(chǔ)存的TGF-/3超家族成員的生物活性隨時(shí)間而降低。這對(duì)于所有的TGF-0超家族成員治療劑的生產(chǎn)都具有重要意義。本發(fā)明的目的是要避免或者至少要減少與現(xiàn)有技術(shù)中含有TGF-0超家族成員的藥物組合物相關(guān)的一些問(wèn)題。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含TGF-i3超家族成員和糖，其中糖的濃度足以改進(jìn)TGF-/5超家族成員的回收和/或提高其生物活性。本發(fā)明還提供了糖的用途，其促進(jìn)藥物組合物中含有的TGF-j8超家族成員的回收和/或提高其生物活性?？梢岳斫獾氖牵蓪GF-/3從該組合物中回收之后，評(píng)估生物活性的增加。優(yōu)選地，可增加從藥物組合物中回收的TGF-P超家族成員的量，該回收的TGF-j3超家族成員可具有增加的生物活性?？筛鶕?jù)說(shuō)明書(shū)中其它地方所述的考慮因素及本發(fā)明的任一方面或?qū)嵤┓桨?，選擇適用于本發(fā)明此方面的糖類和TGF-/3超家族成員(以及糖和超家族成員的濃度)。特別是，TGF-]83可能是合適的超家族成員，麥芽糖可能是優(yōu)選的糖。麥芽糖和TGF-&聯(lián)用可能是特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物中所含有的TGF-]8超家族成員將表現(xiàn)出增加的生物活性(即本發(fā)明的藥物組合物中所含有的TGF-/3超家族成員所顯示出的生物活性將高于現(xiàn)有技術(shù)藥物組合物中所含有的等量的同一超家族成員所顯示出的生物活性)。最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物改進(jìn)了其所含有的TGF-]8超家族成員的回收，以及該超家族成員另外顯示出增加的生物活性。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用迄今為止試驗(yàn)的任何一種糖都可以獲得由本發(fā)明所述藥物組合物所提供的有益效果。然而，優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物含有選自麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖的糖。更優(yōu)選，用于本發(fā)明所述藥物組合物中的糖選自麥芽糖或蔗糖，且最優(yōu)選地，該糖是麥芽糖。為了消除疑惑，"本發(fā)明所述藥物組合物"(或類似的)術(shù)語(yǔ)旨在不僅包括本發(fā)明第一、三、四方面中所述的組合物，而且還包括根據(jù)本發(fā)明所述用途來(lái)制備的藥物組合物。本發(fā)明是基于發(fā)明人的下述發(fā)現(xiàn)而產(chǎn)生的與現(xiàn)有技術(shù)中已知的ii藥物組合物相比，在存在合適的糖或合適的糖濃度的條件下，含有TGF-/3超家族成員的藥物組合物提供了很多驚人的優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)包括TGF-i8超家族成員從本發(fā)明所述藥物組合物中的回收增加了2~5倍，以及這些組合物中含有的TGF-j3超家族成員的生物活性增加了4倍。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了用作藥物的含有TGF-iS超家族成員和糖的藥物組合物，其中該糖的濃度大于50mg/ml。本發(fā)明所述組合物中所包含的糖的濃度為51~200mg/ml，優(yōu)選濃度為60~150mg/ml，更優(yōu)選濃度為70-100mg/ml，甚至更優(yōu)選濃度為80-95mg/ml，以及最優(yōu)選濃度為85~90mg/ml。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了用作藥物的含有TGF-j3超家族成員和糖的藥物組合物，該糖選自葡萄糖或甘露糖。以前，現(xiàn)有技術(shù)表明糖醇-甘露醇是用于含有TGF-Z3超家族成員的藥物組合物的優(yōu)選賦形劑。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，甚至當(dāng)與這些優(yōu)選的現(xiàn)有技術(shù)中的組合物進(jìn)行比較時(shí)，本發(fā)明所述藥物組合物提供了優(yōu)勢(shì)和有益效果。事實(shí)上，與這些基于甘露醇的制劑相比，本發(fā)明所述組合物具有驚人的效果，其所含有的TGF-jS超家族成員的回收增加了2~5倍，以及生物活性增加了高達(dá)4倍。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述組合物具有有益效果，既改進(jìn)了TGF-i8超家族成員的回收，又增加了這些組合物中含有的TGF-Z5超家族成員的固有生物活性。現(xiàn)有技術(shù)未指出利用糖可以產(chǎn)生如此顯著的效果，而且當(dāng)然也沒(méi)有表明應(yīng)用含有濃度大于50mg/ml的糖的組合物能夠提供由發(fā)明人指出的任何優(yōu)勢(shì)。與現(xiàn)有技術(shù)中先前公開(kāi)的已知組合物相比，本發(fā)明所述組合物中含有的TGF-j3超家族成員回收的增加提供許多重要的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有技術(shù)中完全沒(méi)有表明選自葡萄糖或甘露糖的糖可提供由本發(fā)明的發(fā)明人所指出的這些優(yōu)勢(shì)。技術(shù)人員可以理解，糖的合適的藥物可接受的衍生物、變體和鹽也可用于本發(fā)明所述的藥物組合物。合適的衍生物、變體和鹽可以是選自麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖的糖的衍生物、變體和鹽，特別是基于選自麥芽糖或蔗糖的糖(更優(yōu)選麥芽糖)的衍生物、變體和鹽。然而，發(fā)明人認(rèn)為應(yīng)用糖本身最容易提供所指出的上述優(yōu)勢(shì)。這與現(xiàn)有技術(shù)主張使用諸如糖醇的試劑是相反的，且應(yīng)該是完全不同的。需要指出的是，為了保持這些優(yōu)勢(shì)，本發(fā)明不應(yīng)該使用糖醇。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，任何TGF-/3超家族成員均適用于本發(fā)明所述的藥物組合物。因此，除了實(shí)際情況需要外，否則TGF-0或TGF-]8類被認(rèn)為涵蓋TGF-0超家族的任意成員。應(yīng)該理解，這些涵義應(yīng)該包括所有已知的超家族成員，至少包括圖1中列出的所有TGF-j8超家族成員。優(yōu)選，本發(fā)明所述的藥物組合物中含有的TGF-/3超家族成員選自TGF-A、TGF-/32或TGF-i^(分別對(duì)應(yīng)附圖2中所示的序列IDNo.l,No.2和No.3)。最優(yōu)選的TGF-]8超家族成員為TGF-i83。技術(shù)人員還應(yīng)理解，本發(fā)明所述藥物組合物可以含有多于一種的TGF-]8超家族成員。這些含有多種TGF-Z5超家族成員的組合物在如下情況中可能是優(yōu)選的，即希望利用在聯(lián)合療法或者生物效果上具有加和或協(xié)同增效的相互作用的多種TGF-0超家族成員的聯(lián)合優(yōu)勢(shì)。因此，除了實(shí)際情況需要外，否則TGF-Z3超家族成員的涵義，特別是本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-]8超家族成員的涵義，也應(yīng)該涵蓋了含有兩種或多種TGF-j3超家族成員的組合物。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知，蛋白，例如TGF-(S超家族成員，都有相互作用的趨勢(shì)，特別是與組合物或儲(chǔ)存容器的疏水組分相互作用，這樣在將含有TGF-Z超家族成員的組合物給藥時(shí)，它們就不能被利用來(lái)發(fā)揮其生物活性或治療作用。這個(gè)問(wèn)題會(huì)因含有TGF-0超家族成員的組合物的儲(chǔ)存而惡化。這些組合物的儲(chǔ)存增加了其中所含有的TGF-j8超家族成員的不易利用性。認(rèn)為組合物內(nèi)TGF-)3超家族成員分子間的結(jié)合以及其與儲(chǔ)存組合物的容器的組分間結(jié)合的發(fā)生率隨儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)而增加。在組合物自身內(nèi)TGF-i8超家族成員分子間的結(jié)合或者其與其它底物(諸如儲(chǔ)存容器)的結(jié)合都會(huì)導(dǎo)致難以利用結(jié)合后的分子來(lái)實(shí)現(xiàn)它們生物活性和/或治療作用。儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)后，所含有的TGF-j3超家族成員的可利用的生物活性和/或治療作用會(huì)顯著下降，以至于使組合物喪失生物活性和/或治療作用。與已知的藥物組合物相比，例如與用甘露醇作為賦形劑的藥物組合物相比，本發(fā)明所述的藥物組合物允許回收占藥物組合物最初含有的TGF-]8超家族成員總量的明顯更高比例的TGF-Z超家族成員。為達(dá)到這個(gè)目的，TGF-|3超家族成員從組合物中的回收是指在將所述組合物給藥時(shí)，該組合物中所含有的可被利用來(lái)發(fā)揮生物活性和/或治療作用的TGF-j3超家族成員的比例。在下面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果部分描述了用來(lái)研究TGF-jS超家族成員從所關(guān)注的藥物組合物(現(xiàn)有技術(shù)中的組合物或者本發(fā)明所述的組合物)中回收的模型。應(yīng)該理解，盡管回收的增加的主要益處在于增加了可以被發(fā)揮的生物活性，但是在評(píng)估其回收時(shí)，所用方法并不需要測(cè)量其生物活性。相反，適當(dāng)?shù)姆椒梢曰陉P(guān)于TGF-jS超家族成員回收量的化學(xué)或物理標(biāo)示(例如可回收的重量)。如上所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與基于甘露醇的組合物相比，本發(fā)明所述的藥物組合物使所含有的TGF-/3超家族成員的回收增加2~5倍。這些結(jié)果可能是使用含有濃度高于50mg/ml的糖的組合物來(lái)獲得的。典型地，與現(xiàn)有技術(shù)相比，應(yīng)用蔗糖或甘露糖的藥物組合物使可回收的TGF-0超家族成員增加了2-3倍或更高倍數(shù)。應(yīng)用甘露糖所獲得的回收大于應(yīng)用甘露醇所獲得的回收，這更加突出了應(yīng)用糖比應(yīng)用糖醇具有更多益處。由于本發(fā)明所述藥物組合物改進(jìn)該組合物中所含有的TGF-/5超家族成員的回收，因此與現(xiàn)有技術(shù)中的組合物相比其具有顯著的優(yōu)勢(shì)。應(yīng)該理解，在將現(xiàn)有技術(shù)中的組合物給藥時(shí)，為了能夠回收治療有效量的TGF-i8超家族成員，就需要在組合物中加入比所希望回收的治療有效量更大量的TGF-/3超家族成員(因?yàn)檎棘F(xiàn)有技術(shù)組合物中所含有的TGF-j8超家族成員總量一定比例的TGF-i3超家族成員是不能夠被回收的，例如通過(guò)所述組合物內(nèi)部的結(jié)合或者與儲(chǔ)存容器的結(jié)合的TGF-Z3超家族成員)。因此，現(xiàn)有技術(shù)組合物在制備時(shí)必須含有其總量等于下列數(shù)量之和的TGF-i3超家族成員i)TGF-]8超家族成員的治療有效量；和ii)不能被回收的TGF-Z5超家族成員的量由于本發(fā)明所述的藥物組合物允許回收更多的所含有的TGF-/3超家族成員，因此(為了能夠回收所需要的治療有效量的TGF-Z3超家族成員)在制備這種組合物時(shí)必須加入的TGF-/3超家族成員的總量可能會(huì)相對(duì)減少?？梢岳斫猓鄬?duì)于現(xiàn)有技術(shù)來(lái)說(shuō)，通過(guò)應(yīng)用含有相對(duì)較少量的TGF-/3超家族成員的藥物組合物而能夠達(dá)到所期望的治療效果，這在商業(yè)上具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。盡管制備諸如TGF-jS超家族成員等具有治療活性的蛋白的現(xiàn)有方法能夠提高生產(chǎn)效率和成本效益，但是這些具有生物活性和治療活性的蛋白生產(chǎn)起來(lái)仍然相對(duì)昂貴，并且通常這些蛋白是藥物組合物中含有的最昂貴的組分。相反，糖是用于藥物組合物中的相對(duì)廉價(jià)的化合物?？梢岳斫猓c現(xiàn)有技術(shù)中已知的組合物相比，通過(guò)在本發(fā)明所述組合物中加入相對(duì)廉價(jià)的糖，增加了從該組合物中可回收的TGF-j3超家族成員的量，因而該組合物提供了相當(dāng)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。與已知的組合物相比，本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-(8超家族成員回收的增加也意味著這些組合物具有增加的"貯存期限"?？梢岳斫猓c現(xiàn)有技術(shù)中的組合物相比，能夠從已儲(chǔ)存的本發(fā)明所述組合物中回收更高比例的TGF-/3超家族成員意味著本發(fā)明所述組合物在制備后可以應(yīng)用更長(zhǎng)的時(shí)間。例如，在應(yīng)用本發(fā)明所述組合物時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)中的組合物在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存之后，其所含有的TGF-0超家族成員變得難以從該組合物中回收的趨勢(shì)明顯減弱。貯存期限的增加進(jìn)一步被下面討論的本發(fā)明所述組合物中含有的TGF-j8超家族成員的固有生物活性的顯著提高所改進(jìn)。除了改進(jìn)了TGF-/5超家族成員從本發(fā)明所述藥物組合物中的回收，發(fā)明人還驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物組合物還能夠有益地提高其中所含有的TGF-Z5超家族成員的固有生物活性。本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-jS超家族成員的固有生物活性可以，例如，通過(guò)測(cè)量TGF-iS超家族成員抑制水貂肺上皮細(xì)胞(MLECs)增殖的能力來(lái)進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定所關(guān)注的組合物中含有的TGF-/3超家族成員的固有生物活性的模型在下文的實(shí)驗(yàn)結(jié)果部分中被提及。另一方面，將被評(píng)價(jià)的固有生物活性可能是正被討論的TGF-j3超家族成員所特有的活性。例如，就含有優(yōu)選的TGF-|8超家族成員TGF-/33的本發(fā)明所述藥物組合物來(lái)說(shuō)，其固有的生物活性可以是減少和/或抑制瘢痕形成或纖維化的能力。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-/3超家族成員顯示出的生物活性比現(xiàn)有技術(shù)組合物中含有的TGF-]8超家族成員的生物活性高達(dá)4倍。本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-]8超家族成員生物活性的顯著提高說(shuō)明這類組合物具有驚人的和重要的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有技術(shù)確實(shí)沒(méi)有表明本發(fā)明所述的藥物組合物能夠提高其中含有的TGF-/3超家族成員的生物活性?？梢匀菀桌斫?，本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-]3超家族成員所表現(xiàn)出的改進(jìn)的生物活性在治療上需要利用TGF-Z3超家族成員的生物活性的情況中具有特別的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)門GF-0超家族成員的幾乎所有的治療應(yīng)用都依賴于該超家族成員的生物活性，所以本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-^超家族成員的生物活性的提高直接導(dǎo)致其治療活性的提高。已知有很多治療方面都應(yīng)用含有TGF-j3超家族成員的藥物組合物。這些方面的實(shí)例包括治療傷口愈合、預(yù)防和/或治療瘢痕形成、預(yù)防和/或治療纖維化、加速傷口愈合、促進(jìn)上皮再生、抑制瘢痕形成和/或纖維化、誘導(dǎo)骨生成(例如在骨建，骨愈合和/或骨重塑中的誘導(dǎo)骨生成)的治療應(yīng)用以及在引言中提及的其它治療方面。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物組合物特別適用于傷口愈合和/或纖維化的治療方面。本發(fā)明所述的藥物組合物適用于促進(jìn)傷口愈合同時(shí)減少瘢痕形成、預(yù)防和/或治療纖維化、抑制瘢痕形成和/或纖維化、加速傷口愈合和促進(jìn)上皮再生。因此，本發(fā)明所述的藥物組合物將被公認(rèn)為可以用于制備具有下列用途的藥物i)促進(jìn)傷口愈合同時(shí)減少瘢痕形成；和/或ii)預(yù)防和/或治療纖維化；和/或iii)抑制瘢痕形成和/或纖維化；和/或iv)加速傷口愈合；和/或v)促進(jìn)上皮再生可以理解，根據(jù)藥物組合物的制備方式，改進(jìn)了TGF-(S超家族成員從本發(fā)明所述組合物中的回收以及提高了該組合物中含有的TGF-j3超家族成員的生物活性，這些益處(至少在一定程度上)是相互獨(dú)立的。換句話說(shuō)，本發(fā)明所述的組合物可以以如下方式制備i)該組合物既改進(jìn)了其中所含有的TGF-i3超家族成員的回收，又增加了TGF-]8超家族成員的生物活性；或者ii)該組合物改進(jìn)了其中所含有的TGF-Z3超家族成員的回收，但不能增加其生物活性；或者iii)該組合物不能改進(jìn)其中所含有的TGF-i8超家族成員的回收，但是能增加其生物活性。下面將示例性說(shuō)明這些各種各樣的選擇。例如，本發(fā)明第一方面所述的組合物優(yōu)選地含有TGF-jS超家族成員和糖，其中在組合物的儲(chǔ)存期間以及在組合物給藥時(shí)，糖一直維持在有效濃度(例如，高于50mg/ml)，對(duì)目前實(shí)際應(yīng)用來(lái)說(shuō)該組合物的儲(chǔ)存期間涵蓋了從組合物的制備到最后應(yīng)用的時(shí)間。本發(fā)明這方面所述的組合物受益于在儲(chǔ)存期間及儲(chǔ)存后TGF-jS超家族成員回收的改進(jìn)，也受益于在給藥時(shí)TGF-Z超家族成員的生物活性的提高?？梢岳斫?，本發(fā)明所述組合物還包括如下組合物，在該組合物中糖在儲(chǔ)存期間以有效濃度(例如，高于50mg/ml)存在，但是在給藥時(shí)糖以較低的濃度存在。這種情況的典型例子就是組合物在給藥之前被稀釋。盡管本發(fā)明該實(shí)施方案所述組合物在將該組合物給藥時(shí)沒(méi)有含有有效濃度(例如，高于50mg/ml)的糖，但是該組合物仍然受益于在儲(chǔ)存后TGF-]3超家族成員回收的增加，也受益于TGF-Z3超家族成員在回收時(shí)其生物活性的提高。在本發(fā)明所述組合物的另一實(shí)施方案中，可能僅在該組合物給藥前相對(duì)即刻建立糖的有效濃度(例如，高于50mg/ml)。該實(shí)施方案所述組合物的典型實(shí)例可以是，在給藥之前將溶劑加入到另外的"干"組合物中產(chǎn)生其中糖具有所需要的有效濃度(例如，高于50mg/ml)的組合物。本發(fā)明該實(shí)施方案所述的組合物向給藥部位提供了具有驚人的高生物活性(與現(xiàn)有技術(shù)組合物相比)的TGF-j3超家族成員。現(xiàn)有技術(shù)組合物儲(chǔ)存后與TGF-/3超家族成員的回收相關(guān)的問(wèn)題可以通過(guò)使該組合物儲(chǔ)存在相對(duì)惰性的干燥狀態(tài)下來(lái)解決。實(shí)際上，本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案是非常具有優(yōu)勢(shì)的，以至于本發(fā)明的第三方面提供了含有TGF-/3超家族成員和糖的可溶性藥物組合物，其中糖以這樣的比例存在，即將組合物溶解以形成生理溶液后，糖的濃度足以改進(jìn)TGF-j3超家族成員的回收和/或提高TGF-/3超家族成員的生物活性。優(yōu)選地，糖以這樣的比例存在，即將組合物溶解以形成生理溶液后，糖的濃度高于50mg/ml。糖可以優(yōu)選為麥芽糖。優(yōu)選地，本發(fā)明的第三方面所述藥物組合物可以是水溶性的藥物滲透壓的溶液。例如，本發(fā)明這個(gè)方面所述的適于哺乳動(dòng)物注射用的可溶性藥物組合物在組合物溶解后，可以達(dá)到約290滲透壓毫克分子(滲透壓克分子每升)的滲透壓?？梢岳斫獗景l(fā)明的第三方面所述的組合物提供了所有的與其中含有的TGF-j8超家族成員的生物活性增加相關(guān)的優(yōu)勢(shì)，在本發(fā)明的第一方面和第二方面所述的組合物中也發(fā)現(xiàn)了該優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明的第三方面所述的組合物適用于與本發(fā)明的第一方面和第二方面所述的組合物相關(guān)的上述的所有醫(yī)學(xué)用途和/或治療用途。確定組合物是否適用于諸如人的哺乳動(dòng)物安全注射的因素之一是給藥時(shí)組合物中存在的鈉離子濃度。因此，本發(fā)明的第四方面提供了，含有TGF-]8超家族成員、鈉離子源和糖的可溶性藥物組合物，其中鈉離子源和糖的量為如下量在將該組合物溶解后產(chǎn)生的鈉離子濃度為130-160mEq/L，糖的濃度足以改進(jìn)TGF-/3超家族成員的回收和/或提高TGF-Z3超家族成員的生物活性。優(yōu)選地，鈉離子源和糖的量為如下量在將該組合物溶解后產(chǎn)生的鈉離子濃度為130-160mEq/L，糖的濃度高于50mg/ml。糖可以優(yōu)選為麥芽糖。適用于可注射的藥物組合物中的鈉離子源為本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知。優(yōu)選地，本發(fā)明的第四方面中所述的組合物為水溶性組合物。還可以理解的是，本發(fā)明的第四方面所述的這些組合物還可以用于上述的醫(yī)學(xué)用途和/或治療用途。本發(fā)明所述的藥物組合物除了在治療方面的應(yīng)用之外，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員還可以理解，由本發(fā)明所述藥物組合物表現(xiàn)出來(lái)的生物活性的增加也可能有益于那些TGF-iS超家族成員的生物活性被用于非治療性目的的情況。典型地，TGF-j8超家族成員的這些非治療性應(yīng)用可以涉及其用于研究或?qū)嶒?yàn)。因此，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的第一、第二或第三方面所述的組合物除了用作藥物外還具有其它的用途，尤其是用于研究和/或?qū)嶒?yàn)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，盡管本發(fā)明所述藥物組合物具有的優(yōu)勢(shì)可通過(guò)所有經(jīng)測(cè)試的制劑得以實(shí)現(xiàn)，但是當(dāng)該組合物被配制為通過(guò)注射進(jìn)行給藥時(shí)，本發(fā)明所述藥物組合物尤其具有優(yōu)勢(shì)。更優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物可被配制為用于皮內(nèi)注射，或者可被配制為用于皮下注射。適用于皮內(nèi)注射和/或皮下注射的典型制劑是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知的。本發(fā)明的適用于局部腸胃外給藥(例如皮內(nèi)、肌肉和皮下)和全身腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi))的藥物組合物可以通過(guò)將TGF-/3超家族成員和糖(二者均具有所期望的純度)與任選的生理可接受的載體、賦形劑或者穩(wěn)定劑混合來(lái)制備，該藥物組合物可以為如下形式在使用前重組的凍干和非凍干粉末制劑、非水溶液和水溶液以及半固態(tài)制劑?？山邮艿妮d體，包括賦形劑，在所使用的劑量和濃度上對(duì)接受者均是無(wú)毒的，并包括但不局限于，緩沖液，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機(jī)酸；抗氧化劑包括抗壞血酸和蛋氨酸；張力調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、甘油等等；防腐劑包括十八烷基二曱基千基氯化銨、氯化六曱雙銨、苯扎氯銨、千索氯銨、苯酚，丁醇或苯曱醇；對(duì)輕基苯曱酸烷基酯，例如對(duì)輕基苯曱酸曱酯和/或?qū)π綍跛岜ズ?或?qū)αu基苯曱酸丁酯、兒茶酚、間苯二酚、環(huán)己醇、3-戊醇及間曱酚；低分子量的多肽(含有少于約IO個(gè)氨基酸殘基)；蛋白，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；石友水化合物類包括糊精；螯合劑，例如EDTA;成鹽反荷離子，例如鈉、金屬配合物(例如鋅-蛋白配合物)；陰離子表面活性劑，例如脂肪酸鹽、?；蛩狨ヮ惢蝓；腔晁狨ヮ?；陽(yáng)離子表面活性劑，例如烷基伯胺、烷基仲胺、烷基叔胺或烷基季銨；非離子型表面活性劑，例如失水山梨醇?；狨ヮ惢蝓；岬木垡已趸ヮ?，聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物。舉例說(shuō)明，適于腸胃外給藥的無(wú)菌溶液形式的本發(fā)明所述藥物組合物的制劑，除含有TGF-]S超家族成員和糖外，還可以含有下列組分0.01-0.1M磷酸鹽緩沖液，和高達(dá)0.9%w/v的氯化鈉(以達(dá)到與血液等滲，290-300mOsm/L)，和0.1mg/ml聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫TM-80)。可以制備上述溶液的凍干(冷凍-干燥的)粉"餅"。本發(fā)明所述的這類藥物組合物可以如下形式呈現(xiàn)小瓶裝、安瓿裝或者載藥注射器裝的無(wú)菌溶液、無(wú)菌混懸液或者適于局部腸胃外藥物輸送的任何其它藥物可接受的形式。本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-/3超家族成員的回收的改進(jìn)及其生物活性的增加通常意味著該組合物可以用作諸如凍干法的、用于改善含有TGF-i3超家族成員的組合物的貯存期限的現(xiàn)有方法的替代方案。因此，通常優(yōu)選地本發(fā)明所述藥物組合物是非凍干的。然而，可以希望已知技術(shù)，例如凍干法，用于本發(fā)明所述的藥物組合物。這些技術(shù)還可以進(jìn)一步延長(zhǎng)本發(fā)明所述藥物組合物的貯存期限，還可以用于制備例如適于重組的無(wú)菌凍干(冷凍-干燥的)粉末。本發(fā)明所述藥物組合物可以被配制成用于眼部給藥(例如滴眼劑)，或者作為腹膜內(nèi)滴注劑。可選擇地，或者另外地，本發(fā)明所述藥物組合物可以被配制用于局部給藥。本發(fā)明所述藥物組合物的局部給藥在對(duì)TGF-0超家族成員正在發(fā)揮療效的部位進(jìn)行跟蹤治療的情況下是特別優(yōu)選的。適用于局部給藥(例如經(jīng)皮膚的/皮膚的、眼部的、耳的、鼻的、咽的、口腔的、直腸的、陰道的、尿道的給藥)本發(fā)明所述藥物組合物可以通過(guò)將TGF-/3超家族成員和糖(二者均具有期望的純度)與任選的生理可接受的載體、賦形劑或者穩(wěn)定劑混合來(lái)制備，該藥物組合物可以為如下形式凍干或非凍干的粉末制劑、非水溶液或水溶液、非水分散體/非水混懸液、水分散體/水混懸液，包括乳劑和半固態(tài)制劑?？山邮艿妮d體，包括賦形劑，在所使用的劑量和濃度下對(duì)接受者是無(wú)毒的，包括但不局限于，經(jīng)純化的水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、林格溶液、林格乳酸鹽溶液、水-醇溶液、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、磷酸鹽，乙酸鹽、明膠、膠原、卡波普934TM(BFGoodrich公司)，植物油和合成油、植物蠟和合成蠟、陰離子表面活性劑，例如脂肪酸鹽、?；蛩狨ヮ惢蝓；腔晁狨ヮ?；陽(yáng)離子表面活性劑，例如烷基伯胺、烷基仲胺、烷基叔胺或烷基季銨；非離子型表面活性劑，例如失水山梨醇酰基酸酯類或?；岬木垡已趸ヮ?、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物等等。另外，本發(fā)明所述的藥物組合物還包括適當(dāng)?shù)姆栏瘎?、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗微生物劑及緩沖劑，例如對(duì)羥基苯曱酸曱酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或?qū)αu基苯曱酸丁酯、丁基化羥基苯曱醚(BHA)、丁基化羥基曱苯(BHT)、檸檬酸、抗壞血酸等等。用于制劑的乳劑，霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┗|(zhì)可包括基于水的霜?jiǎng)┖腿閯?水包油型)、基于油的霜?jiǎng)┖腿閯?油包水型)、軟膏劑(乳化烴和非乳化烴)、凝膠、水凝膠等等。用于局部輸送的其它制劑可包括氣溶膠劑、繃帶和其它創(chuàng)傷敷料?；蛘?，可在適當(dāng)?shù)木酆衔锘|(zhì)或膜中并入或包嚢本發(fā)明所述的藥物組合物，因此提供了適于在待治療的部位放置的或者在其附近植入的緩釋輸送裝置。適于局部給藥的半固態(tài)水凝膠制劑形式的本發(fā)明所述藥物組合物可還含有下列組分(除了含有TGF-/5超家族成員和糖之外)0.1%w/v-2.0%w/v羥基纖維素，和0.1%w/v-1.0%w/v卡波普934TM(BFGoodrich公司)，和10%-20%w/v丙二醇，和0.005%w/v-0.020%w/v對(duì)羥基苯曱酸曱酯，和0.005%w/v-0.020%w/v對(duì)鞋基苯曱酸丙酯，和氬氧化鈉或鹽酸，適量加至pH4-10經(jīng)純化的水，適量加至100。/。w/v本發(fā)明的適合的藥物組合物可以下列形式呈現(xiàn)瓶裝、罐裝、管裝、噴霧器裝的無(wú)菌溶液、用于重組的無(wú)菌凍干或非凍干的粉末，無(wú)21菌分散劑/混懸液，無(wú)菌半固體或者適于局部藥物輸送的任何其它藥物可接受的形式。本發(fā)明的適于口服給藥的藥物組合物可以通過(guò)將TGF-j8超家族成員和糖(二者均具有期望的純度)與任選的生理可接受的載體、賦形劑或者穩(wěn)定劑混合來(lái)制備，該藥物組合物可以為如下形式粉末或顆粒制劑、非水溶液或水溶液、非水分散體/非水混懸液、或水分散體/水混懸液，包括乳劑，半固態(tài)制劑，片劑(未包衣的或包衣的)或膠嚢(硬的或軟的)制劑，它們具有即刻釋放和/或改良釋放(腸內(nèi)/延遲/緩釋)的特征?？山邮艿妮d體，包括賦形劑，在所使用的劑量和濃度下對(duì)接受者均是無(wú)毒的，包括但不局限于，經(jīng)純化的水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、林格溶液、林格乳酸鹽溶液、水醇溶液、纖維素和纖維素衍生物、淀粉和改性淀粉、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、磷酸鹽，乙酸鹽、明膠、膠原、卡波普934TM(BFGoodrich公司)，植物油和合成油、植物蠟和合成蠟；陰離子表面活性劑，例如脂肪酸鹽、?；蛩狨ヮ惢蝓；腔晁狨ヮ?；陽(yáng)離子表面活性劑，例如烷基伯胺、烷基仲胺、烷基叔胺或烷基季銨；非離子型表面活性劑，例如失水山梨醇?；狨ヮ惢蝓；岬木垡已趸ヮ?、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物等等。TGF-/3超家族成員可被分散在液體制劑中成為自在該液體中的混懸液(例如成為膠體混懸液)，或者被溶解在液體中成為溶液。為了實(shí)現(xiàn)此目的，可以認(rèn)為溶液的特征在于其含有液體溶劑，其中均勻分布的TGF-(8超家族成員被均勻分散在該液體溶劑的各處，而不會(huì)隨后從該溶液中沉淀出來(lái)。本發(fā)明所述藥物組合物可優(yōu)選地含有水溶液。合適的藥物組合物可以是液體組合物，或者還可以含有增稠劑，以便形成膠體或半固態(tài)組合物。合適的增稠劑是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的，包括曱基纖維素。在本發(fā)明的第一、第二或第三方面所述的藥物組合物中應(yīng)用增稠劑在很多情況下具有優(yōu)勢(shì)。特別是，在本發(fā)明所述組合物中應(yīng)用增稠劑有利于確保組合物滯留在給藥部位以及滯留在期望組合物在此處具有生物和/或治療效果的部位。這種優(yōu)勢(shì)有益于局部給藥的藥物，以及可能既適用于外部應(yīng)用的藥物(例如增稠霜?jiǎng)┗蛟龀砟z)，又適用于內(nèi)部應(yīng)用的藥物(例如局部注射用的增稠凝膠)。應(yīng)理解，本發(fā)明所述藥物組合物的觸變制劑在很多應(yīng)用中都是有益的，例如，在向肺部給予組合物以預(yù)防和/或治療肺纖維化或瘢痕形成時(shí)使用的鼻噴霧器或吸入器中是有益的(否則可能相對(duì)難以接近肺部)。可優(yōu)選地在含有該組合物的載藥容器中提供本發(fā)明所述藥物組合物。這類載藥容器有利于把組合物，尤其是預(yù)先滅菌的組合物，方便地輸送到組合物被應(yīng)用的位置。參照選定的制劑和組合物的給藥方法或給藥途徑選擇合適的容器，通常該合適的容器包括諸如小瓶或注射器等容器。以前，在這類載藥容器中提供含有TGF-0超家族成員的藥物組合物因該TGF-]3超家族成員蛋白具有隨時(shí)間易粘附在該容器壁上的趨勢(shì)而大打折扣。而且，儲(chǔ)存在該容器中的TGF-(8超家族成員具有隨時(shí)間發(fā)生降解并失去活性的趨勢(shì)，這種趨勢(shì)也限制了含有TGF-)S超家族成員的組合物以這種方式預(yù)先載藥并儲(chǔ)存的適用性?，F(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)阻止或阻礙了合適的載藥容器的應(yīng)用，特別是含有無(wú)菌組合物的載藥容器的應(yīng)用，因此，本發(fā)明所述藥物組合物提供了解決上述缺點(diǎn)的方法。正如前面所提到的，本發(fā)明所述藥物組合物非常適用于治療用途。因此，在本發(fā)明的第五方面提供了治療方法，該方法包括向需要TGF-i8超家族成員的治療活性的個(gè)體給予治療量的本發(fā)明的第一、第二、第三或第四方面所述的組合物。治療活性應(yīng)該被理解為涵蓋了預(yù)防療法，包括預(yù)防那些可通過(guò)使用TGF-Z超家族成員的治療活性被治療的疾病或疾病狀態(tài)。本發(fā)明所述藥物組合物的優(yōu)選用途是傷口愈合和/或預(yù)防/減少瘢痕形成。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物組合物可用于預(yù)防和/或抑制瘢痕形成。另一方面或者另外本發(fā)明所述藥物組合物可以用于預(yù)防和/或治療纖維化。本發(fā)明所述藥物組合物也可以用于促進(jìn)傷口愈合。在促進(jìn)傷口愈合和/或預(yù)防或抑制瘢痕形成方面，優(yōu)選地或者有必要地在形成創(chuàng)傷之前或之后給予所述藥物組合物。因此，或者通過(guò)將藥物組合物引入創(chuàng)傷內(nèi)，或者通過(guò)在該藥物組合物已經(jīng)存在的部位(通過(guò)早期給藥)形成創(chuàng)傷，使得該藥物組合物存在于受傷的區(qū)域。因此，可以理解，可優(yōu)選地將本發(fā)明所述藥物組合物進(jìn)行配制以使得該組合物被創(chuàng)傷部位良好耐受。應(yīng)用于創(chuàng)傷的制劑可優(yōu)選地使用相對(duì)"溫和"的藥物介質(zhì)。合適的介質(zhì)可以是生物相容的、生物可降解的、生物可再吸收的和生物可溶解的。優(yōu)選的制劑不包括那些激發(fā)炎癥的物質(zhì)，并可優(yōu)選地包括抗炎劑?？梢栽u(píng)估瘢痕形成的預(yù)防和/或抑制的合適方法已經(jīng)在發(fā)明人的同時(shí)待審的公開(kāi)號(hào)為WO2006/064207的申請(qǐng)中描述。本發(fā)明所述藥物組合物在傷口愈合和抑制瘢痕形成方面的應(yīng)用非常有利以至于本發(fā)明的第六方面提供了促進(jìn)傷口愈合和/或抑制瘢痕形成的方法，該方法包括向需要這種促進(jìn)和/或抑制的患者給予治療有效量的本發(fā)明的第一、第二、第三或第四方面所述的藥物組合物。在本發(fā)明中，促進(jìn)愈合可被認(rèn)為包括愈合速度的增加和/或愈合質(zhì)量的提高。抑制瘢痕形成可被認(rèn)為包括與傷口愈合相關(guān)的或與纖維組織的異常沉積或過(guò)度沉積表征的其它纖維化過(guò)程相關(guān)的瘢痕形成的任意程度的抑制(從部分抑制到全部抑制)。本發(fā)明所述的藥物組合物和治療方法尤其用于預(yù)防、減輕、抑制或治療與纖維化病癥相關(guān)的瘢痕形成(纖維化)，這些纖維化病癥選自皮膚纖維化、硬皮病、進(jìn)行性全身性纖維化、肺纖維化、肌肉纖維化、腎纖維化、腎小球硬化癥、腎小球腎炎、子宮纖維化、腎臟纖維化、肝硬化、肝纖維化、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死后纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維化、例如卒中后纖維化、與諸如阿爾茨海默病或多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的纖維化、與增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)相關(guān)的纖維化、再狹窄、子宮內(nèi)膜異位癥、缺血性疾病和放射性纖維化。本發(fā)明所述的藥物和治療方法也可用于預(yù)防、減輕或治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的纖維化。本發(fā)明所述的預(yù)防和/或治療尤其用于處于異常傷口愈合或瘢痕形成反應(yīng)危險(xiǎn)中的創(chuàng)傷。例如本發(fā)明的第六方面中述及的預(yù)防和/或治療特別優(yōu)選地用于治療慢性創(chuàng)傷(如潰瘍)或易傾向于發(fā)展為慢性創(chuàng)傷的創(chuàng)傷(例如糖尿病患者、老年患者或復(fù)方用藥的患者的創(chuàng)傷)。瘢痕(例如瘢痕瘤或肥大性瘢痕)或者易傾向于發(fā)展為病理性瘢痕的創(chuàng)傷(例如燒傷、兒童的傷口、加勒比黑人或蒙古人的傷口或者在提高皮膚張力的位置處的傷口)。本發(fā)明所述藥物組合物特別適于對(duì)皮膚給藥，例如在治療皮膚創(chuàng)傷時(shí)。然而，該組合物可有效用于治療其它類型的創(chuàng)傷，包括但不局限于眼部的創(chuàng)傷、消化系統(tǒng)的創(chuàng)傷、神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷、泌尿生殖系統(tǒng)的創(chuàng)傷、呼吸系統(tǒng)的創(chuàng)傷、腎臟的創(chuàng)傷、肌腱和韌帶的創(chuàng)傷、心臟或循環(huán)系統(tǒng)的創(chuàng)傷、在損傷和再狹窄之后形成的粘連。發(fā)明人認(rèn)為，本發(fā)明所述藥物組合物和治療方法適用于皮膚，眼睛(包括預(yù)防、減輕或抑制由諸如LASIK或PRK手術(shù)等眼部手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕形成)，血管，外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(其中預(yù)防、減輕或抑制瘢痕形成會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)元重新連接)，肌腱、韌帶或肌肉，口腔，包括唇和上顎(例如預(yù)防、減輕或抑制因治療唇裂或顎裂導(dǎo)致的瘢痕形成)，內(nèi)臟器官，例如肝臟、心臟、腦、消化組織和生殖組織，體腔，例如腹腔、骨盆腔和胸腔(其中預(yù)防、減輕或抑制瘢痕形成可減少粘連形成的發(fā)生率和/或形成的粘連的大小)。本發(fā)明所述的藥物和方法可以被用于預(yù)防、減輕或抑制粘連，例如，在腹部、骨盆或脊柱內(nèi)發(fā)生的粘連。本發(fā)明所述的藥物和方法特別優(yōu)選地用于預(yù)防、減輕或抑制皮膚的瘢痕形成(真皮瘢痕形成)。本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選地在受創(chuàng)和/或開(kāi)始瘢痕形成之前給藥(為了此目的，該藥物組合物也應(yīng)用于與纖維化病癥相關(guān)的纖維化)。該藥物組合物可以在受創(chuàng)之前24小時(shí)內(nèi)給藥，優(yōu)選在受創(chuàng)前10小時(shí)內(nèi)給藥，更優(yōu)選在受創(chuàng)前5小時(shí)內(nèi)給藥，以及最優(yōu)選在受創(chuàng)前l(fā)小時(shí)內(nèi)給藥。可以理解，本發(fā)明所述藥物組合物在受創(chuàng)和/或開(kāi)始瘢痕形成之前給藥特別適用于任意的創(chuàng)傷(例如與手術(shù)過(guò)程相關(guān)的傷口)和公認(rèn)有瘢痕形成危險(xiǎn)的情況中(即，易傾向于纖維化或暴露于刺激中很可能引起纖維化)。作為可選方案，所述藥物組合物也可以在受創(chuàng)和/或開(kāi)始瘢痕形成之后給藥。受創(chuàng)之后給予所述藥物組合物的情況中，優(yōu)選在受創(chuàng)之后立即給予該藥物組合物，或者至少在受創(chuàng)之后一旦可以實(shí)行就立即給予該藥物組合物(例如在允許受創(chuàng)患者進(jìn)入內(nèi)科護(hù)理后)。開(kāi)始瘢痕形成之后給予所述藥物組合物的情況中，例如在因纖維化病癥導(dǎo)致的瘢痕形成開(kāi)始的情況中，優(yōu)選在開(kāi)始瘢痕形成一旦被認(rèn)可后立即給予該組合物?；蛘撸幬锝M合物可優(yōu)選地在受創(chuàng)或瘢痕形成開(kāi)始之后一周內(nèi)給藥，更優(yōu)選在受創(chuàng)或瘢痕形成開(kāi)始之后24小時(shí)內(nèi)給藥，然而更優(yōu)選在受創(chuàng)或瘢痕形成開(kāi)始之后5小時(shí)內(nèi)給藥，以及最優(yōu)選在受創(chuàng)或瘢痕形成開(kāi)始之后1小時(shí)內(nèi)給藥。本發(fā)明所述的藥物組合物可以被配制成用于局部應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案，合適制劑可以包括液體、霜、軟膏或凝膠制劑、或者噴霧制劑或氣溶膠制劑。本發(fā)明所述的方法或藥物可以被預(yù)防性地用于不存在創(chuàng)傷但是將形成創(chuàng)傷的部位，否則該創(chuàng)傷會(huì)引起慢性創(chuàng)傷或瘢痕。舉例說(shuō)明，可將本發(fā)明所述的藥物給予因任意方式(諸如手術(shù))而形成創(chuàng)傷的部位，或者給予那些被認(rèn)為處于易形成創(chuàng)傷的高危險(xiǎn)中的部位。本發(fā)明所述的藥物優(yōu)選在形成創(chuàng)傷之前立即在部位進(jìn)行給藥(例如在受創(chuàng)前6小時(shí)內(nèi))，或者可將藥物在受創(chuàng)傷前更早的時(shí)間給藥(例如在創(chuàng)傷形成之前48小時(shí)內(nèi))。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)理解，在創(chuàng)傷形成之前最優(yōu)選的給藥時(shí)間根據(jù)很多因素來(lái)確定，這些因素包括選定藥物的制劑形式和給藥途徑，將給藥的藥物的劑量，將形成的創(chuàng)傷的大小及性質(zhì)，以及患者的生物學(xué)狀態(tài)(可根據(jù)諸如患者的年齡、健康以及易患愈合并發(fā)癥或惡性瘢痕形成的體質(zhì)等因素來(lái)確定)。本發(fā)明所述的方法和藥物的預(yù)防性應(yīng)用是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，尤其優(yōu)選地用于在手術(shù)創(chuàng)傷的情況下促進(jìn)傷口快速愈合，同時(shí)減少瘢痕形成。如果在已經(jīng)形成創(chuàng)傷之后給藥，本發(fā)明所述的方法和藥物也能夠促進(jìn)傷口快速愈合，同時(shí)減少瘢痕形成。優(yōu)選在創(chuàng)傷形成以后盡可能早地給藥，但是本發(fā)明所述的試劑能夠在任何時(shí)間內(nèi)促進(jìn)傷口快速愈合并同時(shí)減少瘢痕形成，直到完成愈合過(guò)程(即即使創(chuàng)傷已經(jīng)部分愈合，也可使用本發(fā)明所述的方法和藥物以促進(jìn)剩下的未愈合部分的傷口快速愈合，同時(shí)減少瘢痕形成)。應(yīng)理解，可使用本發(fā)明所述的方法和藥物促進(jìn)傷口快速愈合并同時(shí)減少瘢痕形成的"窗口"依賴于相關(guān)創(chuàng)傷的特性(包括發(fā)生損傷的程度，以及創(chuàng)傷面積的大小)。因此，對(duì)于一個(gè)大創(chuàng)傷而言，可以在愈合反應(yīng)的相對(duì)后期給予本發(fā)明所述的方法和藥物，然而仍然能夠促進(jìn)傷口快速愈合，同時(shí)減少瘢痕形成。本發(fā)明所述的方法和藥物，例如，可優(yōu)選地在創(chuàng)傷形成后第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)給藥，但是如果在受創(chuàng)后IO天或更多天內(nèi)給藥，其仍然可以促進(jìn)傷口快速愈合，同時(shí)減少瘢痕形成。必要時(shí)可將本發(fā)明所述的方法和藥物在一種或多種情況下給藥以便促進(jìn)傷口快速愈合并同時(shí)減少瘢痕形成。例如，可將治療有效量的藥物每當(dāng)需要時(shí)就對(duì)傷口給藥，直到完成愈合過(guò)程。舉例說(shuō)明，在創(chuàng)傷形成后的至少前三天內(nèi)，可將本發(fā)明所述藥物一天一次或一天兩次對(duì)傷口給藥。最優(yōu)選地可將本發(fā)明所述的方法和藥物在創(chuàng)傷形成前后均進(jìn)行給藥。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷形成之前立即給予本發(fā)明所述的藥物，隨后在受創(chuàng)后的幾天內(nèi)每天給予該試劑，對(duì)于促進(jìn)傷口快速愈合并同時(shí)減少瘢痕形成是特別有效的?？梢岳斫?，本發(fā)明所述藥物組合物的用于創(chuàng)傷的量取決于多種因素，例如該藥物中含有的TGF-/3超家族成員的生物活性和生物利用度。而它們又取決于諸如TGF-]3超家族成員的特性以及組合物的給藥模式等因素。決定本發(fā)明所述組合物的合適治療量的其它因素還可包括i)被治療的個(gè)體體內(nèi)TGF-j8超家族成員的半衰期。ii)被治療的具體狀態(tài)(例如急性創(chuàng)傷，慢性創(chuàng)傷或纖維化病癥)。iii);故治療的個(gè)體的年齡。本發(fā)明所述組合物的給藥頻率受上述因素影響，尤其受被治療的個(gè)體體內(nèi)所述組合物中含有的TGF-i3超家族成員的半衰期的影響。通常，當(dāng)采用本發(fā)明所述藥物組合物治療已有的創(chuàng)傷時(shí)，該組合物應(yīng)該在創(chuàng)傷一發(fā)生就即刻給藥(或者在創(chuàng)傷沒(méi)有立即表現(xiàn)出來(lái)時(shí)，比如在體內(nèi)部位存在創(chuàng)傷的情況下，在創(chuàng)傷一被診斷出來(lái)就應(yīng)即刻給藥)。應(yīng)用本發(fā)明所述的組合物或方法的療法應(yīng)該持續(xù)至愈合過(guò)程被促進(jìn)(和/或瘢痕形成被抑制)到令臨床醫(yī)生滿意的程度為止。正如上面所提到的，本發(fā)明所述組合物的給藥頻率將取決于其中含有的TGF-Z5超家族成員的生物半衰期。通常，被配制成霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┑谋景l(fā)明所述組合物應(yīng)被給藥至靶組織，以使得在靶組織內(nèi)的TGF-/5超家族成員的濃度維持在適合具有療效的水平。這可能需要每天一次給藥或者甚至每天多次給藥?？赏ㄟ^(guò)能夠?qū)崿F(xiàn)所期望的生物效果或治療效果(例如促進(jìn)傷口愈合或抑制瘢痕形成)的任何合適的途徑給予本發(fā)明所述的藥物組合物，但是優(yōu)選地將該組合物在需要活性的部位進(jìn)行局部給藥，例如通過(guò)注射來(lái)實(shí)現(xiàn)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將本發(fā)明所述藥物組合物局部應(yīng)用至創(chuàng)傷(或者在預(yù)防性應(yīng)用的情況中，將該組合物局部應(yīng)用至將形成創(chuàng)傷的組織或部位)，特別提高了使用該組合物而導(dǎo)致的對(duì)傷口快速愈合的促進(jìn)和/或?qū)︸：坌纬傻囊种?。本發(fā)明所述的藥物組合物可以有多種不同的形式，這尤其取決于它們的應(yīng)用方式。因此，例如，它們可以是液體、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠、水凝膠或氣溶膠形式。所有這些組合物均適于被局部應(yīng)用至創(chuàng)傷，這是將本發(fā)明所述的試劑給予需要治療的個(gè)體(人或動(dòng)物)的優(yōu)選方式。可以在無(wú)菌敷料或貼片上提供本發(fā)明所述的藥物組合物，其可以用來(lái)覆蓋期望該組合物中含有的TGF-j3超家族成員在此具有生物效果或治療效果的部位?？梢岳斫?，在改善半衰期、增加所含有的TGF-0超家族成員的回收和/或提高其生物活性方面，本發(fā)明所述藥物組合物所具有的優(yōu)勢(shì)意味著該組合物尤其適于被放入到預(yù)先制備的貼片或敷料中。本發(fā)明所述的藥物組合物尤其適于被并入到緩慢釋放或延遲釋放的裝置內(nèi)，因?yàn)樵摻M合物能夠避免通常與含有TGF-Z3超家族成員的組合物的儲(chǔ)存相關(guān)的多種不利因素。合適的裝置，例如，可以置于皮膚上面或者插入皮膚下面，并且含有TGF-Z3超家族成員的組合物釋放數(shù)天，數(shù)周或者甚至幾個(gè)月。這樣的裝置可以尤其用于需要長(zhǎng)期給予TGF-/5超家族成員的患者。尤其受益于這種長(zhǎng)期給予本發(fā)明所述藥物組合物的疾病狀態(tài)的例子包括慢性創(chuàng)傷的治療或者大面積急性創(chuàng)傷(如燒傷)的治療，以及確定的纖維化疾病狀態(tài)的治療。本發(fā)明所述的藥物組合物的日劑量可以通過(guò)單次給藥(例如每天注射一次或者每天應(yīng)用局部制劑一次)給予?；蛘撸景l(fā)明所述的藥物組合物可能需要在一天之內(nèi)給藥兩次或多次。在另一可選擇的方案中，可以使用緩慢釋放裝置向患者提供合適劑量的本發(fā)明所述藥物組合物，而不需要重復(fù)給藥。液體介質(zhì)可以用于制備溶液、混懸液、乳劑、糖漿、酏劑和壓制的組合物。本發(fā)明所述試劑可以溶解或懸浮在藥物可接受的液體介質(zhì)中，該液體介質(zhì)例如水、有機(jī)溶劑、藥物可接受的油和脂的混合物，或者藥物可接受的油或脂。優(yōu)選，以水溶液形式提供本發(fā)明所述的液體藥物組合物。液體介質(zhì)可以含有其它合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、助懸劑、增稠劑、色素劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或者滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服給藥和腸胃外給藥的合適的液體介質(zhì)包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素^f汙生物，優(yōu)選羧曱基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇類)及其書(shū)亍生物，以及油(例如分餾的椰油和花生油)。對(duì)于腸胃外給藥，該介質(zhì)也可以是油狀酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體介質(zhì)用于腸胃外給藥的無(wú)菌液體形式組合物。用于壓制的組合物的液體介質(zhì)可以是卣代烴或者其它藥物可接受的推進(jìn)劑。被配制為無(wú)菌溶液或混懸液的本發(fā)明所述液體藥物組合物可以通過(guò)肌肉注射、鞘內(nèi)注射、硬膜外注射、腹膜內(nèi)注射、皮內(nèi)注射或皮下注射給藥。無(wú)菌溶液還可以靜脈內(nèi)給藥。可以理解，本發(fā)明所述的可注射的組合物還可以含有粘合劑、助懸劑以及必要時(shí)含有防腐劑。此類試劑的合適的例子是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物組合物也適于口服給藥。用于本發(fā)明該實(shí)施方案中的合適的制劑包括漱口劑等。本發(fā)明所述的口服給藥的藥物組合物可以用于預(yù)防和/或治療粘膜炎、潰瘍(包括胃腸道潰瘍和胃潰瘍)、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明所述藥物組合物適用于眼部給藥。因此，用于此類用途的本發(fā)明所述組合物的優(yōu)選制劑可以為滴眼劑。已知，TGF-(8超家族成29員，例如TGF-i33,可用于在角膜內(nèi)促進(jìn)創(chuàng)傷的快速愈合同時(shí)減少瘢痕形成。角膜創(chuàng)傷可因意外受傷(如上所述)或者手術(shù)操作(例如，對(duì)角膜的激光手術(shù))導(dǎo)致的眼部損傷引起的。本發(fā)明所述藥物組合物可以用于多種"體內(nèi)"部位(即發(fā)生在體內(nèi)而不是外部表面的部位)。因此，例如，本發(fā)明所述藥物可以配制成吸入劑以用于鼻、肺或其它呼吸上皮?？梢云谕源朔绞綉?yīng)用本發(fā)明所述藥物組合物的實(shí)例包括治療內(nèi)部創(chuàng)傷和預(yù)防和/或治療呼吸系統(tǒng)的瘢痕形成或纖維化。在體內(nèi)部位應(yīng)用本發(fā)明所述藥物組合物還可以有利于治療處于形成粘連的高危險(xiǎn)中的創(chuàng)傷。這些粘連是消化系統(tǒng)或泌尿-生殖系統(tǒng)中的損傷或創(chuàng)傷的共同結(jié)果，并可以導(dǎo)致患病組織的功能的有害喪失。已知的方法，例如制藥行業(yè)中常規(guī)應(yīng)用的方法(即體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，臨床實(shí)驗(yàn)等)，可以被用來(lái)確定本發(fā)明所述藥物組合物的具體或優(yōu)選的制劑，以及確定給予這些組合物的精確治療方案(例如該組合物中含有的TGF-j8超家族成員的日劑量和該組合物的給藥頻率以及給藥途徑)。用于傷口愈合的本發(fā)明所述藥物組合物的合適的日量取決于多種因素，包括(但不局限于)組合物所能實(shí)現(xiàn)的期望的治療活性(例如加速愈合和/或預(yù)防或抑制瘢痕形成)；組合物中含有的TGF-i3超家族成員的特性；受傷組織的性質(zhì)；待治療的創(chuàng)傷的面積和/或深度；創(chuàng)傷的嚴(yán)重性；以及存在或不存在易傾向于形成病理性瘢痕或慢性創(chuàng)傷的因素。通常，通過(guò)本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)行給藥的TGF-j3超家族成員(例如TGF-]83)的合適劑量為0.001ng-100mg超家族成員每24小時(shí)，盡管這個(gè)數(shù)值可以根據(jù)上述因素進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)。通過(guò)本發(fā)明所述的藥物組合物給予的TGF-j3超家族成員的量?jī)?yōu)選為50ng-500ng每厘米長(zhǎng)的組織損傷。通常，應(yīng)將本發(fā)明所述藥物組合物配制為當(dāng)對(duì)創(chuàng)傷給藥時(shí)使得含有的TGF-j8超家族成員的濃度達(dá)到10ng/100/xl每厘米至500ng/100]Li1每厘米。優(yōu)選TGF-/5超家族成員的濃度可以為50ng/100/xl每厘米至250ng/100/il每厘米。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解通過(guò)本發(fā)明所述藥物組合物的給藥可以在待-故治療的組織中產(chǎn)生預(yù)期的TGF-/3超家族成員的濃度取決于家族成員的效力和需要治療的具體的細(xì)胞和組織類型。通常，對(duì)于110-170個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的超家族成員(例如TGF-i83)來(lái)說(shuō)，可以將本發(fā)明所述的藥物組合物給藥從而在將被治療的組織中獲得優(yōu)選為約19nM-100nM的局部濃度，更優(yōu)選為19.664nM-98.321nM。本發(fā)明所述的藥物組合物可以在治療上被用作單一療法，也就是說(shuō)，僅僅通過(guò)使用本發(fā)明所述的藥物組合物就產(chǎn)生所需要的治療活性?；蛘?，本發(fā)明所述的方法和藥物組合物可以與其它化合物或治療聯(lián)合使用以達(dá)到所需要的療效?？梢杂米鬟@種聯(lián)合療法的一部分的合適的治療取決于需要達(dá)到的療效，但是也是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知的。本發(fā)明所述藥物組合物(和應(yīng)用此組合物的治療方法)的非常驚人的優(yōu)勢(shì)在于，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)組合物給藥時(shí)所觀察到的療效相比，這些組合物通過(guò)注射給藥時(shí)極大地減輕了注射疼痛和紅斑。由于本發(fā)明所述的藥物組合物非常適合于通過(guò)注射給藥，所以這個(gè)益處是非常有利的。然而，發(fā)明人認(rèn)為減輕注射疼痛的優(yōu)勢(shì)也可以通過(guò)應(yīng)用不含TGF-/3超家族成員的藥物組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的第七方面提供了糖在制備用于預(yù)防或減輕注射疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明的第七方面是基于發(fā)明人的驚人的發(fā)現(xiàn)含有糖的藥物組合物在對(duì)個(gè)體給藥時(shí)導(dǎo)致疼痛減輕。特別是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在對(duì)個(gè)體注射含有糖的可注射的藥物組合物時(shí)減輕了注射疼痛，以及在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了糖在制備用于預(yù)防或減輕注射疼痛的可注射的藥物中的用途。本發(fā)明的第八方面提供了預(yù)防或減輕注射疼痛的方法，包括將有效劑量的含糖的藥物對(duì)需要這種預(yù)防或減輕疼痛的患者給藥。本發(fā)明此方面所述的被給藥的藥物優(yōu)選為可注射的藥物。本發(fā)明這些方面所述的或適用于本發(fā)明這些方面的藥物可以根據(jù)本發(fā)明的前述方面中描述的技術(shù)和配方來(lái)進(jìn)行制備及配制。注射疼痛是很常見(jiàn)的公認(rèn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，也是妨礙可注射的藥物或組合物應(yīng)用的最重要的不良效果之一，以及注射疼痛(或?qū)ψ⑸涮弁吹目謶?可能在需要注射的患者中引起相當(dāng)大的恐慌。為此，注射疼痛被認(rèn)為是與皮下注射器針頭、導(dǎo)管、套管和其它進(jìn)入患者身體的這類裝置有關(guān)的疼痛。經(jīng)常需要在已經(jīng)感受到疼痛的部位對(duì)患者給予注射劑，這會(huì)加劇注射接受者所感受到的疼痛程度。這種情況的例子包括在創(chuàng)傷部位注射，與治療感染相關(guān)的注射和與治療自身免疫疾病相關(guān)的注射。在很多情況下，在將要進(jìn)行注射的部位上已有的炎癥可能會(huì)加劇患者對(duì)與注射相關(guān)的疼痛的感覺(jué)。即使在沒(méi)有炎癥或易傾向于加劇注射疼痛的其它因素時(shí)，患者對(duì)注射疼痛的自然厭惡也會(huì)有4艮多有害作用。普遍認(rèn)為，注射疼痛是患者為什么沒(méi)有采取或沒(méi)有完成通過(guò)注射給予藥物的治療方案的主要潛在原因之一。就嬰兒或年幼兒童來(lái)說(shuō)，個(gè)體的負(fù)面反應(yīng)對(duì)于負(fù)責(zé)個(gè)體接受注射的父母或監(jiān)護(hù)人來(lái)說(shuō)也可以是創(chuàng)傷。這些與注射疼痛相關(guān)的問(wèn)題可以由根據(jù)本發(fā)明的第七方面制備的藥物，或者本發(fā)明的第八方面所述的治療方法部分(或甚至完全)減輕。發(fā)明人認(rèn)為由根據(jù)本發(fā)明第七方面制備的藥物提供的優(yōu)勢(shì)也能夠由本發(fā)明所有藥物(即本發(fā)明的其它方面所述的藥物)來(lái)提供。因此，除了具體情況需要，否則應(yīng)該認(rèn)為下面所述的與本發(fā)明的第七方面所述的藥物(和本發(fā)明的第八方面所述的方法)相關(guān)的優(yōu)勢(shì)可以由本發(fā)明的所有藥物組合物來(lái)提供(因?yàn)樗械乃幬锝M合物均含糖，而糖被認(rèn)為起預(yù)防或減輕注射疼痛的作用)。本發(fā)明所述藥物的顯著優(yōu)勢(shì)之一是它們?cè)陬A(yù)防或減輕注射疼痛時(shí)具有非常迅速的作用。本發(fā)明所述藥物幾乎在注射進(jìn)患者體內(nèi)的瞬間就能夠發(fā)揮其對(duì)注射疼痛的活性。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物能夠有效地預(yù)防或減輕注射疼痛，否則就會(huì)因?yàn)橥ㄟ^(guò)注射將藥物對(duì)患者進(jìn)行給藥而引發(fā)注射疼痛。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物的立即起效在臨床上提供了許多優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)將得到公認(rèn)。通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明制備的藥物，沒(méi)必要對(duì)患者或注射部位做預(yù)處理以減輕或預(yù)防注射疼痛。這一點(diǎn)是非常重要的，因?yàn)樵S多醫(yī)生要在巨大的時(shí)間壓力下采取行動(dòng)，以及因?qū)嵤┯兄跍p輕注射疼痛的現(xiàn)有預(yù)處理方案而引起的額外時(shí)間消耗是反面影響在實(shí)踐中實(shí)施這類方案的主要因素之一。實(shí)際上，甚至應(yīng)用現(xiàn)有的預(yù)處理方案需要花費(fèi)大量的時(shí)間的這種觀念也阻止了它們的廣泛應(yīng)用。因?yàn)楸景l(fā)明所述的藥物能夠恰好通過(guò)注射進(jìn)行給藥，而且注射的疼痛會(huì)減輕，所以可以理解應(yīng)用這些藥物并沒(méi)有給注射給藥過(guò)程增加額外的時(shí)間。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以直接理解，根據(jù)本發(fā)明所述方法制備的藥物(以及尤其根據(jù)本發(fā)明第七方面制備的那些藥物)可以用作加入其它活性試劑的"載體"。通過(guò)將這些另外的活性試劑與根據(jù)本發(fā)明制備的藥物合并在一起，就可以通過(guò)注射的方式給予患者該活性試劑，而且還具有使接受該藥物的患者經(jīng)歷的注射疼痛減輕的優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中根據(jù)本發(fā)明制備的藥物還含有給藥后會(huì)減輕注射疼痛的活性試劑。在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案中所述的"活性試劑"應(yīng)包括i)所有適合的治療活性試劑；ii)所有適合的麻醉活性試劑；iii)所有適合的診斷活性試劑；和iv)所有適合的整容活性試劑。可以理解，TGF-iS超家族成員構(gòu)成了本發(fā)明所述的藥物和藥物組合物中含有的優(yōu)選的活性試劑。下文描述了可以在根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中有利含有的適合的活性試劑的其它具體和示例性實(shí)例。因?yàn)樵诒景l(fā)明所述藥物的制備中使用的糖通常是惰性物質(zhì)，所以它們能夠與多種適合的活性試劑一起混合在藥物中，而沒(méi)有不良反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中使用的糖既不會(huì)抵消該藥物中可以含有的其它活性試劑的活性，也不會(huì)減少含有這些活性試劑的組合物的貯存期限。與許多現(xiàn)有策略中通常使用的用于預(yù)防或減輕注射疼痛的局部麻醉相比，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物具有許多優(yōu)勢(shì)。根據(jù)本發(fā)明所制備的藥物提供的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)在于，與現(xiàn)有的麻醉制劑相比，該藥物(基于糖的應(yīng)用)具有更低的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織指南建議，在多種應(yīng)用局部麻醉的情況下，建議現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)護(hù)人員在使用麻醉劑方面是經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的，也建議現(xiàn)場(chǎng)提供急救設(shè)備，包括氧氣和復(fù)蘇設(shè)備。可以理解，為了滿足這些要求，在培訓(xùn)和必要設(shè)備方面都需要相當(dāng)大的花費(fèi)。相反，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物既安全又容易使用。使用根據(jù)本發(fā)明制備的藥物的人不需要具體的麻醉培訓(xùn)，僅僅需要能夠?qū)嵤┳⑸浼纯?。這些注射技術(shù)可以很容易地教給患者，并且由于不需要提供急救設(shè)備，患者能夠在自己家中就可自我給予這些藥物，并由此獲得減輕注射疼痛的益處。在根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中使用的糖一般不引起危險(xiǎn)的敏感反應(yīng)，而在現(xiàn)有的抗注射疼痛策略中普遍應(yīng)用的麻醉劑中可能會(huì)發(fā)生該敏感反應(yīng)。舉例說(shuō)明，對(duì)利多卡因(常用的局部麻醉劑)的超敏反應(yīng)通常公認(rèn)為是使用這種局部麻醉劑的主要的不良副作用。甚至血管內(nèi)注射小量的局部麻醉劑都可以產(chǎn)生潛在的中毒血藥水平。因此，公認(rèn)的研究目的在于開(kāi)發(fā)既能夠減輕注射疼痛又不需要給予局部麻醉劑的藥物。這種類型的藥物尤其用于含有許多血管的組織，如口腔，因此與偶爾進(jìn)行的血管內(nèi)注射的高危險(xiǎn)性有關(guān)。相反，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物的效果是由糖提供的，糖容易被代謝，而且通常引起不良反應(yīng)的危險(xiǎn)非常低。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物被用于預(yù)防或減輕患者的注射疼痛，該患者易傾向于對(duì)局部麻醉有增強(qiáng)的敏感性，尤其優(yōu)選地用于那些易傾向于對(duì)利多卡因有超敏反應(yīng)的患者。當(dāng)與現(xiàn)有技術(shù)中描述的局部麻醉劑的應(yīng)用相比，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物的另一優(yōu)勢(shì)在于，本發(fā)明所述藥物制劑不會(huì)引起血管收縮，這在已知的局部麻醉劑的給藥時(shí)經(jīng)常發(fā)生。這種血管的收縮(可能特別是由局部麻醉劑的預(yù)給藥引起的)能夠使血管內(nèi)注射給藥變得困難。這個(gè)不利因素能夠被根據(jù)本發(fā)明制備的藥物所消除。實(shí)際上，應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明制備的藥物來(lái)預(yù)防或減輕與血管內(nèi)注射相關(guān)的注射疼痛構(gòu)成了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物也構(gòu)成了減輕注射疼痛的非常有成本效益的方法。與用于減輕注射疼痛的現(xiàn)有策略中使用的昂貴的局部麻醉劑、冷卻劑等相比，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物應(yīng)用相對(duì)廉價(jià)的糖。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物由于其低的制備成本而具有顯著的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于需要重復(fù)注射的個(gè)人而言，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可具有顯著的優(yōu)勢(shì)。例如，本發(fā)明所述的藥物特別適用于糖尿病。當(dāng)由患有糖尿病的個(gè)人使用時(shí)，4艮據(jù)本發(fā)明第七方面制備的藥物可以用來(lái)減輕與注射相關(guān)的注射疼痛，該注射是控制或調(diào)節(jié)糖尿病所必需的，例如注射胰島素或胰高血糖素?？梢岳斫?，含有TGF-Z5超家族成員，例如TGF-)33的本發(fā)明所述藥物可特別優(yōu)選地用于需要對(duì)傷口愈合部位進(jìn)行重復(fù)注射的患者。尤其是，這些藥物可以用于患有異常傷口愈合的疾病狀態(tài)的患者，例如患有慢性創(chuàng)傷或病理性瘢痕的患者。如上所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物組合物具有的有益效果能夠通過(guò)使用迄今為止經(jīng)過(guò)測(cè)試的任意的糖來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)際上，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)糖的鹽或其衍生物可以有效地用制備于本發(fā)明所述的藥物。然而，本發(fā)明所述藥物組合物優(yōu)選含有選自麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖的糖。更優(yōu)選，本發(fā)明所述藥物組合物中應(yīng)用的糖可選自麥芽糖或蔗糖，糖最優(yōu)選擇為麥芽糖。麥芽糖的應(yīng)用提供了顯著的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗?義在預(yù)防注射疼痛方面，而且在減輕可能與注射相關(guān)的紅斑方面均顯示出最高的功效。除了具體情況需要之外，否則在藥物中用來(lái)減輕注射疼痛的糖還應(yīng)被認(rèn)為包括糖的藥物可接受的鹽、衍生物和變體。這些糖的鹽、衍生物和變體可優(yōu)選為選自麥芽糖、甘露糖、蔗糖或葡萄糖的鹽、衍生物或變體，最優(yōu)選麥芽糖。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可優(yōu)選含有濃度高于50mg/ml的糖。這些藥物可以含有濃度為51-200mg/ml的糖，優(yōu)選濃度為60-150mg/ml，更優(yōu)選濃度為70-100mg/ml，甚至更優(yōu)選濃度為80-95mg/ml，以及最優(yōu)選濃度為85-95mg/ml?？蛇x擇地或者另外，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可以含有濃度為0.001M-5M或0.005M-2M的糖。優(yōu)選糖的濃度為0.01M-1M，更優(yōu)選為0.1M-0.5M,甚至更優(yōu)選為0.2M-0.4M,以及最優(yōu)選為約0.25M。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物尤其適用于對(duì)皮膚給藥，例如通過(guò)皮內(nèi)或皮下注射給藥。然而，所述藥物也可以有效用于預(yù)防或減輕在身體其它部位進(jìn)行注射引起的注射疼痛，例如對(duì)眼部、口腔和消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿-生殖系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)、腎、肌腱、韌帶、心臟或循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行注射給藥引起的注射疼痛。本發(fā)明所述的藥物尤其適用于在已經(jīng)存在炎癥的并且該炎癥可增加接受注射的患者感受到的注射疼痛程度的部位進(jìn)行注射。因此，本發(fā)明所述藥物可優(yōu)選地用于預(yù)防或減輕在發(fā)炎部位進(jìn)行注射引起的注射疼痛。這些發(fā)炎部位可包括創(chuàng)傷部位或擦傷部位，關(guān)節(jié)炎部位(包括骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊推關(guān)節(jié)病的注射部位)；與多發(fā)性硬化相關(guān)的發(fā)炎部位；變態(tài)反應(yīng)的部位(包括變應(yīng)性鼻炎/鼻竇炎，皮膚變態(tài)反應(yīng)，包括蕁麻滲/風(fēng)瘆，血管性水腫，異位性皮膚炎，與食物變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的炎癥，與藥物變態(tài)反應(yīng)或昆蟲(chóng)變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的炎癥或與其它特別的變態(tài)反應(yīng)引起的，例如肥大細(xì)胞增生病相關(guān)的炎癥)；自身免疫性疾病狀態(tài)(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘉、皮肌炎和多發(fā)性肌炎)；炎癥性神經(jīng)病，例如格林-巴利多發(fā)性神經(jīng)病和炎癥性多發(fā)性神經(jīng)病；脈管炎，例如韋格納肉芽腫病或結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；以及其它的自身免疫性疾病狀態(tài)，例如風(fēng)濕性多肌痛、顳動(dòng)&&炎、Sjogren綜合;f正、白塞病、Churg-Strauss綜合癥和大動(dòng)&h炎。本發(fā)明所述藥物也可有益于在心血管炎癥部位、胃腸道炎癥部位、感染部位或涉及免疫反應(yīng)的其它部位、神經(jīng)炎性病癥部位和移纟直部位進(jìn)行注射。在破損的皮膚上，例如在發(fā)炎、創(chuàng)傷或感染區(qū)域中的破損皮膚上應(yīng)用常規(guī)的局部麻醉劑存在公認(rèn)的危險(xiǎn)，因?yàn)榇嬖谥ㄟ^(guò)該破損皮膚增加了麻醉劑的攝取量的趨勢(shì)，這導(dǎo)致全身反應(yīng)而非局部反應(yīng)的發(fā)生。這在局部應(yīng)用局部麻醉劑時(shí)尤為顯著。相反，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物在提高安全性方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)?，在制備過(guò)程中使用的糖不引起任何不良作用，甚至在全身吸收的情況中也如此。因所發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物特別優(yōu)選地用來(lái)預(yù)防或減輕與在炎性部位、創(chuàng)傷部位(包括移植部位)或感染部位進(jìn)行注射相關(guān)的注射疼痛。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可以含有有益于治療和/或處理創(chuàng)傷區(qū)域的活性試劑。通過(guò)在創(chuàng)傷部位進(jìn)行注射來(lái)給藥的藥物中可有利包含的活性試劑的實(shí)例包括i)治療活性試劑，特別是那些對(duì)傷口愈合或瘢痕形成有有益效果的活性試劑。適合的活性試劑能夠促進(jìn)或加速傷口愈合反應(yīng)和/或能夠阻止或抑制瘢痕形成。這些適合的治療活性試劑的例子包括TGF-jS超家族成員(下文中將更加詳細(xì)地討論)和能夠中和成纖維生長(zhǎng)因子功能的試劑。ii)麻醉活性試劑。在很多種情況下，對(duì)創(chuàng)傷面積給予麻醉活性試劑可以是有利的，例如促進(jìn)創(chuàng)傷的清除、閉合或包敷。適于被包含在根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中的對(duì)傷口愈合具有有益效果的治療活性試劑應(yīng)被認(rèn)為涵蓋了對(duì)傷口愈合具有有益效果的任何物質(zhì)。對(duì)傷口愈合有有益效果的物質(zhì)可以，例如包括能夠啟動(dòng)或刺激天然存在的傷口愈合反應(yīng)的物質(zhì)，以及那些能夠加快傷口愈合反應(yīng)的物質(zhì)。本發(fā)明的第九方面提供了預(yù)防或減輕與在創(chuàng)傷部位進(jìn)行注射給藥相關(guān)的注射疼痛的方法，該方法包括通過(guò)在創(chuàng)傷部位進(jìn)行注射，向需要預(yù)防或減輕注射疼痛的患者給予治療有效量的含糖的藥物。本發(fā)明的這個(gè)方面中所述的治療有效量是指足以預(yù)防或減輕由接受藥物的患者所感受到的注射疼痛的藥物量。根據(jù)本發(fā)明此方面進(jìn)行給藥的所述藥物還可優(yōu)選地含有適于促進(jìn)傷口愈合和/或預(yù)防瘢痕形成的活性試劑。這些活性試劑的優(yōu)選例子包括TGF-i8超家族成員，且更優(yōu)選地可包括TGF-i83。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本發(fā)明制備的并含有有益于傷口愈合過(guò)程的藥物也可在受創(chuàng)前對(duì)患者給藥。適合的活性試劑可包括那些能夠促進(jìn)愈合和/或預(yù)防或抑制瘢痕形成的活性試劑，例如TGF-/3超家族成員?？蛇x擇地或者另外，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可含有用于預(yù)防因形成創(chuàng)傷而引起的疼痛的麻醉劑。37麻醉劑的注射給藥被公認(rèn)為是引起注射疼痛的多種常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)程序之一。盡管這些試劑一旦被給藥并逝去足夠的時(shí)間以使其實(shí)現(xiàn)它們的麻醉活性后，就能夠有效地減輕疼痛，但是通過(guò)注射將該麻醉劑進(jìn)行給藥通常是引起接受者劇烈疼痛的原因。盡管本發(fā)明的一些實(shí)施方案的目的在于提供避免或減少使用已知副作用的情況下尤其需要提供這種方法，但是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可以用作麻醉活性試劑(例如可注射的麻醉劑)的合適"載體"。當(dāng)用于此方式時(shí)，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物用于預(yù)防或減輕與該麻醉活性試劑的給藥相關(guān)的疼痛。因此，在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物還可包含麻醉活性試劑。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中含有的合適的麻醉活性試劑可以是具有麻醉特性的任何物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中含有的合適的麻醉活性試劑可以是可注射的局部麻醉劑。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，該麻醉活性試劑是局部麻醉劑利多卡因。根據(jù)本發(fā)明這個(gè)實(shí)施方案制備的藥物適用于可通過(guò)注射將麻醉劑給藥的所有情況。這樣情況的實(shí)例將是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的，并在說(shuō)明書(shū)的其它部分中進(jìn)行了描述。然而，在很多情況下，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物尤其有利于用于預(yù)防或減輕與注射局部麻醉劑相關(guān)的注射疼痛。因此，在優(yōu)選的實(shí)例中，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可以用于預(yù)防或減輕與在口腔中注射局部麻醉劑相關(guān)的注射疼痛。與在口腔中注射局部麻醉劑相關(guān)的注射疼痛已顯示為對(duì)患者而言是特別的創(chuàng)傷，并認(rèn)為這種創(chuàng)傷的增多是由所感受到的與患者頭部相關(guān)的疼痛引起的。這種特定區(qū)域既增加了患者所感受到的注射疼痛程度，也加劇了這種痛苦的不舒適感。而且，患者疼痛感的增加也加劇了醫(yī)生或牙醫(yī)實(shí)施這類注射時(shí)所經(jīng)歷的痛苦。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物也可用來(lái)預(yù)防或減輕與在患者頭部上的其它部位或者在患者頭部?jī)?nèi)的其它部位，尤其是在患者臉上的部位注射局部麻醉劑相關(guān)的注射疼痛。正如前面所述，本發(fā)明所述的藥物也可以用作診斷活性試劑的"載體"，由此減輕或預(yù)防可能與診斷活性試劑的給藥相關(guān)的注射疼痛?？赏ㄟ^(guò)注射給藥的診斷活性試劑以及因此可有利地被包含在根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中的診斷活性試劑的例子包括造影劑。這些診斷活性試劑通過(guò)注射(例如進(jìn)入血管或腦脊液)的方式對(duì)患者給藥，而且它們吸收x-射線的能力用作輔助診斷。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中可以含有的合適的診斷活性試劑的例子包括泛影葡胺、碘海醇、碘帕醇、碘酞酸鹽、碘佛醇、碘克酸、曱泛葡胺。這些不透射線的診斷活性試劑可以用來(lái)i貪斷下列疾病或疾病狀態(tài)，如膽道疾病、血管疾病、腦血管疾病、心血管疾病、腦病、腫瘤、乳房損害、心臟病、腦中腦脊液流減少、腎病、關(guān)節(jié)病、肝病、胰臟病、脊柱病，例如脊推盤病，脾病、胃腸道疾病或尿道疾病。根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可有利地含有整容活性試劑。有很多整容活性試劑通常通過(guò)注射方式給予患者。例如肉毒桿菌毒素注射劑(更普遍地被稱為"肉毒毒素"注射劑)通常通過(guò)在患者的需要部位進(jìn)行皮內(nèi)注射毒素來(lái)給予。肉毒桿菌毒素注射劑被頻繁地給予至接受治療的患者的臉部或頸部，這種給藥方式通常會(huì)引起注射疼痛，這種疼痛可以通過(guò)將肉毒桿菌毒素并入到根據(jù)本發(fā)明制備的藥物中而緩減。另一個(gè)涉及通過(guò)注射給予整容活性試劑并因此引起注射疼痛的整容方法是注射整容填充物。這些活性試劑(通常包括膠原、透明質(zhì)酸、脂肪及其它相關(guān)物質(zhì))可通過(guò)在需要"填充，，皮膚的部位進(jìn)行注射來(lái)給予，例如填充與年齡相關(guān)的皺紋，增強(qiáng)唇的輪廓、或填充瘢痕，如由痤瘡導(dǎo)致的瘢痕。通過(guò)將合適的整容填充物并入到根據(jù)本方面制備的合適的藥物中可以預(yù)防或減輕與給予該整容填充物相關(guān)的注射疼痛。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明制備的藥物在所有經(jīng)研究的注射途徑中均預(yù)防或減輕注射疼痛。舉例說(shuō)明，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物可以用來(lái)預(yù)防或減輕與皮內(nèi)注射相關(guān)的注射疼痛。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，合適的藥物可以是預(yù)防或減輕與皮內(nèi)注射相關(guān)的注射疼痛的可皮內(nèi)注射的藥物。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物可以用來(lái)預(yù)防或減輕與皮下注射相關(guān)的注射疼痛。因此，在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，合適的藥物可以是預(yù)防或減輕與皮下注射相關(guān)的注射疼痛的可皮下注射的藥物。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物可以用來(lái)預(yù)防或減輕與靜脈注射相關(guān)的注射疼痛。正如前面提到的，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可以方便地用于血管內(nèi)注射，因?yàn)樗鼈兡軌蝾A(yù)防或減輕注射疼痛而不會(huì)導(dǎo)致血管收縮。因此，在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，合適的藥物可以是預(yù)防或減輕與靜脈注射相關(guān)的注射疼痛的可靜脈注射的藥物。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物可以用來(lái)預(yù)防或減輕與肌肉注射相關(guān)的注射疼痛。因此，在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，合適的藥物可以是預(yù)防或減輕與肌肉注射相關(guān)的注射疼痛的可肌肉注射的藥物。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述藥物可以用來(lái)預(yù)防或減輕與腹膜內(nèi)注射相關(guān)的注射疼痛。因此，在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，合適的藥物可以是預(yù)防或減輕與腹膜內(nèi)注射相關(guān)的注射疼痛的可腹膜內(nèi)注射的藥物。特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物可以被配制用于皮內(nèi)注射，或者可以被配制用于皮下注射。適用于皮內(nèi)和/或皮下注射的典型制劑是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的。盡管本發(fā)明所述的藥物組合物和治療方法尤其適用于人類，并且關(guān)于這些用途大部分都已經(jīng);陂描述，可以理解它們也可用于非人的動(dòng)物；尤其用于馴養(yǎng)的或畜牧動(dòng)物，例如狗、貓、牛和馬。參考所附的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和附圖，通過(guò)實(shí)例進(jìn)一步描述了本發(fā)明，其中圖l說(shuō)明TGF-j3超家族成員以及超家族成員之間的關(guān)系；圖2說(shuō)明TGF-j8超家族成員的氨基酸序列，TGF-(81(序列IDNo.l)，TGF-j32(序列IDNo.2),TGF-]83(序列IDNo.3);以及圖3在圖3A-3J中說(shuō)明TGF-i8超家族成員TGF-/33被包含在本發(fā)明所述藥物組合物中時(shí)，或者被包含在現(xiàn)有技術(shù)藥物組合物中時(shí)其固有生物活性進(jìn)行比較的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。圖3A顯示了應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中制劑DS11產(chǎn)生的第一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-/53的IQo值為34.793pg/mL。圖3B顯示了應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中制劑DS11產(chǎn)生的第二條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-/53的ICso值為24.136pg/mL。圖3C顯示了應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中制劑DS11產(chǎn)生的第三條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-]S3的ICso值為22.055pg/mL。圖3D顯示了應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中制劑DS11產(chǎn)生的第四條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-iS3的ICso值為30.562pg/mL。圖3E顯示了應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中制劑DS11產(chǎn)生的第五條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-/33的ICso值為39.973pg/mL。圖3F顯示了應(yīng)用本發(fā)明所述的麥芽糖制劑產(chǎn)生的第一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-iS3的ICso值為8.758pg/mL。圖3G顯示了應(yīng)用本發(fā)明所述的麥芽糖制劑產(chǎn)生的第二條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-03的ICso值為5.957pg/mL。圖3H顯示了應(yīng)用本發(fā)明所述的麥芽糖制劑產(chǎn)生的第三條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-/33的ICso值為7.72pg/mL。圖3I顯示了應(yīng)用本發(fā)明所述的麥芽糖制劑產(chǎn)生的第四條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-/33的IC50值為7.31pg/mL。圖3J顯示了應(yīng)用本發(fā)明所述的麥芽糖制劑產(chǎn)生的第五條標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中TGF-/53的ICso值為6.798pg/mL。表1比較了可從本發(fā)明所述藥物組合物中和從現(xiàn)有技術(shù)的已知組合物中回收的TGF-j8超家族成員的量；表2比較了從本發(fā)明所述藥物組合物中和從現(xiàn)有技術(shù)的已知組合物中回收的TGF-jS超家族成員的生物活性；表3比較了應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明制備的藥物和應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)組合物后獲得的注射疼痛的評(píng)估結(jié)果；以及表4總結(jié)了在表4所示的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果TGF-jS3大批材料(bulkmaterial)將TGF-j8超家族成員TGF-j33以在20mM乙酸和20%(v/v)異丙醇中濃度為9.1mg/mL的儲(chǔ)備液形式提供。將該儲(chǔ)備液連續(xù)稀釋以產(chǎn)生含有TGF-Z3超家族成員TGF-]33的組合物。下文描述了用于下列實(shí)驗(yàn)的組合物中含有的TGF-ft的濃度。A.從含有藥物組合物的栽藥注射器中的回收下列實(shí)驗(yàn)研究了TGF-i3超家族成員TGF-j33從含有組合物的載藥注射器中的回收，其中該組合物或者是本發(fā)明所述的組合物，或者是現(xiàn)有技術(shù)中的組合物。Al.栽藥注射器的制備通過(guò)將上述大批材料連續(xù)無(wú)菌稀釋產(chǎn)生含有濃度為lMg/100/iL的TGF-/3超家族成員TGF-|83的組合物。根據(jù)本發(fā)明用來(lái)產(chǎn)生測(cè)試組合物的稀釋劑如下i)0.25M麥芽糖(相當(dāng)于90mg/ml);ii)0.25M葡萄糖(相當(dāng)于45mg/ml);iii)0.25M蔗糖(相當(dāng)于86mg/ml);以及iv)0.25M甘露糖(相當(dāng)于45mg/ml);為了便于比較，通過(guò)將儲(chǔ)備液進(jìn)行稀釋以產(chǎn)生在DS11中濃度為l/ig/100/iL的TGF-/33溶液(含有磷酸鹽緩沖鹽水PBS和5。/。(w/v)甘露醇的稀釋劑)來(lái)制備代表優(yōu)選的現(xiàn)有技術(shù)組合物的組合物。吸取所制備的每種組合物的750pL樣品放入單獨(dú)的lmL無(wú)菌注射器中。因此每個(gè)注射器都含有確定量的實(shí)驗(yàn)組合物或?qū)φ战M合物，每種組合物中都含有已知量的TGF-(3超家族成員TGF-/33。然后，將含有本發(fā)明所述組合物的注射器和含有現(xiàn)有技術(shù)組合物的注射器在4°C下儲(chǔ)存一周。這些實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)存條件提供了藥物組合物在其治療應(yīng)用前在冰箱中儲(chǔ)存的典型方式的模型。TGF-&的量，回收注射器的內(nèi)容物(通過(guò)從注射器中排出內(nèi)容物)，通過(guò)下面描述的ELISA評(píng)估可回收的TGF-]83蛋白的量。A2.用ELISA評(píng)估TGF-j3的回收下述試驗(yàn)用于對(duì)本發(fā)明所述藥物組合物中TGF-/3超家族成員TGF-/53的回收和從現(xiàn)有技術(shù)組合物中可回收的TGF-i33量進(jìn)行比較。該試驗(yàn)該可以很容易通過(guò)替換適合的捕獲抗體和檢測(cè)抗體以及使用適合的標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)進(jìn)行調(diào)整，以評(píng)估其它TGF-i8超家族成員從所關(guān)注的藥物組合物(例如本發(fā)明所述的其它組合物，或者現(xiàn)有技術(shù)中已知的對(duì)其它照組合物)中的回收。A2.1用于ELISA的平板的制備用100juL/孔的PBS中被稀釋至濃度為2/ig/mL的單克隆抗TGF-ft捕獲抗體(R&DSystemsMAB643)涂布96微孔板(Falcon353912)。然后將這些平板密封，并在室溫下孵育過(guò)夜，以使該抗體粘附在該微孔上。孵育后，將每一微孔吸出并且(每次洗滌)用300/xL/孔的沖洗緩沖液(含有0.05。/q(v/v)吐溫20的PBS,pH值為7.4),共洗滌3次。通過(guò)加入150/xL/孔的含有l(wèi)%(w/v)BSA、5。/。(w/v)蔗糖和0.05。/。(w/v)疊氮化鈉的PBS,將非特異性蛋白結(jié)合位點(diǎn)封閉。將含有這種溶液的微孔在室溫下孵育1小時(shí)。A2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備所有的標(biāo)準(zhǔn)稀釋液和樣品稀釋液均在0.25M糖溶液(即麥芽糖、葡萄糖、甘露糖或蔗糖)或者在ELISA稀釋劑(含l%(w/v)BSA,0.05%(v/v)吐溫20的Tris-緩沖鹽水,pH值為7.3)中制備。利用濃度為31.25pg/ml-2000pg/ml的人重組TGF-/53(R&DSystems243-B3)或TGF-i33(在20mM乙酸和20。/。(v/v)異丙醇中濃度為9.1mg/mL的儲(chǔ)備液)制備TGF-/33標(biāo)準(zhǔn)系列。A2.3回收試驗(yàn)在每個(gè)微孔中加入100ptL體積的樣品溶液或標(biāo)準(zhǔn)溶液。然后將平板密封，并在室溫下孵育1.5小時(shí)。然后，將每個(gè)微孔吸出并每次用300jliL/孔的洗滌緩沖液(如上述)洗滌，共洗滌三次。一旦將所述微孔吸出并洗滌后，向每個(gè)微孔中加入100jLiL體積的在ELISA稀釋劑(如前述)中被稀釋至100ng/mL的生物素化抗-TGF-i83檢測(cè)抗體(R&DSystemsBAF243)。然后將該平板密封，并在室溫下孵育1.5小時(shí)。隨后，將每個(gè)微孔吸出并每次用300/iL/孔的洗滌緩沖液(如上述)洗滌，共洗滌三次。隨后，向每個(gè)微孔中加入在ELISA稀釋劑中以1:5000比例稀釋的100jLtL/孔體積的鏈霉抗生物素蛋白HRP(DakoP0397)，密封平板，并在室溫下孵育30分鐘。然后，將每個(gè)微孔抽吸并每次用300/iL/孔的洗滌緩沖液(如上述)洗滌，共洗滌三次。然后向每個(gè)微孔中加入100/iL體積的底物溶液(R&DSystemsDY999),蓋上平板，在室溫下孵育20分鐘。隨后向每個(gè)孩史孔中加入50jitL體積的終止溶液(0.5MH2S04)。30分鐘內(nèi)，在450nm波長(zhǎng)(波長(zhǎng)校正設(shè)定至570nm)處，用微孔板讀數(shù)器(microplatereader)測(cè)定每個(gè)微孔中內(nèi)容物的光密度。然后，通過(guò)參照標(biāo)準(zhǔn)曲線確定所述樣品中存在的TGF-i33的量，其表示可從所述組合物中回收的TGF-i33的量。在下面的表1中，結(jié)果被表示為與代表現(xiàn)有技術(shù)中已知的優(yōu)選組合物的DS11(甘露醇)制劑相比，從該注射器中回收的物質(zhì)量的增加倍數(shù)。A3.回收試驗(yàn)的結(jié)果在PBS/甘露醇(DS11)制劑中檢測(cè)的可回收的TGF-j83為284.8(士0.03)ng/100j^L。在4。C下儲(chǔ)存一周后，從含有本發(fā)明所述組合物的注射器中回收的TGF-Z33量的增加倍數(shù)(與從同樣儲(chǔ)存條件下放置的含有DS11制劑的注射器中回收的TGF-j83量相比較)見(jiàn)下面表1。結(jié)果清晰地顯示，與從現(xiàn)有技術(shù)中已知的優(yōu)選組合物中可回收的水平相比，本發(fā)明所述藥物組合物能夠極大地增加其中含有的TGF-0超家族成員的回收量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>B.本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物中含有的TGF-^超家族成員的生物活性根據(jù)如下試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明所述組合物中含有的TGF-/3超家族成員TGF-Z33的固有生物活性，該試驗(yàn)利用了TGF-Z3超家族成員抑制水貉肺上皮細(xì)胞增殖的能力。然后，所含有的TGF-P超家族成員的生物活性可通過(guò)測(cè)定其ICso值(觀察到的50%抑制細(xì)胞增殖反應(yīng)的濃度)來(lái)評(píng)估。較目的的已知組合物中含有的其它TGF-i8超家族成員的生物活性的合適方法。Bl.生物活性測(cè)試的詳細(xì)實(shí)驗(yàn)方案簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明第一方面所述組合物中含有的TGF-Z3的生物活性可以通過(guò)測(cè)量該TGF-0超家族成員對(duì)水貂肺上皮細(xì)胞(Mv-l-Lu)(ATCC目錄號(hào)CCL-64)增殖的抑制來(lái)確定。對(duì)增殖的抑制作用可以通過(guò)使用MTT試劑(Sigma目錄號(hào)M2279)來(lái)評(píng)估。MTT是3-(4，5-二甲基-2-p塞唑基)-2,5-二苯基-2H-溴化四唑，可溶的四唑鹽，其通過(guò)細(xì)胞的代謝作用(線粒體脫氫酶)纟皮轉(zhuǎn)化成其不溶性formazan產(chǎn)物。將該不溶性formazan結(jié)晶溶解在酸化的異丙醇中，并在波長(zhǎng)570nm處用比色法測(cè)量所得溶液的強(qiáng)度。簡(jiǎn)而言之，將lxl0Vml水貂肺上皮細(xì)胞接種到96孔板內(nèi)，每孔中含有100/iL培養(yǎng)基(DMEM+10。/。(v/v)胎牛血清，20mM谷氨酰胺，0.1MHepes)。將這些細(xì)胞在37。C下在5%(v/v)C02中孵育并使其粘附24小時(shí)。將TGF-i83在臨使用前在DS11中稀釋(即不經(jīng)過(guò)儲(chǔ)存)以產(chǎn)生10次最終測(cè)定濃度為1.9-500pg/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線，該DS11包含含有5。/。(w/v)甘露醇或0.25M甘露糖的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS),。然后，在向每個(gè)含有100/xL細(xì)胞培養(yǎng)基的孔中加入100/xL樣品之前，將這些樣品在細(xì)胞培養(yǎng)基中按1:5比例進(jìn)一步稀釋(導(dǎo)致在微孔中按1:2比例進(jìn)一步稀釋，因此最終測(cè)定濃度為1.9-500pg/mL)。然后，在37。C下5%(v/v)C02t，將每個(gè)孔中的細(xì)胞在樣品中暴露5天。暴露結(jié)束時(shí)，在每個(gè)微孔中加入50/iLMTT試劑(在PBS中稀釋的2mg/ml儲(chǔ)備液)。將平板在37°C下5%(v/v)C02中進(jìn)一步孵育4小時(shí)。在這段時(shí)間過(guò)后，棄去每個(gè)微孔中的上清液，并加入100/iL/孔的酸化異丙醇，使沉淀的formazan結(jié)晶溶解。然后將在每個(gè)孩t孔中溶解的MTT在波長(zhǎng)570nm處用96孔板讀數(shù)器進(jìn)行量化。利用XLFit3和通過(guò)每種制劑的5條單獨(dú)曲線計(jì)算得到的ICso值將所得數(shù)據(jù)繪圖。然后將每種制劑的IQo值表示為這些單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)曲線的平均值(士標(biāo)準(zhǔn)偏差)。B2.生物活性測(cè)試的結(jié)果使用現(xiàn)有技術(shù)中已知組合物(圖3A至3E)和本發(fā)明所述組合物(圖3F至3J)實(shí)施的生物活性測(cè)試的五次重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖3所示。圖3所示單獨(dú)曲線的平均值(士標(biāo)準(zhǔn)偏差)見(jiàn)表2。結(jié)果清晰地說(shuō)明，與優(yōu)選的現(xiàn)有技術(shù)組合物中含有的TGF-j83所得到的ICso值相比，本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-ft的ICs。值(對(duì)水貂肺上皮細(xì)胞增殖的抑制作用)極大地減小了。ICso值的減小說(shuō)明當(dāng)本發(fā)明所述的藥物組合物中含有TGF-j3超家族成員TGF-Z33時(shí)，獲得50%的由該細(xì)胞因子發(fā)揮的生物活性所需要的TGF-j3超家族成員TGF-j33的量減少。因此，與使用現(xiàn)有技術(shù)組合物可以實(shí)現(xiàn)的生物活性相比，本發(fā)明所述的組合物中含有的TGF-Z3超家族成員的生物活性能夠被視為極大地提高了。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>D.研究A和B的總結(jié)與現(xiàn)有技術(shù)中所述的優(yōu)選組合物相比，本發(fā)明所述藥物組合物中含有的TGF-]8超家族成員具有驚人的高回收水平。而且，與現(xiàn)有技術(shù)組合物中含有的TGF-j3超家族成員相比，本發(fā)明所述組合物中含有的性也有驚人的提高。E.評(píng)估與皮內(nèi)注射制劑相關(guān)的局部疼痛和紅斑實(shí)施研究以評(píng)估與皮內(nèi)注射艮據(jù)本發(fā)明制備的藥物相關(guān)的局部疼痛和紅斑，以及評(píng)估與對(duì)照注射現(xiàn)有技術(shù)組合物相關(guān)的疼痛和紅斑。實(shí)驗(yàn)用的可注射溶液的制備如上所述。簡(jiǎn)而言之，將IOOML體積的上述每種制劑皮內(nèi)注射進(jìn)志愿者的上臂的內(nèi)部區(qū)域。除了上述的DS11對(duì)照之外，已知的局部麻醉劑利多卡因溶液也用作另一對(duì)照。注射引起的疼痛和紅斑由志愿者和醫(yī)生進(jìn)行了分類。將表3中所示的每一種溶液相關(guān)的局部疼痛和紅斑分別進(jìn)行評(píng)估。志愿者和醫(yī)生都參與了這項(xiàng)評(píng)估工作。基于下列分類(按嚴(yán)重性升高排列)，對(duì)因使用不同的制劑引起的疼痛或紅斑的程度進(jìn)行評(píng)估i)無(wú)ii)極少iii)輕微iv)顯著評(píng)估結(jié)果如表3所示，以及這些結(jié)果被進(jìn)一步總結(jié)在表4中。結(jié)果表明，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的可注射的組合物相比，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物持續(xù)減輕注射疼痛。結(jié)果清晰地說(shuō)明，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物適于用作能夠減輕因注射其它物質(zhì)引起的注射疼痛的載體。發(fā)現(xiàn)注射含有甘露醇的本發(fā)明所述藥物比注射單獨(dú)基于甘露醇的組合物引起更輕的注射疼痛，這個(gè)發(fā)現(xiàn)特別示例性說(shuō)明了上述結(jié)果。F.研究E的總結(jié)根據(jù)本發(fā)明制備的藥物具有驚人地預(yù)防或減輕注射疼痛的能力。這種能力在與已知的麻醉劑(例如利多卡因)和現(xiàn)有的優(yōu)選的可注射藥物(例如基于甘露醇的制劑DS11)作比較時(shí)均得以體現(xiàn)。迄今為止經(jīng)過(guò)觀'J試的所有糖均表現(xiàn)出根據(jù)本發(fā)明制備的藥物的該有益特性，但是由糖醇甘露醇組成的制劑均未表現(xiàn)出該有益特性。表3樣<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>權(quán)利要求1.藥物組合物，其含有TGF-β超家族成員和糖，糖的濃度足以改進(jìn)所述TGF-β超家族成員的回收和/或提高所述TGF-β超家族成員的生物活性。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述糖選自麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述糖為麥芽糖。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述糖選自葡萄糖或甘露糖。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述糖的濃度為大于50mg/ml。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述糖的濃度為51mg/ml-200mg/ml。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述糖的濃度為60mg/ml-15Omg/ml。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述糖的濃度為70mg/ml-100mg/ml。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述糖的濃度為80mg/ml-95mg/ml。10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述糖的濃度為85mg/ml-90mg/ml。11.可溶性藥物組合物，其含有TGF-i8超家族成員和糖，其中所述糖的比例為在將所述組合物溶解以形成生理溶液時(shí)，使得所述糖的濃度足以改進(jìn)所述TGF-j8超家族成員的回收和/或提高所述TGF-j8超家族成員的生物活性。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的可溶性藥物組合物，其中所述糖的比例為在將所述組合物溶解以形成生理溶液時(shí)，使得所述糖的濃度為大于50mg/ml。13.可溶性的藥物組合物，其含有TGF-Z3超家族成員、鈉離子源和糖，所述鈉離子源的量和所述糖的量為在將所述組合物溶解后，產(chǎn)生的鈉離子濃度為130mEq/L-160mEq/L,使得所述糖的濃度足以改進(jìn)所述TGF-i8超家族成員的回收和/或提高所述TGF-i8超家族成員的生物活性。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的可溶性藥物組合物，其中所述鈉離子源的量和所述糖的量為在將所述組合物溶解后，產(chǎn)生的鈉離子濃度為130mEq/L-160mEq/L,使得所述糖的濃度為大于50mg/ml。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述TGF-]8超家族成員選自TGF-A、TGF-]S2或TGF-/53。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述TGF-i3超家族成員為TGF-i83。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物用于傷口愈合。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物用于促進(jìn)傷口愈合和/或用于預(yù)防或抑制瘢痕形成。19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)注射方式給藥。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)皮內(nèi)注射方式給藥。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)皮下注射方式纟合藥。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)靜脈注射方式給藥。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)肌肉注射方式給藥。24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為以腹膜內(nèi)滴注劑形式給藥。25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為以滴眼劑形式給藥。26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)支架給藥。27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成通過(guò)緩釋介質(zhì)給藥。28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物含有增稠劑。29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物含有觸變劑。30.載藥容器，其含有權(quán)利要求1至29中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的載藥容器，其中所述容器為注射器。32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的載藥容器，其中所述容器為小瓶。33.治療方法，其包括向需要TGF-j8超家族成員的治療活性的個(gè)體給予治療劑量的權(quán)利要求1至29中任一權(quán)利要求所述的組合物。34.促進(jìn)傷口愈合和/或抑制瘢痕形成的方法，所述方法包括向需要所述促進(jìn)和/或抑制的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1至29中任一權(quán)利要求所述的組合物。35.糖在改進(jìn)藥物組合物中含有的TGF-j3超家族成員的回收和/或提高所述TGF-j3超家族成員的生物活性中的用途。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用途，其中所述糖選自麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述糖為麥芽糖。38.根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述糖的濃度為大于50mg/ml。39.根據(jù)權(quán)利要求35至38中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述TGF-i3超家族成員選自TGF-A、TGF-Z2或TGF-)S3。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的用途，其中所述TGF-]8超家族成員為TGF-A。41.糖在制備用于預(yù)防或減輕注射疼痛的藥物中的用途。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途，其中所述糖選自麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述糖為麥芽糖。44.根據(jù)權(quán)利要求41至43中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述糖的濃度為大于50mg/ml。45.根據(jù)權(quán)利要求41至44中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述糖用于制備可注射的藥物。46.根據(jù)權(quán)利要求41至45中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物還含有治療活性試劑。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的用途，其中所述藥物制劑含有能夠促進(jìn)傷口愈合的治療活性試劑。48.根據(jù)權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的用途，其中所述藥物含有能夠減少瘢痕形成的治療活性試劑。49.根據(jù)權(quán)利要求46至48中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述治療活性試劑含有TGF-Z3超家族成員。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述TGF-0超家族成員選自TGF隱iS!、TGF-(S2或TGF畫(huà)/3。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的用途，其中所述TGF-j3超家族成員為TGF-jS3。52.根據(jù)權(quán)利要求41至51中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物還含有麻醉活性試劑。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途，其中所述麻醉活性試劑是可注射的局部麻醉劑。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的用途，其中所述藥物還含有利多卡因。55.根據(jù)權(quán)利要求41至54中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物還含有整容活性試劑。56.根據(jù)權(quán)利要求41至55中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物還含有診斷活性試劑。全文摘要本發(fā)明提供了含有TGF-β超家族成員和糖的藥物組合物，所述組合物改進(jìn)其所含有的TGF-β超家族成員的回收和/或提高該TGF-β超家族成員的生物活性。本發(fā)明也涉及糖在改進(jìn)藥物組合物中TGF-β超家族成員的回收或提高該TGF-β超家族成員的生物活性中的用途。本發(fā)明還描述了這些藥物組合物的用途，特別是在傷口愈合和纖維化中的用途。而且，本發(fā)明公開(kāi)了用于預(yù)防或減輕注射疼痛的藥物。文檔編號(hào)A61P29/00GK101262877SQ200680033479公開(kāi)日2008年9月10日申請(qǐng)日期2006年7月12日優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日發(fā)明者修·萊弗蒂,尼克·奧克萊斯頓,沙倫·奧凱恩,簡(jiǎn)·凱利,韋恩·伯里爾,馬克·弗格森申請(qǐng)人:瑞諾弗有限責(zé)任公司