專利名稱：使用由諸如殼聚糖的親水聚合物泡沫形成的止血?jiǎng)┪⒘５闹寡煞?、組件、系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
.明王安沙久嚇w a n w 丁姐％頓' 血、流體滲出或流出、或其它形式的流體損失的藥劑。
背景技術(shù)：
出血是由于戰(zhàn)場(chǎng)外傷而死亡的最主要原因并且是民間外傷死亡的 第二主要原因。無(wú)法壓制的出血(不容易接觸直接壓力的出血，例如腔 內(nèi)出血)是促使大多數(shù)早期外傷死亡的原因。除了向無(wú)法壓制的出血部 位應(yīng)用液體止血泡沫和重組因子Vila的建議外，幾乎沒有方法來(lái)解決 這個(gè)問(wèn)題。亟需為戰(zhàn)地醫(yī)生提供更有效的治療選擇方案以控制內(nèi)嚴(yán)重 的內(nèi)出血，例如腔內(nèi)出血。
由于很多因素使控制腔內(nèi)出血很復(fù)雜，其中主要包括通過(guò)常規(guī) 止血控制方法，例如施加壓力和局部敷料，缺少可達(dá)性；難以確定損 傷范圍和位置；腸穿孔以及由于血液流動(dòng)與體液合并造成的干擾。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了改良的止血?jiǎng)?，其可用于使包括無(wú)法壓制的出血在 內(nèi)的出血部位止血、閉合或穩(wěn)定，例如腔內(nèi)出血的部位。本發(fā)明提供 了將安全有效的止血?jiǎng)┫蛑饕鲅课坏目焖佥斔停辉诔鲅课患涌?促進(jìn)牢固的凝塊形成；以及在損傷部位實(shí)施填塞的能力(如果必要)。本發(fā)明還提供了提高的傷口治愈率，同時(shí)減少纖維化粘附和降低傷口 感染機(jī)會(huì)。因此，本發(fā)明解決了與目前在控制包括腔內(nèi)出血在內(nèi)的出 血和從此類損傷痊愈的困難有關(guān)的很多重要問(wèn)題。
本發(fā)明的 一 方面提供了在施加或不施加直接壓力(pressure)或壓力 (compression)的情況下，能夠用于出血部位以使該部位止血、閉合或 穩(wěn)定的止血?jiǎng)?br> 本發(fā)明的一方面提供了采用顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡?jiǎng)湓谑┘?或不施加直接壓力(pressure)或壓力(compression)的情況下，能夠用于 使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的 一方面提供了顆?；蛭⒘Ｐ问降臍ぞ厶遣牧?，其在施加 或不施加直接壓力(pressure)或壓力(compression)的情況下，能夠用于 使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的一方面提供了顆?；蛭⒘Ｐ问降膲簩?shí)的殼聚糖材料，其 在施力口或不施力口直接壓力(pressure)或壓力(compression)的情況下，能 夠用于使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的一方面提供了在其中含有致密的殼聚糖珠的顆?；蛭⒘?形式的止血?jiǎng)┗|(zhì)。
本發(fā)明的一方面提供了在其中含有聚合物網(wǎng)狀材料的顆?；蛭⒘?形式的止血?jiǎng)┗|(zhì)。
本發(fā)明的一方面提供了夾雜片狀(strips of)或片狀(pieces of)聚合 物網(wǎng)狀材料的、采用顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡?jiǎng)┑膹?fù)合材料，其在施加 或不施力口直接壓力(pressure)或壓力(compression)的情況下，能夠一起 使用以使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡?jiǎng)淠軌蛴糜?聚合物網(wǎng)包內(nèi)，以在施加或不施加直接壓力(pressure)或壓力 (compression)的情況下使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的一方面提供了在其中含有致密的殼聚糖珠的顆?；蛭⒘?形式的殼聚糖材料。
本發(fā)明的 一方面提供了在其中含有聚合物網(wǎng)狀材料的顆?；蛭⒘?形式的殼聚糖材料。本發(fā)明的一方面提供了夾雜片狀(strips of)或片狀(pieces of)聚合 物網(wǎng)狀材料的、采用顆?；蛭⒘Ｐ问降臍ぞ厶遣牧系膹?fù)合材料，其在 施力o或不施力口直接壓力(pressure)或壓力(compression)的情況下，能夠 一起使用以使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡?jiǎng)?，其能夠用?聚合物網(wǎng)包內(nèi)，以在施加或不施加直接壓力(pressure)或壓力 (compression)的情況下使出血止流、閉合或穩(wěn)定。
本發(fā)明的 一方面提供了使用具有所述技術(shù)特征的材料治療出血的 方法。
本發(fā)明的 一方面提供了使用具有所述技術(shù)特征的材料治療腔內(nèi)出 血的方法。
本發(fā)明的 一方面提供了由可控地研磨脫蛋白以及還任選完全或部 分脫鈣的曱殼類動(dòng)物的殼材料，然后對(duì)其部分(30%)或接近完全 (80%-85%)地脫乙酰所獲得的粒狀止血材料。
基于附加的描述、附圖和列出的關(guān)鍵技術(shù)特征，本發(fā)明的其它特 征和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。


圖1A為無(wú)法壓制的出血的腔內(nèi)部位的示意性解剖圖，止血?jiǎng)┮?應(yīng)用于其中以l吏該部位止血、閉合或穩(wěn)定。
圖1B為圖1A所示的止血?jiǎng)┑姆糯髨D，顯示了組成該止血?jiǎng)┑念w ?；蚝粒。
圖2為圖1B所示顆?；蛭⒘５倪M(jìn)一步放大圖。 圖3為由殼聚糖材料生產(chǎn)圖2所示的顆?；蛭⒘５姆椒ǖ氖疽饬?程圖。
圖4顯示了圖3所示生產(chǎn)方法的可選步驟，將致密的珠狀殼聚糖
材料在該步驟中加入至所述顆?；蛭⒘Ｖ?。
圖5顯示了形成的顆粒或微粒，其包含致密的珠狀殼聚糖材料。 圖6顯示了圖3所示生產(chǎn)方法的可選步驟，將片狀聚合物網(wǎng)狀材
料在該步驟中加入至顆?；蛭⒘Ｖ?。圖7顯示了形成的顆?；蛭⒘＃浒酆衔锞W(wǎng)狀材料。
圖8顯示了復(fù)合的止血?jiǎng)浒c片狀聚合物網(wǎng)狀材料相混合的止血顆?；蚝粒。
圖9顯示了圖2或4或7所示的成堆的顆?；蛭⒘＃浔话诰酆衔锞W(wǎng)狀材料包中用于輸送。
圖IO顯示了將處于聚合物網(wǎng)狀材料包中的圖9所示的成堆的顆粒或微粒輸送至損傷部位的一方法。
圖IIA和IIB顯示了將圖2或4或7所示的成堆的顆?；蛭⒘］斔椭廖挥趽p傷部位的可釋放的聚合物網(wǎng)包的方法。
圖12為在不使用封閉包等的情況下，將圖2或4或7所示的成堆的顆粒或微粒輸送至損傷部位的另一方法。
發(fā)明詳述
雖然本公開是詳細(xì)且確切的，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明，但是本公開的具體實(shí)施方案僅示意本發(fā)明，其可體現(xiàn)在其它特定結(jié)構(gòu)中。雖然已經(jīng)描述了優(yōu)選實(shí)施方案，但在不偏離由權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的情況下，可能改變所述細(xì)節(jié)。出于說(shuō)明的目的，在治療無(wú)法壓制的出血的背景下公開本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，在施壓或不施壓的情況下，本發(fā)明通常能夠治療任何出血。
I.止血?jiǎng)〢.綜述
圖1A顯示了腔內(nèi)腹部損傷部位10，其中如果不采取使該部位止血、閉合或穩(wěn)定的措施，則將會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)出血。部位10是無(wú)法壓制的出血區(qū)域，意指出血是不容易接觸直接壓力的。
如圖1A和1B所示，在不使用直接壓力(pressure)或壓力(compression)的情況下，應(yīng)用體現(xiàn)本發(fā)明特征的止血?jiǎng)?2以使部位10止血、閉合或穩(wěn)定。該藥劑12采取可生物降解的親水聚合物的分散性微粒14的形式(在圖1B和圖2中最好地被顯示)。
形成微粒14的聚合物選擇包含可生物降解的材料，該材料在血液、體液或水分存在下發(fā)生反應(yīng)而成為強(qiáng)粘合劑或膠。理想地，形成
微粒14的聚合物還期望具有其它有益特性，例如，抗菌和/或抗微生物抗病毒特性，和/或加速或以其它方式增強(qiáng)對(duì)損傷的身體防御反應(yīng)的特性。理想地，將包含微粒14的聚合物材料壓實(shí)或以其它方式處理，以防止微粒14在流動(dòng)的血液和/或其它影響部位IO的動(dòng)態(tài)條件下從部位IO擴(kuò)散開。
因此，藥劑12用于使部位IO止血、閉合和/或穩(wěn)定以對(duì)抗出血、流體滲出或流出、或其它形式的流體損失。還期望藥劑12在組織處理部位IO處或環(huán)繞組織處理部位10處形成抗菌和/或抗微生物和/或抗病毒的保護(hù)屏障。在應(yīng)急性原理上，藥劑12能夠用作臨時(shí)介入以使部位IO止血、閉合和/或穩(wěn)定。如下文所描述的，還可以增加藥劑12以使其有可能更持久地在體內(nèi)使用。
B.止血微粒
圖2所示的微粒14可包含親水聚合物形式，例如聚丙烯酸酯、藻酸鹽、殼聚糖、親水聚胺、殼聚糖衍生物、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、黃原膠、角叉菜聚糖、季銨聚合物、硫酸軟骨素、淀粉、改性纖維素聚合物、葡聚糖、透明質(zhì)酸(hyaluronan)或其組合。所述淀粉可以是淀粉酶、支鏈淀粉以及支鏈淀粉與淀粉酶的組合。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，微粒14的生物相容性材料包含非哺乳動(dòng)物材料，其最優(yōu)選為聚[jS-(1-4)-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖]，其更普遍地被稱為殼聚糖。微粒14所選擇的殼聚糖的重均分子量?jī)?yōu)選為至少約100kDa，更優(yōu)選為至少約150kDa。最優(yōu)選地，該殼聚糖的重均分子量為至少約300 kDa。
在微粒14的形成中，理想地，將殼聚糖放入含有酸的溶液中，例如谷氨酸、乳酸、曱酸、鹽酸和/或乙酸。這些酸中，最優(yōu)選鹽酸和乙酸，因?yàn)闅ぞ厶且宜猁}和殼聚糖鹽酸鹽在血液中抗溶解，而殼聚糖乳酸鹽和殼聚糖谷氨酸鹽不抗溶解。較大分子量(Mw)的陰離子破壞殼聚糖鹽的次晶結(jié)構(gòu)，造成結(jié)構(gòu)中的增塑效應(yīng)(柔性增加)。不期望地，其也使血液中的這些l交大Mw的陰離子鹽更快地溶解。微粒14的一優(yōu)選形式包含密度小于0.035 g/cmS的"未壓縮的"殼聚糖乙酸鹽基質(zhì)，該基質(zhì)是通過(guò)冷凍和凍干殼聚糖乙酸鹽溶液而形成的，然后用壓力將其壓實(shí)，使得密度為0.6g/cn^至0.5g/cm3,最優(yōu)選的密度為約0.25 g/cn^至0.5 g/cm3。該殼聚糖基質(zhì)也可表征為壓縮的親水海綿結(jié)構(gòu)。壓實(shí)的殼聚糖基質(zhì)表現(xiàn)出所有上述被認(rèn)為理想的特性。其還具有一定結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)和機(jī)械優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)在使用過(guò)程中賦予基質(zhì)堅(jiān)固性和耐久性，正如下文所更詳細(xì)描述的。
所述海綿結(jié)構(gòu)在以前述方法形成后被粒化，例如，通過(guò)機(jī)械方法，至所需凝:粒直徑，例如，0.9 mm或近似0.9 mm。
形成微粒14的殼聚糖基質(zhì)具有堅(jiān)固的、可滲透的、高比表面積的、帶正電荷的表面。帶正電荷的表面為紅細(xì)胞和血小板的相互作用創(chuàng)造出高活性表面。紅細(xì)胞膜帶有負(fù)電荷，它們被吸引到殼聚糖基質(zhì)上。 一經(jīng)接觸，細(xì)胞膜就融合到殼聚糖基質(zhì)上。凝塊能夠很快形成，避免了對(duì)通常止血所必需的凝塊蛋白質(zhì)的迫切需要。為此，殼聚糖基質(zhì)對(duì)正常以及抗凝個(gè)體和具有血凝障礙如血友病的人都有效。殼聚糖基質(zhì)還與細(xì)菌、內(nèi)霉素和微生物結(jié)合，并在接觸時(shí)能夠殺滅細(xì)菌、微生物和/或病毒劑。此外，殼聚糖在體內(nèi)是可生物降解的，并且分解為葡糖胺，良性物質(zhì)。
C.止血,的生產(chǎn)
現(xiàn)描述制備孩i粒14的理想工藝方法。該工藝方法示意性地如圖3所示。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解，也可以使用其它工藝方法。
1.制備殼聚糖溶液
用于制備殼聚糖溶液的殼聚糖優(yōu)選具有大于0.78但小于0.97的脫乙酰度。最優(yōu)選地，該殼聚糖的脫乙酰度大于0.85但小于0.95。優(yōu)選地，為加工成基質(zhì)所選擇的殼聚糖在25 。C的含1% (w/w)乙酸(AA)的1%(w/w)溶液中、軸LVI的轉(zhuǎn)速為30 rpm下的粘度為約100厘泊至約2000厘泊。更優(yōu)選地，該殼聚糖在25。C的含lQ/。(w/w)乙酸(AA)的l%(w/w)溶液中、軸LVI的轉(zhuǎn)速為30rpm下的粘度為約125厘泊至約1000厘泊。最優(yōu)選地，該殼聚糖在25 。C的含1% (w/w)乙酸(AA)的1% (w/w)溶液中、軸LVI的轉(zhuǎn)速為30rpm下的粘度為約400厘泊至約800厘泊。
所述殼聚糖溶液優(yōu)選如以下步驟制備:在25 。C下向固體殼聚糖片或粉末中加入水，通過(guò)攪拌、攪動(dòng)或振蕩使該固體分散在所述液體中。當(dāng)殼聚糖在液體中分散時(shí)，加入酸性組分并通過(guò)分散而混合以促使殼聚糖固體溶解。溶解速率取決于溶液的溫度、殼聚糖的分子量和攪拌程度。優(yōu)選地，溶解步驟在帶有攪拌漿的密閉反應(yīng)釜或密閉的旋轉(zhuǎn)容器中進(jìn)行。這樣保證了殼聚糖的均勻溶解和高粘度殘余物沒有機(jī)會(huì)留在容器的側(cè)面。優(yōu)選地，殼聚糖溶液的百分比(w/w)大于0.5%的殼聚糖且小于2.7%的殼聚糖。更優(yōu)選地，殼聚糖溶液的百分比(w/w)大于1%的殼聚糖且小于2.3%的殼聚糖。最優(yōu)選地，殼聚糖溶液的百分比(w/w)大于1.5%的殼聚糖且小于2.1%的殼聚糖。使用的酸優(yōu)選為乙酸。優(yōu)選地，將乙酸加入至溶液中以使乙酸溶液的百分比(w/w)為大于0.8%且小于4%。更優(yōu)選地，將乙酸加入至溶液中以使乙酸溶液的百分比(w/w)為大于1.5%且小于2.5%。
殼聚糖基質(zhì)的結(jié)構(gòu)或形式的生產(chǎn)步驟通常在溶液中進(jìn)行，并且能夠采用以下技術(shù)完成例如冷凍(引起相分離)、非溶劑口型擠出法(產(chǎn)生細(xì)絲)、電紡絲法(產(chǎn)生細(xì)絲)、非溶劑的相轉(zhuǎn)化和沉積(通常用于產(chǎn)生滲析膜和過(guò)濾膜)或?qū)⑷芤和扛苍谕瓿傻暮＞d狀產(chǎn)品或織物產(chǎn)品上。在冷凍的情況下，其中通過(guò)冷凍形成兩個(gè)或多個(gè)離散相(通常，水冷凍為冰與殼聚糖生物材料冷凍為分離的固相有所區(qū)別)，需要另一步驟以除去凍結(jié)的溶劑(通常為冰)，因此在不^^壞凍結(jié)結(jié)構(gòu)的情況下產(chǎn)生殼聚糖基質(zhì)16。這可以通過(guò)冷凍干燥和/或冷凍置換步驟來(lái)完成。采用非紡造紡絲工藝(non-woven spinning process)能夠使細(xì)絲形成無(wú)紡海綿狀網(wǎng)。或者,通過(guò)常規(guī)紡絲織造工藝可將細(xì)絲制成氈制織物?？捎糜谥苽渌錾锊牧虾＞d狀產(chǎn)品的其它方法包括由固態(tài)殼聚糖基質(zhì)溶解加入的致孔劑(porogen)或材料在所述基質(zhì)中成孔。
2.對(duì)殼聚糖水溶液脫氣
優(yōu)選地(見圖3，步驟B)，使殼聚糖生物材料16脫去大部分大氣氣體。通常脫氣是從殼聚糖生物材料中除去足夠多的殘余氣體，以便在進(jìn)行隨后的冷凍操作時(shí)，氣體不會(huì)放出并且在個(gè)體(subject)傷口敷料產(chǎn)品中不會(huì)形成不必要的大空隙或包埋的大氣泡。脫氣步驟可通過(guò)以下步驟進(jìn)行加熱殼聚糖生物材料，通常以溶液的形式；然后對(duì)其抽真空。例如，在攪拌溶液的同時(shí)，通過(guò)將殼聚糖溶液加熱至約45 。C，然后立即在約500mTorr下抽真空約5分鐘能夠進(jìn)行脫氣。
在一實(shí)施方案中，在初步脫氣后能夠?qū)⒛承怏w加回至溶液中以控制分壓。這樣的氣體包括但不限于氬、氮和氦。此步驟的優(yōu)點(diǎn)在于含有這些氣體分壓的溶液在冷凍時(shí)形成微孔。然后這些微孔如冰面(ice-front)推進(jìn)一樣被傳送穿過(guò)海綿。這樣得到被恰當(dāng)界定并且可控的通道，其有助于使海綿孔互相連接。
3.冷凍殼iMt水溶液
然后(見圖3，步驟C)，殼聚糖生物材料16—如上所述，此刻其通常在酸性溶液中且已被脫氣一進(jìn)行冷凍步驟。冷凍優(yōu)選通過(guò)以下步驟進(jìn)行冷卻裝載于鑄模內(nèi)的殼聚糖生物材料溶液，并使溶液溫度從室溫降至低于凝固點(diǎn)的最終溫度。更優(yōu)選地，所述冷凍步驟在平板凍結(jié)機(jī)上進(jìn)行，其中，通過(guò)經(jīng)平板冷卻面的熱量損耗，穿過(guò)鑄模中的殼聚糖溶液引入溫度梯度。優(yōu)選地，所述平板冷卻面與所述鑄模有良好的熱接觸。優(yōu)選地，在與平板凍結(jié)機(jī)表面接觸前，殼聚糖溶液和鑄模的溫度接近室溫。優(yōu)選地，在引入鑄模和溶液前，所述平板凍結(jié)機(jī)表面溫度不超過(guò)-10。C。優(yōu)選地，鑄模和溶液的熱質(zhì)量小于平板凍結(jié)機(jī)擱板和傳熱流體的熱質(zhì)量。優(yōu)選地，所述鑄模是由金屬元素形成的，但并不限于此，所述金屬元素例如鐵、鎳、銀、銅、鋁、鋁合金、鈦、鈥合金、釩、鉬、金、銠、4巴、鉑和/或其組合。所述鑄模也可以涂覆薄的、惰性金屬涂層，例如鈥、鉻、鴒、釩、鎳、鉬、金和柏，以便保證不與殼聚糖溶液和殼聚糖鹽基質(zhì)中的酸性組分發(fā)生反應(yīng)。熱絕緣涂層或元件可與金屬鑄模聯(lián)合使用以控制鑄模中的熱傳遞。優(yōu)選地，鑄模表面不與凍結(jié)的殼聚糖溶液鍵合。優(yōu)選地，鑄模的內(nèi)表面用薄的、永久結(jié)合的、由聚四氟乙烯(Teflon)、氟化乙烯聚合物(FEP)或其它氟化聚合物材料形成的氟化釋放涂層涂覆。雖然有涂層的金屬鑄模是優(yōu)選的，但是薄壁的塑料鑄模能夠作為裝載溶液的另一合適選擇。這類塑料鑄模包括，但不限于，由聚氯乙稀、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氨酯類和聚烯烴經(jīng)過(guò)注
塑、機(jī)械加工或熱成型而制備的鑄模。金屬鑄模與局部配置的絕熱元件組合的優(yōu)點(diǎn)在于其也提供對(duì)冷凍海綿內(nèi)的熱流和結(jié)構(gòu)更好地控制的機(jī)會(huì)。熱流控制的這種改善歸因于鑄模中導(dǎo)熱元件和絕熱元件配置之間較大的熱導(dǎo)率差別。
用此方法冷凍殼聚糖溶液能夠制備出藥劑12的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。平板冷凍溫度影響最終的殼聚糖基質(zhì)16的結(jié)構(gòu)性能和機(jī)械性能。該平板冷凍溫度優(yōu)選不高于約-10。C,更優(yōu)選不高于約-20。C,且最優(yōu)選不高于約-30 。C。當(dāng)在-10。C凍結(jié)時(shí)，未壓縮的殼聚糖基質(zhì)16的結(jié)構(gòu)在整個(gè)松散的海綿結(jié)構(gòu)中是m^嫂且垂直的。當(dāng)在-25 。C冷凍時(shí)，未壓縮的殼聚糖基質(zhì)16的結(jié)構(gòu)較緊湊，但仍然是垂直的。當(dāng)在-40。C凍結(jié)時(shí)，未壓縮的殼聚糖基質(zhì)16的結(jié)構(gòu)是緊湊且不垂直的。代替地，殼聚糖基質(zhì)16包含更多增強(qiáng)的多孔結(jié)構(gòu)。經(jīng)觀察，當(dāng)使用較低冷凍溫度時(shí)，殼聚糖基質(zhì)16的粘合/粘結(jié)密封性能會(huì)改善。約-40。C的冷凍溫度形成具有較高粘合/粘結(jié)性能的殼聚糖基質(zhì)16的結(jié)構(gòu)。
在冷凍步驟過(guò)程中，溫度可降低預(yù)定的時(shí)間段。例如，通過(guò)以約-0.4。C/mm至約-0.8 。C/mm的恒溫制冷系數(shù)進(jìn)行約90分鐘至約160分鐘的平板冷卻可將殼聚糖生物材料的溶液的冷凍溫度由室溫降至-45 。C。
4.凍干殼^/冰M
理想地，從凍結(jié)材料的縫隙內(nèi)對(duì)凍結(jié)的殼聚糖/水基質(zhì)進(jìn)行除水(見圖3，步驟D)。此除水步驟可在不破壞凍結(jié)的殼聚糖生物材料結(jié)構(gòu)完整性的情況下完成。該步驟可在不產(chǎn)生能夠破壞最終殼聚糖基質(zhì)16的結(jié)構(gòu)排列的液相的情況下完成。因此，凍結(jié)的殼聚糖生物材料中的冰從固體凍結(jié)相變?yōu)闅庀?升華)而不形成中間的液相。升華的氣體以水的形式被收集到溫度基本上低于凍結(jié)的殼聚糖生物材料的真空冷凝室中。
實(shí)施除水步驟的優(yōu)選方式是通過(guò)凍干(freeze-drying)或凍干(lyophilization)。通過(guò)進(jìn)一步冷卻凍結(jié)的殼聚糖生物材料能夠?qū)鼋Y(jié)的殼聚糖生物材料進(jìn)行凍干。然后通常抽真空。接著，可逐漸加熱所述真空的凍結(jié)殼聚糖材料。
更具體地，可對(duì)凍結(jié)的殼聚糖生物材料進(jìn)行隨后的冷凍，溫度優(yōu)選
為約-15 。C、更優(yōu)選為約-25 。C、且最優(yōu)選為約-45 。C,時(shí)間優(yōu)選為至少約1小時(shí)、更優(yōu)選為至少約2小時(shí)、且最優(yōu)選為至少約3小時(shí)。在該步驟后，可將冷凝器冷卻至小于約-45。C的溫度，更優(yōu)選為約-60。C，且最優(yōu)選為約-85。C。然后，可抽真空，其量?jī)?yōu)選為至多約lOOmTorr、更優(yōu)選為至多約150mTorr、且最優(yōu)選為至少約200 mTorr。優(yōu)選在約-25 。C、更優(yōu)選在約-15 。C、且最優(yōu)選在約-10 。C對(duì)真空的凍結(jié)殼聚糖材料進(jìn)行加熱，加熱時(shí)間優(yōu)選為至少約1小時(shí)、更優(yōu)選至少約5小時(shí)、且最優(yōu)選至少約10小時(shí)。
保持在接近200mTorr的真空壓力下，進(jìn)一步進(jìn)行凍干，擱板溫度為約20 。C、更優(yōu)選為約15 。C、且最優(yōu)選為約10 。C，時(shí)間優(yōu)選為至少約36小時(shí)、更優(yōu)選為至少約42小時(shí)、且最優(yōu)選為至少約48小時(shí)。
5.壓實(shí)殼IMt^t
將壓實(shí)前的殼聚糖基質(zhì)16 (密度接近0.03 g/cm勺稱為"未壓縮的殼聚糖基質(zhì)"。該未壓縮的基質(zhì)對(duì)止血無(wú)效，因?yàn)槠淇焖偃苡谘翰⒕哂休^差的機(jī)械性能。殼聚糖生物材料有必要被壓縮(見圖3，步驟E)。能夠借助加熱的滾筒以對(duì)親水基質(zhì)聚合物表面標(biāo)準(zhǔn)的壓縮載荷用來(lái)壓縮所屬干燥的"未壓縮的"殼聚糖基質(zhì)16,以減少厚度并增加基質(zhì)的密度。該壓縮步驟，有時(shí)將被簡(jiǎn)寫為"壓實(shí)"，顯著增加了殼聚糖基質(zhì)16的粘合強(qiáng)度、粘結(jié)強(qiáng)度和抗溶解性。被壓縮至大于密度閾(接近0.1g/cm"的、適當(dāng)凍結(jié)的殼聚糖基質(zhì)16不容易在37 。C的流動(dòng)血液中溶解。
壓縮溫度優(yōu)選不小于約60 。C、更優(yōu)選其不小于約75 。C且不大于約85 °C。
然后，通過(guò)在烘箱中將殼聚糖基質(zhì)16加熱至優(yōu)選高達(dá)約75 。C、更優(yōu)選高達(dá)約80。C、且最優(yōu)選高達(dá)約85。C的溫度，優(yōu)選地對(duì)壓實(shí)的殼聚糖生物材料進(jìn)行預(yù)處理(圖3，步驟F)。通常，進(jìn)行預(yù)處理的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)約0.25小時(shí)、優(yōu)選長(zhǎng)達(dá)約0.35小時(shí)、更優(yōu)選長(zhǎng)達(dá)約0.45小時(shí)、最優(yōu)選長(zhǎng)達(dá)約0.50小時(shí)。此預(yù)處理步驟用粘合強(qiáng)度損失20%至30%的很小代價(jià)對(duì)抗溶解性提供了進(jìn)一 步的顯著改善。
可在殼聚糖基質(zhì)16的一側(cè)固定襯墊(backing)以有助于進(jìn)一步處理。通過(guò)直接粘合能夠使該襯墊與殼聚糖基質(zhì)16的頂層粘附或粘合?；蛘撸軌蚴褂谜澈蟿?，例如3M 9942丙烯酸酯皮膚粘合劑、或纖維蛋白膠、或氰基丙烯酸膠。
6. 壓實(shí)的殼IMt基質(zhì)的?；?br> 例如通過(guò)機(jī)械加工，將基質(zhì)16?；了韬⑹妨Ｖ睆?，例如，約0.9 mm或接近約0.9 mm。通過(guò)合適的機(jī)械設(shè)備18(如圖3,步驟G所示)對(duì)殼聚糖基質(zhì)16的簡(jiǎn)單機(jī)械造?？捎糜谥苽渲睆浇咏?.9 mm的殼聚糖海綿微粒14。也能夠使用其它造粒方法。例如，能夠使用成品不銹鋼研磨設(shè)備/實(shí)驗(yàn)室造粒設(shè)備/食品加工設(shè)備。還可以使用更耐用的、專門設(shè)計(jì)的以及過(guò)禾呈更加可控的系統(tǒng)。
殼聚糖基質(zhì)16的?；稍诃h(huán)境溫度或液氮溫度條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，制備了有效界定粒度分布的顆粒。能夠使用例如LeicaZP6APO立體顯微鏡和圖像分析MC軟件來(lái)表征該粒度分布。
7. 殺菌
微粒14理想的重量體積可隨后包裹在袋20中，該袋按所需要地用諸如氬氣或氮?dú)獾榷栊詺怏w吹掃、抽真空并熱封。該袋20對(duì)保持內(nèi)容物的無(wú)菌狀態(tài)起到延時(shí)作用(至少24個(gè)月)，并且也在相同時(shí)間內(nèi)對(duì)濕氣和空氣滲入提供了極高的屏障作用。
裝袋后，按所需要地對(duì)微粒14實(shí)施殺菌步驟(見圖3，步驟H)。該微粒14能夠通過(guò)多種方法滅菌。例如，優(yōu)選的方法是通過(guò)輻射，如7輻射，其能夠進(jìn)一步增強(qiáng)傷口敷料的抗血液溶解性、拉伸性能和粘合性能?？稍谥辽偌s5kGy、更優(yōu)選至少約10kGy且最優(yōu)選至少約15kGy的水平下進(jìn)行該輻射。
D.改變止血#^的性能
殼聚糖基質(zhì)16的性能和由其形成的微粒14的性能可進(jìn)一步優(yōu)化以提供改善的止血性能以控制無(wú)法壓制的出血。
1. 殼M鹽成分
舉例來(lái)說(shuō)，殼聚糖鹽的成分可被優(yōu)化以促進(jìn)快速凝血?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有高脫乙酰度且高分子量的殼聚糖比低脫乙酰度的殼聚糖更容易產(chǎn)生快速凝血。而且還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一定量的其它佐劑存在時(shí)，例如異丙醇，乙酸鹽、乳酸鹽和羥基乙酸鹽提供了這種改善的凝塊形成。
通過(guò)相應(yīng)地調(diào)整殼聚糖基質(zhì)16的成分，例如，通過(guò)提供一系列不同密度、不同酸(乳酸、羥基乙酸、乙酸)的高脫乙酰度的殼聚糖和高分子量的基質(zhì)16，以及不同濃度的佐劑，如異丙醇，能夠加強(qiáng)對(duì)局部凝血的促進(jìn)。此基質(zhì)16可在使用前述方法前通過(guò)機(jī)械加工?；?、裝袋和滅菌。
2. 殼IMt泡沫與致密的殼iMt珠的均勻'^
通過(guò)使殼聚糖酸溶液和聚陰離子溶液(例如藻酸鹽)穿過(guò)振蕩電場(chǎng)流動(dòng)混合能夠制備可控直徑的殼聚糖珠22 (如圖4所示)。在中和與干燥后，所述珠22形成相對(duì)不可溶的、小而堅(jiān)硬的致密球體。如圖4所示，向粘性的殼聚糖溶液16中加入大部分這些球形珠22并均勻混合，然后立即進(jìn)行冷凍步驟(如上所述)，致使該珠均勻地M在凍千的泡沫海綿中。為數(shù)眾多的這些珠22足以在泡沫顆粒14的中心提供高密度的核，如圖5所示。由珠22形成的高密度珠核促使更局域性地將含珠的微粒14用于出血損傷處。
3. 網(wǎng)狀增強(qiáng)
樣￡粒14的內(nèi)部能夠通過(guò)夾雜小片狀(strips of)或小片狀(pieces of)的生物可吸收聚合物網(wǎng)狀材料24而得到強(qiáng)化(如圖6和7所示)。能夠?qū)⑦@些片狀的網(wǎng)狀材料24加入至粘性的殼聚糖溶液16中，然后立即進(jìn)行冷凍步驟(如圖6所示)?；蛘?如圖7所示)，；^散的小片狀(stripsof)或小片狀(pieces of)的生物可吸收聚合物網(wǎng)狀材料24能夠在?；笄以谘b袋和殺菌前祐力。入。在本方案中，片狀的(stripsof)或片狀的(piecesof)網(wǎng)狀材料24存在于包含在袋22內(nèi)的單獨(dú)微粒14之間(如圖8所示)。網(wǎng)狀材料24的存在通過(guò)殼聚糖微粒14、血液和網(wǎng)狀材料24的復(fù)雜復(fù)合材料的全面加強(qiáng)而增強(qiáng)止血效果。
網(wǎng)狀材料24的成分可改變。由聚-4-羥基丁酸酉旨(由Tepha Inc.生產(chǎn)的TephaFLEXW材料)形成的網(wǎng)被認(rèn)為是滿足需要的。這種材料是生物合成的可吸收聚酯，其通過(guò)發(fā)酵法產(chǎn)生而不是化學(xué)合成法。通?？蓪⒃摼W(wǎng)狀材料描述為堅(jiān)固的、柔韌的熱塑性塑料，其拉伸強(qiáng)度為50MPa，拉伸模量為70MPa,斷裂伸長(zhǎng)為約1000%，硬度(邵氏D (Shore D》為52,8。在取向上的拉伸強(qiáng)度增加至約10倍(至比諸如PDSII 的市售可吸收單絲縫合線材料高約25%的值)。
無(wú)論其生物合成路線，所述聚酯的結(jié)構(gòu)很筒單，并且很接近地類似于醫(yī)用的其它現(xiàn)有的合成可吸收生物材料。該聚合物屬于被稱為聚羥基脂肪酸酯(PHA)的較大類別的材料，所述聚羥基脂肪酸酯實(shí)際上是通過(guò)無(wú)數(shù)微生物產(chǎn)生的。事實(shí)上，這些聚酯是作為細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存顆粒而產(chǎn)生的，并且用于調(diào)節(jié)能量代謝。因?yàn)槠錈崴苄阅懿⑾鄬?duì)容易生產(chǎn)，這類聚酯還有商業(yè)價(jià)值。Tepha，Inc.使用特別為生產(chǎn)此類均聚物而設(shè)計(jì)的、有專利權(quán)的轉(zhuǎn)基因發(fā)酵法生產(chǎn)了醫(yī)用的TephaFLEX"^生物材料。該TephaFLEX 生物材料生產(chǎn)方法使用了基因工程大腸桿菌K12 (Escherichia coli K12)微生物，其并入了新的生物合成途徑以產(chǎn)生所述聚合物。聚合物在發(fā)酵期間在發(fā)酵細(xì)胞內(nèi)部積聚成明顯的顆粒，于是能夠在此過(guò)程結(jié)束時(shí)以高純度的形式被提取出來(lái)。該生物材料經(jīng)過(guò)了下列試驗(yàn)細(xì)胞毒性；增敏作用；刺激和皮內(nèi)反應(yīng)活性；血液相容性；內(nèi)毒素；植入(皮下和肌內(nèi))和USP的第VI類。在體內(nèi)，TephaFLEXTM生物材料水解為4-羥基丁酸酯，自然人代謝物，通常存在于腦部、心臟、肺部、肝臟、腎和肌肉中。該代謝物的半衰期只有35分鐘，且主要作為呼出的二氧化碳很快從體內(nèi)排出(通過(guò)克雷布斯循環(huán)(krebs cycle))。
使用傳統(tǒng)塑料加工技術(shù)，例如注塑法或擠出法能夠使作為熱塑性塑料的TephaFLEXm生物聚合物轉(zhuǎn)化為多種構(gòu)造形式。與市售的可吸收單絲縫合線材料相比，由這種新穎的可吸收聚合物制成的熔融擠出纖維的強(qiáng)度增加了至少30%、柔性顯著增強(qiáng)并且保持其強(qiáng)度的時(shí)間更長(zhǎng)。這些性能使該TephaFLEXTM生物聚合物成為構(gòu)成控制腔內(nèi)出血的止血敷料的最好選擇。
該TephaFLEXW生物材料能夠加工成適用于可^^收海綿的纖維和織物。
E.微粒的輸送
為了對(duì)傷口提供裝袋顆粒的增加的局部輸送和潛在的一些壓力壓緊(填塞)，可將殼聚糖顆粒14按所期望的包裝，以^更在有網(wǎng)眼的網(wǎng)包或網(wǎng)袋26內(nèi)(如圖9)輸送。所述包26能夠例如由上述TephaFLEX頂生物材料制成。
所述網(wǎng)包26的網(wǎng)眼大到足以使殼聚糖顆粒14露出該網(wǎng)包26，但沒有大到使顆粒14可能被流經(jīng)網(wǎng)眼的血液沖走。該網(wǎng)包26在輸送期間和輸送后支撐所述殼聚糖顆粒14并且使成堆的顆粒14能夠更加定向的應(yīng)用。網(wǎng)包26的網(wǎng)眼應(yīng)足以使殼聚糖顆粒14的堆外層的外表面露出而不丟失單個(gè)的殼聚糖顆粒14。網(wǎng)包26的機(jī)械性能足以允許局部壓力施加在其表面而不會(huì)撕裂或斷裂。
通過(guò)如套管28 (見圖10)能夠?qū)Τ錆M樣t粒14的網(wǎng)包26進(jìn)^f亍填塞通過(guò)4吏用搗棒(tamp)34經(jīng)套管28將網(wǎng)包26推至損傷部位10。如果需要，可通過(guò)套管28順次輸送多個(gè)網(wǎng)包26?；蛘撸o(hù)理者能夠通過(guò)表面切口手工將一個(gè)或多個(gè)網(wǎng)包26插入至治療部位10。
或者，如圖11A和11B所示，網(wǎng)包30如通過(guò)易釋^t的縫合線32可易釋;^文地附加在套管28的一端。套管28將空的網(wǎng)包30引至損傷部位10。在本方案中，使用如搗棒，通過(guò)套管28推進(jìn)單個(gè)的微粒14 (即在輸送過(guò)程中不#1限制在圖9所示的網(wǎng)包26內(nèi))以填滿損傷部位內(nèi)的網(wǎng)包30。 一旦用所述微粒14填滿網(wǎng)包30時(shí)，可牽拉縫合線32使其脫離套管28，將孩史粒填滿的網(wǎng)包30留在損傷部位10，如圖IIB所示。
或者，如圖12所示，通過(guò)注射器36可將單個(gè)的孩￡粒14輸送至損傷部位10。在本方案中，使用已描述的封閉設(shè)備和技術(shù)，可能需要使微粒14瞄準(zhǔn)損傷部位10以及防止凝:粒14因血流而離開損傷部位10的方法。相信持久的內(nèi)部使用將需要使用網(wǎng)包或等同的封閉技術(shù)。II.粒狀止血?jiǎng)?另一實(shí)施方案)
粒狀殼聚糖鹽和可能為粒狀的曱殼質(zhì)本身或其與無(wú)機(jī)鉤的組合對(duì)于向表面出血部位和難于接近的出血部位的快速輸送將是很有用的止血
劑。這種顆粒如果是由合適的、純化的原料制備的，則也能夠被使用而不用擔(dān)心免疫學(xué)效應(yīng)、炎性效應(yīng)、細(xì)胞毒素效應(yīng)或熱傷效應(yīng)(由于通過(guò)產(chǎn)生熱量而控制止血)。
先前已經(jīng)描述了有效的止血粒狀(particulate)(粒狀(granular))殼聚糖泡沫。在另一實(shí)施方案中，正如現(xiàn)在所描述的，能夠以最少的加工步驟，幾乎直接來(lái)自殼聚糖供應(yīng)源，制造出同等有效的粒狀止血?jiǎng)┬问?即，包含前述微粒14的另一典型形式)。在該實(shí)施方案中，無(wú)需凍干或其它泡沫形成步驟。通過(guò)可控地研磨(至可控粒徑)脫蛋白和可能脫釣(或可能完全脫鈣)的曱殼類動(dòng)物的殼材料，然后對(duì)其部分(30%)或接近完全(80%-85%)地脫乙酰，獲得本實(shí)施方案中的粒狀止血材料。
脫蛋白和脫鈣的曱殼類動(dòng)物外骨骼最普遍地被稱為"曱殼質(zhì)"或聚4)-w-乙?；?D-葡糖胺或聚/3-(1">4) 2-乙酰胺-2-D-吡喃葡萄糖。正確的命名(RUPAC)是聚[/3-(l卄4)-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖，然而方便起見，我們將稱此材料(脫乙酰的，至多30%)為曱殼質(zhì)。
例如由烏賊、螃蟹或其它曱殼類動(dòng)物能夠得到曱殼質(zhì)材料。被磨碎以形成孩l粒14的曱殼質(zhì)顆?？捎糜诳刂瞥鲅⑶以谇笆鏊蟹椒ê蛯?shí)施方案中作為止血?jiǎng)?br> 為了增加所述曱殼質(zhì)顆粒的表面積，通過(guò)被吸收的、揮發(fā)性的膨脹劑在真空下的快速釋放可使該顆粒膨脹和部分破裂。通過(guò)壓力加熱
包含高分?jǐn)?shù)的、被吸收的C02或其它揮發(fā)性溶劑的微粒的快速釋放能
夠得到這種部分破裂和膨脹的曱殼質(zhì)微粒、珠或顆粒14?？赏ㄟ^(guò)微?；蝾w粒中吸收的揮發(fā)'性膨脹劑的均勻度和深度來(lái)控制微粒的破裂程度。
微粒表面及主體(bulk)的可控破裂的結(jié)果是可制備具有可控表面及主體性能的顆粒14。冷凍被吸收的溶劑(其經(jīng)歷體積度的增加或凍結(jié))是可控破裂的另一方法。
作為實(shí)例，所制備的微粒14中，約微粒內(nèi)徑的三分之二是完整的(未膨脹)而微粒半徑的約其它三分之一在表面膨脹，這樣的顆粒提供了致密的微粒核以及密度明顯減少的、高比表面積的微粒表面。高比表面積的表面使對(duì)血液的止血作用增強(qiáng)，而致密的核提供了足以克服與輸送問(wèn)題相關(guān)的浮力和其它流體流動(dòng)的微粒密度。
通過(guò)將鐵和/或鉤加入膨脹顆粒也能夠獲得增加的密度。密度增加導(dǎo)致止血增強(qiáng)。
通過(guò)酶處理或水解處理可將甲殼質(zhì)或膨脹的曱殼質(zhì)微粒14進(jìn)一步加工為殼聚糖。殼聚糖通常為對(duì)曱殼質(zhì)脫乙酰至脫乙酰度大于50%的甲殼質(zhì)。雖然其通常確實(shí)包含著在沿聚合物鏈以嵌段或無(wú)規(guī)則的重復(fù)單元形式存在的殘留乙?；鶊F(tuán)，但殼聚糖經(jīng)常被稱為聚勺-D-葡糖胺或更準(zhǔn)確地被稱為(RUPAC)聚4)-w-乙?；?D-葡糖胺或聚[/3-(1— 4)-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖。
因?yàn)樗惺惺鄣拿撘阴鯕べ|(zhì)是非均相制備的(分散于脫乙酰介質(zhì)中的微粒)，所以有可能制備脫乙酰度不一致的微粒。這種不一致性自身表現(xiàn)為微粒表面的脫乙酰度高于微粒核的脫乙酰度。與主體相比，在表面具有較高脫乙酰度的顆粒、微粒或珠對(duì)于制備高效止血?dú)ぞ厶?曱殼質(zhì)顆粒是有利的，這是因?yàn)橄蝾w粒表面加入乙酸或諸如乳酸、羥基乙酸、鹽酸、谷氨酸、丙酸、檸檬酸或其它一元酸、二元酸或三元酸等的其它類型酸，提供了陽(yáng)離子粘附性能和粘膜粘附性能，該性能促進(jìn)了紅血球凝集以及增強(qiáng)的止血作用。位于表面的粘膜粘附性能的優(yōu)點(diǎn)在于保證了反應(yīng)基團(tuán)位于其與血液最有效作用的地方，并且微粒核也不具有粘膜粘附性，這表示其在血液中是不可溶的并為微粒的效能擴(kuò)大提供了致密的曱殼質(zhì)中心，以便其有效輸送和使血液與其它類似結(jié)構(gòu)的微粒的凝聚作用增強(qiáng)以形成堅(jiān)固且粘合的凝塊。
尤其是在破裂/膨脹的珠或顆粒的情況下，脫乙酰曱殼質(zhì)(殼聚糖)處于顆粒表面的位置的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，殼聚糖胺基團(tuán)的衍生因而傾向于有可能產(chǎn)生能夠有效用于止血、抗菌或抗病毒的高比表面積的功能化珠/顆粒/微粒。
III.結(jié)論顯而易見地，本發(fā)明的上述實(shí)施方案僅就其原理進(jìn)行描述，但并不限于此。因而，本發(fā)明的范圍將由包括其等同范圍在內(nèi)的以下權(quán)利要求的范圍來(lái)確定。
權(quán)利要求
1.止血?jiǎng)?，其包含顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡牧?。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述止血材料包含殼聚糖材料。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述止血材料包含曱殼質(zhì)材料。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述止血材料包含壓實(shí)的殼聚 糖材料。
5. 如權(quán)利要求l所述的藥劑，其中所述顆粒或微粒在其內(nèi)部含有 致密的殼聚糖珠。
6. 如權(quán)利要求l所述的藥劑，其中所述顆?；蛭⒘Ｔ谄鋬?nèi)部含有 聚合物網(wǎng)狀材料。
7. 用于使出血止流、閉合或穩(wěn)定的方法，其包括提供權(quán)利要求l 所定義的藥劑，并將所述藥劑應(yīng)用于所述出血。
8. 止血組件，其包含顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡?jiǎng)?，以及散布于所?止血材料中的片狀聚合物網(wǎng)狀材料。
9. 止血組件，其包括顆?；蛭⒘Ｐ问降闹寡?jiǎng)?，以及裝有所述止 血?jiǎng)┑木酆衔锞W(wǎng)包。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的組件，其中所述止血?jiǎng)┌瑲ぞ厶?材料。
11. 如權(quán)利要求8或9所述的組件，其中所述止血?jiǎng)┌瑫鯕べ|(zhì)材料。
12. 如權(quán)利要求8或9所述的組件，其中所述止血?jiǎng)┌瑝簩?shí)的殼聚糖材料。
13. 用于使出血止流、閉合或穩(wěn)定的方法，其包括提供權(quán)利要求8或9所定義的藥劑，并將所述藥劑應(yīng)用于所述出血。
14. 止血?jiǎng)?，其包含已被研磨為顆粒或微粒形式的、部分或完全脫蛋白以及部分或完全脫乙酰的曱殼類動(dòng)物的殼材料。
15. 如權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述甲殼類動(dòng)物的殼材料還-故部分或完全地脫釣。
16. 如權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述曱殼類動(dòng)物的殼材料包含曱殼質(zhì)。
17. 如權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述甲殼類動(dòng)物的殼材料包含殼聚糖。
18. 如權(quán)利要求14所述的藥劑，其進(jìn)一步包含散布于所述磨碎的曱殼類動(dòng)物的殼材料中的片狀聚合物網(wǎng)狀材料。
19. 如權(quán)利要求14所述的藥劑，其進(jìn)一步包含裝有所述磨碎的甲殼類動(dòng)物的殼材料的聚合物網(wǎng)包。
20. 用于使出血止流、閉合或穩(wěn)定的方法，其包括提供權(quán)利要求14所定義的藥劑，并將所述藥劑應(yīng)用于所述出血。
全文摘要
改良的止血?jiǎng)┎扇×祟w?；蛭⒘Ｐ问?，能夠用于使出血部位止血、閉合或穩(wěn)定，包括無(wú)法壓制的出血部位。
文檔編號(hào)A61L15/28GK101594887SQ200680030822
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月13日
發(fā)明者西蒙·J·麥卡錫 申請(qǐng)人:赫姆孔公司