專利名稱：過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的活化劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的活化劑。

背景技術(shù)：
迄今為止已知過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisomeproliferator activated receptorPPAR)大致分為3種亞型存在，分別稱為PPARα、PPARγ和PPARδ。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p7335-7359，1994(非專利文獻1)) 因此，已報道PPAR各亞型對各種化合物的轉(zhuǎn)錄激活作用、進一步血糖降低、脂質(zhì)代謝改善作用等。
例如，WO 97/28115(專利文獻1)中記載了L-165041(Merck)作為糖尿病治療藥和抗肥胖藥的用途；WO 99/04815(專利文獻2)中記載了YM-16638(山之內(nèi))具有血清膽固醇降低作用、LDL-膽固醇降低作用的主旨；WO 2004/007439(專利文獻3)中記載了作為使聯(lián)芳衍生物的血中HDL上升的藥物的用途；另外還有其他許多的專利申請WO 01/40207(專利文獻4，GW-590735、GSK)、WO 2004/63166(專利文獻5，吡唑衍生物、Lilly)、WO 02/092590(專利文獻6，噻吩衍生物、GSK)、WO 03/099793(專利文獻7，吡咯衍生物、武田)、WO 2004/063190(專利文獻8，用于治療X綜合癥的苯并噻吩衍生物、Eli、Lilly)。
對于WO 01/603(專利文獻9)記載的下式表示的GW-501516(GSK)，有報道稱目前正在進行旨在將其作為脂質(zhì)代謝改善劑的開發(fā)。

另一方面，本發(fā)明人已經(jīng)對具有苯并異噁唑環(huán)的、具有PPARδ的轉(zhuǎn)錄激活作用的化合物提出了專利申請。(WO 01/79197(專利文獻10)、WO 03/033493(專利文獻11)等) 后述的通式(I)和(II)表示的本發(fā)明化合物與上述GW-501516在結(jié)構(gòu)上具有明確的差異，而且在上述的公知文獻中并沒有明確公開這些化合物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的活化作用的下述通式(I)和(II)表示的化合物。
即，本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的化合物或其鹽，
(式中，W1和W2可以相同也可以不同，它們表示氮原子或CH， X表示氮原子或CH， Y表示氧原子或硫原子， Z表示化學鍵、氧原子、硫原子或NR5， 這里，R5表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基， R1和R2可以相同也可以不同，它們表示氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基、碳原子數(shù)6～10的芳基、5或6元的雜環(huán)基、芳烷基(芳基部分的碳原子數(shù)為6～10、亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8)、或者被5或6元的雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基， R3和R4可以相同也可以不同，它們表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基， A表示選自吡唑、噻吩、呋喃、異噁唑、異噻唑或吡咯的5元雜環(huán)，該5元雜環(huán)可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基、碳原子數(shù)6～10的芳基、5或6元的雜環(huán)基、芳烷基(芳基部分的碳原子數(shù)為6～10、亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8)、或者被5或6元的雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基， B表示化學鍵或碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈，該碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈可具有選自碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或鹵原子的取代基，進一步還可具有雙鍵或三鍵， n表示0～3的整數(shù))。
另外，本發(fā)明涉及下述通式(II)表示的化合物或其鹽，
(式中，W3表示氮原子或CH， Z1表示氧原子或硫原子， R11和R12可以相同也可以不同，它們表示氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或者被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基， R13和R14可以相同也可以不同，它們表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基， A1表示吡唑或噻吩，其可具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基， m表示2～4的整數(shù))。
進一步，本發(fā)明涉及含有上述通式(I)和(II)表示的化合物或其鹽作為有效成分的過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的活化劑。

具體實施例方式 以下詳細說明本發(fā)明。
上述通式(I)中，作為R1、R2、R3、R4、R5、A的5元雜環(huán)可具有的取代基、以及B的碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈可具有的取代基的碳原子數(shù)1～8的烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的碳原子數(shù)2～8的烯基，可列舉乙烯基或烯丙基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的碳原子數(shù)2～8的炔基，可列舉炔丙基等。
作為R1、R2、A的5元雜環(huán)可具有的取代基、以及B的碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈可具有的取代基的3～7元的環(huán)烷基，可列舉環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。
作為R1、R2、A的5元雜環(huán)可具有的取代基、以及B的碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈可具有的取代基的碳原子數(shù)1～8的烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作為R1、R2、A的5元雜環(huán)可具有的取代基、以及B的碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈可具有的取代基的鹵原子，可列舉氟原子、氯原子或溴原子等。
作為R1、R2、R5、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，可列舉被1～3個氟原子、氯原子或溴原子等鹵原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基等，優(yōu)選三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基，可列舉被1～3個氟原子、氯原子或溴原子等鹵原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，優(yōu)選三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的碳原子數(shù)6～10的芳基，可列舉苯基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的5或6元的雜環(huán)基，可列舉吡啶基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，可列舉被環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基等取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作為R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的芳烷基(芳基部分的碳原子數(shù)為6～10、亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8)，可列舉芐基或苯乙基等。
作為被R1、R2、以及A的5元雜環(huán)可具有的取代基的被5或6元雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，可列舉被吡啶基等取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作為A的可具有取代基的5元雜環(huán)，優(yōu)選可具有取代基的吡唑或噻吩，更優(yōu)選可具有取代基的吡唑。
作為B的可具有取代基的碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈，優(yōu)選碳原子數(shù)1～4的亞烷基鏈，更優(yōu)選亞乙基鏈、亞丙基鏈。
n優(yōu)選為0。
作為通式(II)中的R11和R12的鹵原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或者被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基的例子，可列舉與上述通式(I)中的R1和R2所示例的基團相同的基團。
作為R13和R14的碳原子數(shù)1～8的烷基的例子，可列舉與上述通式(I)中的R3和R4所示例的基團相同的基團。
作為通式(II)中的A1的吡唑或噻吩可具有的取代基，即，鹵原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基的例子，可列舉與上述通式(I)中的A的5元雜環(huán)可具有的取代基所示例的基團相同的基團。
另外，對于上述通式(I)中的R1和上述通式(II)中的R11，在被取代的苯環(huán)等上可以存在1～3個相同或不同的R1等。(即，在苯環(huán)等上可以存在1～3個除氫原子以外的取代基。) 此外，對于上述通式(I)中的R2和上述通式(II)中的R12，在被取代的苯并異噁唑環(huán)的苯部分等上可以存在1～3個相同或不同的R2等。(即，在苯并異噁唑環(huán)的苯環(huán)等上可以存在1～3個除氫原子以外的取代基。) 另外，對于上述通式(I)中的A表示的5元雜環(huán)可具有的取代基，以及通式(II)中的A1吡唑、噻吩可具有的取代基，這些雜環(huán)可以存在1或2個相同或不同的取代基。
進一步，作為本發(fā)明化合物，優(yōu)選以下所述的化合物。
(1)上述通式(I)的化合物或其鹽，其中，W1和W2都為CH。
(2)上述通式(I)的化合物或其鹽，其中，W1為CH、W2為氮原子。
(3)上述通式(I)或者上述(1)或(2)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X為氮原子。
(4)上述通式(I)或者上述(1)或(2)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X為氮原子、Y為氧原子。
(5)上述通式(I)或者上述(1)或(2)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X為CH、Y為氧原子。
(6)上述通式(I)或者上述(1)～(5)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，Z為氧原子或硫原子。
(7)上述通式(I)或者上述(1)～(6)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2可以相同或不同地為氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或者被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
(8)上述通式(I)或者上述(1)～(7)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R3和R4可以相同或不同地為氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基。
(9)上述通式(I)或者上述(1)～(8)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A為吡唑、噻吩或呋喃，其可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基、碳原子數(shù)6～10的芳基、5或6元的雜環(huán)基、芳烷基(芳基部分的碳原子數(shù)為6～10、亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8)、或者被5或6元的雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基。
(10)上述通式(I)或者上述(1)～(8)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A為吡唑、噻吩或呋喃，其可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或者被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
(11)上述通式(I)或者上述(1)～(8)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A為吡唑，其可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或者被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
(12)上述通式(I)或者上述(1)～(12)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，B為碳原子數(shù)2～4的亞烷基鏈。
(13)上述通式(I)或者上述(1)～(12)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，n為0。
(14)通式(II)的化合物或其鹽，其中W3為CH。
(15)上述通式(II)或者上述(14)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A1表示吡唑，其可具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
(16)上述通式(II)或者上述(14)或(15)中任一項所述的化合物或其鹽，其中，m為2或3。
上述通式(I)或通式(II)表示的化合物可以是其藥理學上允許的鹽，可列舉鈉、鉀、鋰等堿金屬鹽。
本發(fā)明化合物有存在光學活性體、消旋體等光學異構(gòu)體，或者順式、反式的立體異構(gòu)體等的情形，這些均包含在本發(fā)明中。
以下敘述上述通式(I)表示的本發(fā)明化合物的合成方案。
合成方法1
(式中，Q1表示溴等鹵素，R表示低級烷基，W1、W2、A、B、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和n與前述意義相同) 通式(c)表示的酯化合物，可通過在碳酸鉀等堿的存在下，在與2-丁酮等的反應(yīng)無關(guān)的溶劑中，使通式(a)表示的化合物和通式(b)表示的化合物進行反應(yīng)而得到。
這里，通過在氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等堿的存在下，使所得到的通式(c)表示的酯化合物進行水解反應(yīng)從而可得到通式(d)表示的本發(fā)明化合物。
作為原料的通式(a)表示的化合物，例如可通過下述方法得到。
原料的合成方法(B＝乙烯、Z＝氧原子)
(式中，Q2表示氯等鹵素，Ac表示乙?；?，W1、W2、A、R1、R2、X、Y和n與前述意義相同) 本發(fā)明化合物可通過以下的合成方法2、3中所述的方法制得。
合成方法2
(式中，Q1表示溴等鹵素，R表示低級烷基，W1、W2、A、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和n與前述意義相同) 合成方法3
(式中，R表示低級烷基，W1、W2、A、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和n與前述意義相同) 另外，上述通式(I)或(II)表示的本發(fā)明化合物，除了后述的實施例以外，還可參考前述的專利文獻和公知文獻等而制得。
這樣得到的本發(fā)明化合物的例子如表所示。
(1)以下通式表示的化合物，
(式中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表1和表2所示)。
表1 表2 (2)以下通式表示的化合物，
(式中，Y、R1、R2、R3、R4和R5為表3所示。表3中，位置1表示O的取代位置，位置2表示(CH2)2的取代位置)。
表3 (3)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和m為表4所示)。
表4 (4)以下通式表示的化合物，
(式中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表5所示)。
表5 (5)以下通式表示的化合物，
(式中，Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5為表6所示。表6中的位置表示(CH2)2的取代位置)。
表6 (6)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和m為表7所示)。
表7 (7)以下通式表示的化合物，
(式中，W、R1、R2、R3、R4、R5和n為表8和表9所示。表8和9中，位置表示O的取代位置)。
表8 表9 (8)以下通式表示的化合物，
(式中，W、R1、R2、R3、R4、R5和n為表10所示。表10中，位置表示O的取代位置)。
表10 (9)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表11所示)。
表1l (10)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表12所示)。
表12 (11)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表13所示)。
表13 (12)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表14所示)。
表14 (13)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表15所示)。
表15 (14)以下通式表示的化合物，
(式中，W、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n為表16所示)。
表16 (表1～表16中，Me表示甲基、iPr表示異丙基、nPr表示正丙基、Et表示乙基、Hexyl表示己基、Allyl表示烯丙基、Octyl表示辛基、OMe表示甲氧基、Phenyl表示苯基、ethyl表示乙基、Bu表示丁基、nBu表示正丁基、secBu表示仲丁基、Heptyl表示庚基、OEt表示乙氧基、cyclopropyl表示環(huán)丙基。) 以下描述本發(fā)明的藥理效果。
本發(fā)明化合物的PPARδ激活作用如下進行測定(測定試驗化合物(實施例化合物)的PPAR激活作用)。
將受體表達質(zhì)粒(pSG5-GAL4-hPPARα或γ或δ(LBD))、熒光素酶表達質(zhì)粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表達質(zhì)粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358771-774)導入CV-1細胞(ATCC)。使用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑DMRIE-C或Lipofectamin 2000(Invitrogen)進行基因?qū)牒螅诠┰嚮衔锏拇嬖谙屡囵B(yǎng)42小時。測定溶解細胞的熒光素酶活性和β-GAL活性。熒光素酶活性用β-GAL活性修正，PPARα、γ和δ各自的相對的配體活性的計算方法如下以用GW-590735(PPARα選擇性激動劑)處理過的細胞的熒光素酶活性值為100％，計算PPARα的相對的配體活性；以用Rosiglitazone處理過的細胞的熒光素酶活性值為100％，計算PPARγ的相對的配體活性；以用GW-501516處理過的細胞的熒光素酶活性值為100％，計算PPARδ的相對的配體活性。(下述的實施例4) 由表17可知，本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的PPARδ激活作用。
因此，本發(fā)明的通式(I)和(II)表示的化合物具有優(yōu)異的PPARδ激活作用，因而可以期待成為降血糖劑、肥胖癥、X綜合癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、低HDL血癥等代謝異常疾病、高酯血癥、動脈硬化癥、循環(huán)系統(tǒng)疾病、過食癥、缺血性疾病、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、大腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤、阿耳茨海默氏病、皮膚疾病、炎癥性疾病等的預防或治療劑。
本發(fā)明化合物對于人可通過一般的口服給藥或非口服給藥等適當?shù)慕o藥方法給藥。
為了制成劑型，可以按照制劑技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方法制成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、混懸劑、注射劑、栓劑等劑型。
配制這些劑型時，可以使用常規(guī)的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、色素、稀釋劑等。其中，作為賦形劑，可列舉乳糖、D-甘露醇、結(jié)晶纖維素、葡萄糖等；作為崩解劑，可列舉淀粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)等；作為潤滑劑，可列舉硬脂酸鎂、滑石等；作為粘合劑，可列舉羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
給藥量通常對于成人，按照作為有效成分的本發(fā)明化合物計，注射劑的情形為1天約0.1mg～100mg，口服給藥的情形為1天1mg～2000mg，給藥量可以根據(jù)年齡、癥狀等增減。
以下，列舉實施例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
實施例1 2-[3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基(yloxy)]-2-甲基丙酸 (1)N-[3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基]乙酰胺 將N-(3，5-二甲基苯并異噁唑-6-基)乙酰胺(30mg、1.466mmol)混懸在無水四氫呋喃(13mL)中，在氮氣氛圍下，在-78℃用30分鐘滴加2M的LDA(1.76mL、3.518mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘后，用30分鐘滴加5-氯甲基-1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(532mg、1.759mmol)的無水四氫呋喃溶液(4mL)。在相同條件下攪拌1小時后，恢復到室溫，加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層后，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，在減壓下餾去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1，v/v)提純得到標題化合物(268mg，收率32.4％)，其為黃色結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.47(6H，d，J＝7Hz) 2.26(3H，s) 2.31(3H，s) 3.2-3.3(2H，m) 3.3-3.4(2H，m) 4.3-4.5(1H，m) 6.44(1H，s) 6.84(1H，s) 7.25(1H，s) 7.63(2H，d，J＝8Hz) 7.88(2H，d，J＝8Hz) 8.40(1H，br s) (2)6-氨基-3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑 將上述得到的N-[3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基]乙酰胺(268mg、0.570mmol)溶解在乙酸(15mL)和1.2N鹽酸(7mL)中后，加熱回流15小時。冷卻至室溫后，加4N氫氧化鈉水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取。分離收集有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，在減壓下餾去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)提純得到標題化合物(136mg，收率56％)，其為淡黃色非晶質(zhì)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.48(6H，d，J＝7Hz) 2.20(3H，s) 3.1-3.2(2H，m) 3.2-3.3(2H，m) 4.02(2H，br s) 4.3-4.5(1H，m) 6.45(1H，s) 6.75(1H，s) 7.13(1H，s) 7.61(2H，d，J＝8Hz) 7.89(2H，d，J＝8Hz) (3)3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯并異噁唑 將上述得到的6-氨基-3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑(130mg、0.303mmol)混懸在25％硫酸水溶液(2.3mL)中，在冰冷下滴加亞硝酸鈉(31mg、0.455mmol)的水溶液(1mL)后，攪拌1小時。用5分鐘將其滴加到加熱至120℃的75％硫酸水溶液中，在相同溫度下加熱2.5小時。冷卻至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。分離收集有機層，用飽和食鹽水和水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，在減壓下餾去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿)提純得到標題化合物(83mg，收率64％)，其為黃色結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.48(6H、d，J＝6Hz) 2.30(3H，s) 3.1-3.2(2H，m) 3.2-3.3(2H，m) 4.3-4.5(1H，m) 5.54(1H，br s) 6.46(1H，s) 6.94(1H，s) 7.22(1H，s) 7.61(2H，d，J＝8Hz) 7.88(2H，d，J＝8Hz) (4)2-[3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基]-2-甲基丙酸乙酯 將上述得到的3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯并異噁唑(40mg、0.0931mmol)和碳酸鉀(64mg、0.463mmol)混懸在2-丁酮(2mL)中，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.07mL，0.466mmol)后加熱回流16小時。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。分離收集有機層后，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→5∶1，v/v)提純得到標題化合物(34mg，收率67％)，其為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.24(3H，t，J＝7Hz)， 1.48(6H，d，J＝6Hz) 1.68(6H，s) 2.27(3H，s) 3.1-3.2(2H，m) 3.2-3.3(2H，m) 4.25(2H，q，J＝7Hz) 4.3-4.5(1H，m) 6.45(1H，s) 6.78(1H，s) 7.22(1H，s) 7.61(2H，d，J＝8Hz) 7.89(2H，d，J＝8Hz) (5)2-[3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基]-2-甲基丙酸 將上述得到的2-[3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基]-2-甲基丙酸乙酯(30mg、0.0552mmol)混懸在乙醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰水合物(7mg，0.166mmol)，加熱回流1小時。冷卻至室溫，加入冰水和1N鹽酸使其為酸性，用乙酸乙酯萃取。分離收集有機層后，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，在減壓下餾去溶劑。將所得殘渣進行減壓干燥，得到標題化合物(34mg，收率＞99％)，其為無色非晶質(zhì)。
FAB-MS(m/e)516(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.46(6H、d，J＝6Hz) 1.69(6H，s) 2.27(3H，s) 3.1-3.2(2H，m) 3.2-3.3(2H，m) 4.3-4.5(1H，m) 6.44(1H，s) 6.91(1H，s) 7.24(1H，s) 7.60(2H，d，J＝8Hz) 7.87(2H，d，J＝8Hz) 實施例2 3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基-乙酸 (1)3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基-乙酸乙酯 將實施例1(3)中得到的3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯并異噁唑(40mg、0.0931mmo1)和碳酸鉀(40mg、0.279mmo1)混懸在丙酮(2mL)中，然后在冰冷下加入溴乙酸乙酯(0.03mL、0.279mmo1)。在相同條件下攪拌3.5小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。分離收集有機層后，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥并餾去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→4∶1，v/v)提純得到標題化合物(30mg，收率63％)，其為白色結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.31(3H，t，J＝7Hz) 1.49(6H，d，J＝7Hz) 2.33(3H，s) 3.1-3.3(2H，m) 3.3-3.4(2H，m) 4.29(2H，q，J＝7Hz) 4.4-4.5(1H，m) 4.72(2H，s) 6.45(1H，s) 6.84(1H，s) 7.25(1H，s) 7.61(2H，d，J＝8Hz) 7.89(2H，d，J＝8Hz) (2)3-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基-乙酸 采用與實施例1(5)相同的方法得到標題化合物。
白色結(jié)晶 收率88％ FAB-MS(m/e)488(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.48(6H，d，J＝6Hz) 2.33(3H，s) 3.1-3.2(2H，m) 3.2-3.3(2H，m) 4.4-4.5(1H，m) 4.72(2H，s) 6.45(1H，s) 6.88(1H，s) 7.26(1H，s) 7.62(2H，d，J＝8Hz) 7.88(2H，d，J＝8Hz) 實施例3 2-[3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基]-2-甲基丙酸 (1)N-[3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基]乙酰胺 使用4-氯甲基-3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑，采用與實施例1(1)同樣的方法得到標題化合物。
淡黃色非晶質(zhì) 收率16％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.34(6H、d，J＝7Hz) 2.26(3H，s) 2.31(3H，s) 3.0-3.1(3H，m) 3.2-3.3(2H，m) 7.08(1H，s) 7.27(1H，s) 7.64(2H，d，J＝9Hz) 7.68(1H，s) 7.71(2H，d，J＝9Hz) 8.39(1H，br s) (2)6-氨基-3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑 使用上述得到的N-[3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基]乙酰胺，采用與實施例1(2)相同的方法得到標題化合物。
淺褐色非晶質(zhì) 收率74％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.33(6H、d，J＝7Hz) 2.21(3H，s) 3.0-3.1(3H，m) 3.1-3.2(2H，m) 3.99(2H，br s) 6.76(1H，s) 7.16(1H，s) 7.64(2H，d，J＝8Hz) 7.71(1H，s) 7.72(2H，d，J＝8Hz) (3)3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯并異噁唑 使用上述得到的6-氨基-3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑，采用與實施例1(3)相同的方法得到標題化合物的粗產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.33(6H、d，J＝7Hz) 2.30(3H，s) 2.9-3.1(3H，m) 3.2-3.3(2H，m) 5.58(1H，br s) 6.93(1H，s) 7.24(1H，s) 7.63(2H，d，J＝8Hz) 7.72(1H，s) 7.73(2H，d，J＝8Hz) (4)2-[3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用上述得到的3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯并異噁唑的粗產(chǎn)物，采用與實施例1(4)相同的方法得到標題化合物。
無色油狀物 收率35％(2工序) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.24(3H，t，J＝7Hz) 1.33(6H、d，J＝7Hz) 1.67(6H，s) 2.26(3H，s) 2.9-3.1(3H，m) 3.1-3.3(2H，m) 4.25(2H，q，J＝7Hz) 6.77(1H，s) 7.24(1H，s) 7.64(2H，d，J＝8Hz) 7.71(1H，s) 7.72(2H，d，J＝8Hz) (5)2-[3-[2-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙基]-5-甲基苯并異噁唑-6-基氧基]-2-甲基丙酸 采用與實施例1(5)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色非晶質(zhì) 定量的收率 FAB-MS(m/e)516(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.32(6H、d，J＝7Hz) 1.72(6H，s) 2.27(3H，s) 2.9-3.1(3H，m) 3.1-3.3(2H，m) 6.92(1H，s) 7.26(1H，s) 7.64(2H，d，J＝9Hz) 7.71(2H，d，J＝9Hz) 7.70(1H，s) 實施例4藥理試驗 I.試驗方法 如下測定試驗化合物(實施例化合物)的PPAR激活作用。
將受體表達質(zhì)粒(pSG5-GAL4-hPPARα或γ或δ(LBD))、熒光素酶表達質(zhì)粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表達質(zhì)粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358771-774)導入CV-1細胞(ATCC)。使用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑(DMRIE-C或Lipofectamin 2000(Invitrogen))進行基因?qū)牒?，在供試化合物的存在下培養(yǎng)約40小時。測定溶解細胞的熒光素酶活性和β-GAL活性。熒光素酶活性用β-GAL活性修正，PPARα、γ和δ各自的相對的配體活性的計算方法如下以用GW-590735(PPARα選擇性激動劑)處理過的細胞的熒光素酶活性值為100％，計算PPARα的相對的配體活性；以用Rosiglitazone處理過的細胞的熒光素酶活性值為100％，計算PPARγ的相對的配體活性；以用GW-501516處理過的細胞的熒光素酶活性值為100％，計算PPARδ的相對的配體活性。
II.試驗結(jié)果 實驗結(jié)果如表17所示。
表17 PPAR活性以對照藥為100％時的試驗化合物10-6M的相對值(％) αGW-590735 10-6M γRosiglitazone 10-5M δGW-501516 10-7M 由表17可知，實施例化合物顯示出優(yōu)異的PPARδ的激活作用。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其鹽，
式中，W1和W2可以相同也可以不同，它們表示氮原子或CH，
X表示氮原子或CH，
Y表示氧原子或硫原子，
Z表示化學鍵、氧原子、硫原子或NR5，
這里，R5表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基，
R1和R2可以相同也可以不同，它們表示氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基、碳原子數(shù)6～10的芳基、5或6元的雜環(huán)基、芳基部分的碳原子數(shù)為6～10且亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8的芳烷基、或者被5或6元的雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，
R3和R4可以相同也可以不同，它們表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，
A表示選自吡唑、噻吩、呋喃、異噁唑、異噻唑或吡咯的5元雜環(huán)，該5元雜環(huán)可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基、碳原子數(shù)6～10的芳基、5或6元的雜環(huán)基、芳基部分的碳原子數(shù)為6～10且亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8的芳烷基、或者被5或6元的雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，
B表示化學鍵或碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈，該碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈可具有選自碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或鹵原子的取代基，進一步還可具有雙鍵或三鍵，
n表示0～3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，W1和W2都為CH。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，W1為CH、W2為氮原子。
4.權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X為氮原子。
5.權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X為氮原子、Y為氧原子。
6.權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X為CH、Y為氧原子。
7.權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物或其鹽，其中，Z為氧原子或硫原子。
8.權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2可以相同或不同地表示氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
9.權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R3和R4可以相同或不同地表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基。
10.權(quán)利要求1～9中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A表示吡唑、噻吩或呋喃，其可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、3～7元的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被3～7元的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基、碳原子數(shù)6～10的芳基、5或6元的雜環(huán)基、芳基部分的碳原子數(shù)為6～10且亞烷基部分的碳原子數(shù)為1～8的芳烷基、或者被5或6元的雜環(huán)基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基。
11.權(quán)利要求1～9中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A表示吡唑、噻吩或呋喃，其可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
12.權(quán)利要求1～9中任一項所述的化合物或其鹽，其中，A表示吡唑，其可以具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
13.權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其鹽，其中，B為碳原子數(shù)2～4的亞烷基鏈。
14.權(quán)利要求1～13中任一項所述的化合物或其鹽，其中，n為0。
15.下述通式(II)表示的化合物或其鹽，
式中，W3表示氮原子或CH，
Z1表示氧原子或硫原子，
R11和R12可以相同也可以不同，它們表示氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或者被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基，
R13和R14可以相同也可以不同，它們表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基，
A1表示吡唑或噻吩，其可具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基，
m表示2～4的整數(shù)。
16.權(quán)利要求15所述的化合物或其鹽，其中W3為CH。
17.權(quán)利要求15或16所述的化合物或其鹽，其中，A1表示吡唑，其可具有選自以下基團的取代基鹵原子、羥基、硝基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
18.權(quán)利要求15～17中任一項所述的化合物或其鹽，其中，m為2或3。
19.含有權(quán)利要求1～18中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分的過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的活化劑。
全文摘要
將下述通式(II)表示的化合物或其鹽用作PPARδ的活化劑。通式(II)中，W3表示氮原子或CH；Z1表示氧原子或硫原子；R11和R12表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基等；R13和R14表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基；A1表示可具有取代基的吡唑或噻吩等；m表示2～4的整數(shù)。
文檔編號A61P9/00GK101248065SQ20068003110
公開日2008年8月20日 申請日期2006年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月6日
發(fā)明者佐久間詔悟, 望月信孝, 高橋理惠, 平井利武, 山川富雄, 增井誠一郎 申請人:日本化學醫(yī)藥株式會社