專(zhuān)利名稱(chēng)：：非甾體孕酮受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及非甾體孕酮受體調(diào)節(jié)劑、其制備方法、孕酮受體調(diào)節(jié)劑在制備藥物中的應(yīng)用、以及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：甾體激素孕酮關(guān)鍵性地調(diào)節(jié)雌性生物體內(nèi)的生殖過(guò)程。在月經(jīng)周期期間以及在懷孕時(shí)，孕酮由卵巢或胎盤(pán)中大量分泌。通過(guò)與雌激素的相互作用，孕酮在月經(jīng)周期中產(chǎn)生子宮粘膜(子宮內(nèi)膜)的周期性變化。在排卵后的高孕酮水平的影響下，子宮粘膜轉(zhuǎn)變成允許胚胎(胚細(xì)胞)著床的狀態(tài)。在懷孕時(shí)，孕酮控制子宮肌膜的松弛并保持蛻膜組織的功能。另外還已知的是，孕酮通過(guò)抑制子宮組織中雌激素介導(dǎo)的有絲分裂而抑制子宮內(nèi)膜的增殖(K.Chwalisz,R.M.Brenner,U.Fuhrniann,H.Hess-Stumpp,W.Elger,Steroids65,2000，741-751)。孕酮以及孕酮受體在病理生理學(xué)過(guò)程中的重要作用也是已知的。孕酮受體不僅在子宮內(nèi)膜異位的病灶中被檢測(cè)到，而且在子宮、乳腺和CNS的腫瘤中也被檢測(cè)到。另外，已知子宮平滑肌瘤是以孕酮依賴(lài)性的方式生長(zhǎng)的。孕酮在生殖器官以及在其他組織中的作用是通過(guò)與負(fù)責(zé)細(xì)胞效應(yīng)的孕酮受體的相互作用來(lái)進(jìn)行的。孕酮受體調(diào)節(jié)劑是純的激動(dòng)劑，或者是部分或完全抑制孕酮的作用。因此，這些物質(zhì)被定義為純激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑(SPRMS)和純拮抗劑。根據(jù)孕酮受體調(diào)節(jié)劑在影響孕酮受體的作用上的能力，這些化合物在作為婦科疾病以及腫瘤疾病的治療劑以及用于產(chǎn)科和生育控制上具有相當(dāng)?shù)臐摿?。純的孕酮受體拮抗劑完全抑制孕酮在孕酮受體中的作用。它們具有抗排卵性質(zhì)，以及抑制雌激素在子宮內(nèi)膜中的作用直至完全萎縮的能力。因此，它們特別適合用于介入雌性生育過(guò)程，例如在排卵后用于抑制著床，在懷孕時(shí)用于增加子宮對(duì)前列腺素或催產(chǎn)素的反應(yīng)性或者用于確保子宮頸的開(kāi)口和軟化(成熟)以及使子宮肌膜完全準(zhǔn)備好用于生產(chǎn)。在子宮內(nèi)膜異位病灶或者帶有孕酮受體的腫瘤組織中，在施用純的孕酮受體拮抗劑之后可以預(yù)期對(duì)所述疾病過(guò)程具有有利的作用。如果能夠另外通過(guò)孕酮受體拮抗劑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)排卵的抑制，則對(duì)于影響諸如子宮內(nèi)膜異位或子宮肌瘤的病癥產(chǎn)生特別有利之處。在抑制排卵時(shí)，一部分卵巢激素形成以及由該部分激素導(dǎo)致的刺激作用也是由于病理學(xué)上被改變的組織。在第一個(gè)孕酮受體拮抗劑RU486(也稱(chēng)為米菲司酮)之后，又有大量具有不同的孕酮受體-拮抗劑活性程度的類(lèi)似物。雖然RU486除孕酮受體-拮抗劑作用外還具有抗糖皮質(zhì)激素作用，但是之后合成的化合物的主要區(qū)別在于比孕酮受體拮抗劑更高的選擇性作用。由文獻(xiàn)中可知，諸如奧那司酮或奧那司酮的甾體化合物，其將孕酮-受體-拮抗劑作用與抗糖皮質(zhì)激素作用區(qū)別開(kāi)，相對(duì)于RU486具有更好的分離作用，除此之外還已知各種已檢測(cè)其對(duì)孕酮受體的拮抗劑作用的非甾體結(jié)構(gòu)[例如參見(jiàn)S.A.Leonhardt和D.P.Edwards,Exp.Biol.Med.227:969-980(2002);以及R.Winneker,A.Fensome,丄E.Wrobel，Z.Zhang,P.Zhang,SeminarsinReproductiveMedicine,Volume23:46-57(2005)]。但是，目前已知的化合物與己知的甾體結(jié)構(gòu)相比僅具有中等的拮抗劑活性。最有效的非甾體化合物的體外活性具描述為RU486活性的10%?？固瞧べ|(zhì)激素活性對(duì)于其中抑制孕酮受體為主的治療應(yīng)用是不利的。抗糖皮質(zhì)激素活性在治療所需的劑量時(shí)導(dǎo)致非所希望的副作用。這可阻礙治療有用劑量的施用或者導(dǎo)致治療的終止。因此，部分或者完全減少抗糖皮質(zhì)激素性質(zhì)對(duì)于使用孕酮受體拮抗劑的治療而言是重要的要求，特別是對(duì)于需要持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的治療的疾病。與純的拮抗劑相反，孕酮受體部分激動(dòng)劑(SPRMs)具有殘留的激動(dòng)劑性質(zhì)，而且該性質(zhì)的強(qiáng)度可有不同的程度。這使得這些物質(zhì)在特殊的器官系統(tǒng)中表現(xiàn)出強(qiáng)效的孕酮受體激動(dòng)作用(D.DeManno，W.Elger，R.Garg,R.Lee，B.Schneider,H.Hess-Stumpp，G.Schuber,K.Chwalisz,Steroids68，2003，1019-1032)。此等器官特異性以及分離的作用可用于治療所述疾病。因此，本發(fā)明的目的是提供其他的非甾體孕酮受體調(diào)節(jié)劑。這些化合物需要具有降低的抗糖皮質(zhì)激素作用，并且因而適合于治療和預(yù)防諸如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、機(jī)能障礙性出血和痛經(jīng)的婦科疾病。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合于治療和預(yù)防激素依賴(lài)性腫瘤，例如乳腺、子宮內(nèi)膜、卵巢和前列腺癌。再者，本發(fā)明的化合物適合用于女性節(jié)育以及女性激素替代治療。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，該目的是通過(guò)以下通式I之非甾體化合物實(shí)現(xiàn)的:W和W相互獨(dú)立地代表氫原子,直鏈或非直鏈、支鏈或非支鏈的CVCV烷基，也可與該鏈中的C原子一起形成總共3-7元的環(huán)，R3代表基團(tuán)CeC-R3,Ra代表氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被K取代的d-Cr烷基、C2-Q-烯基、C2-Q-炔基、C3-Cur環(huán)烷基或雜環(huán)垸基，或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被L取代的芳基或雜芳K是氰基，鹵素，羥基，硝基，-C(0)Rb,C02Rb,-O-Rb，-S-Rb，S02NRcRd,-C(0)-NReRd,-OC(0)-NRcRd,或-ON0Rb-NReRd，或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被M、任選在一個(gè)或多個(gè)位置處被L取代的雜環(huán)烷基、或芳基或雜芳基取代的C3-Cur環(huán)烷基，L代表d-(V垸基，CVCr烯基,C2-CV炔基，d-(V全氟烷基，d-CV全氟烷氧基，C!-C6-烷氧基-d-CV烷氧基，(CH2)P-C3-Cur環(huán)烷基，(CH2)p-雜環(huán)烷基，(CH2)PCN，(CH2)pHal,(CH2)pN02，(CH2)P-C6-CU-芳基，(CH2)P-雜芳基，-(CH2)pP03(Rb)2,-(CH2)pNRcRd,-(CH2)pNReCORb,-(CH2)pNReCSRb，-(CH2)pNReS(0)Rb,-(CH2)pNReS(0)2Rb,-(CH2)pNReCONRcRd,-(CH2)pNReCOORb，-(CH2)pNReC(NH)NRcR<-(CH2)pNReCSNRcRd，_(CH2)pNReS(0)NRcR'-(CH2)pNReS(0)2NRcRd,-(CH2)pCORb,-(CH^CSR0,-(CH2)pS(O)R0，-(CH2)pS(0)(NH)Rb，-(CH2)pS(0)2Rb，-(CH2)pS(0)2NRcRd,-(CH2)pS02ORb，-(CH2)pC02Rb，-(CH2)pCONRcRd,-(CH2)pCSNRcRd，-(CH2)pORb,-(CH2)pSRb，-(CH2)pCRb(OH)-Re，-(CH2)p-C=NORb，-0-(CH2)n-0-，-0-(CH2)n-CH2-，-O陽(yáng)CH-CH-或者-(CH2)n+2-，其中n=1或2，而且端氧原子和/或碳原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，M代表CrCV烷基或基團(tuán)-CORb，C02Rb,-0-Rb，或-NReRd,其中Rb代表氫或CrC6-垸基，CrQ-烯基,C2-Q-炔基，C3-do-環(huán)垸基，CVd2-芳基或d-CV全氟垸基,及W和Rd相互獨(dú)立地代表氫，CrCV烷基，C2-Q-烯基，C2-Cs-炔基，Crd(r環(huán)烷基，CVd2-芳基，C(0)Rb或羥基，其中如果Re是羥基，Rd可以?xún)H是一個(gè)氫，C!-C6-烷基，C2-CV烯基C2-Qj-炔基C3-C)o-環(huán)烷基或C6-C!2-芳基，也可相反，Re代表氫,Q-C6-烷基C2-CV烯基，C2-CV炔基，C3-d(r環(huán)烷基或Q-d2-芳基，以及p是0-6的數(shù)，或者R3是基團(tuán)C二C-RgRh，其中Rg和Rh相互獨(dú)立地是氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被X取代的d-Cs-垸基、C2-CV烯基或C2-CV炔基，其中X是氰基，鹵素，羥基，硝基-C(0)Rb,C02Rb，~0-Rb，-C(O)-NReRd，-NReRd，其中Rb、W和Rd具有如上所述的定義，R"和R"相互獨(dú)立地代表氫原子,q-CV烷基C2-C4-烯基或與環(huán)碳原子一起形成3-6元環(huán)，A代表單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其任選在一個(gè)或多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C,-Cr烷基，CVCr烯基，<32-08-炔基，d-C6-全氟烷基，C,-(V全氟垸氧基，CrQ-烷氧基-d-CV垸基，d-C6-烷氧基-d-C6-垸氧基,(CH2)p-C3-do-環(huán)烷基(CH2)p-雜環(huán)垸基,(CH2)PCN,(CH2)pHal,(CH2)pN02，(CH2)p-C6-d2-芳基，(CH2)p-雜芳基-(CH2)pP03(Rb)2,-(CH2)pNRcRd，-(CH2)pNReCORb,-(CH2)pNReCSRb,-(CH2)pNReS(0)Rb,-(CH2)pNReS(0)2Rb,-(CH2)pNReCONRcRd,-(CH2)pNReCOORb，-(CH2)pNReC(NH)NRcRd，-(CH2)pNReCSNRcRd,-(CH2)pNReS(0)NRcRd,-(CH2)pNReS(0)2NRcRd,-(CH2)pCORb,-(CH2)pCSRb，-(CH2)PS(0)Rb,-(CH2)pS(0),Rb，-(CH2)pS(0)2Rb,-(CH2)pS(0)2NRcRd,-(CH2)pS02ORb,-(CH2)pC02Rb，-(CH2)pCONRcRd,-(CH2)pCSNRcRd,-(CH2)pORb,-(CH2)pSRb,-(CH2)pCRb(OH)-Rd,-(CH2)p-ON0Rb,-0-(CH2)n-0-，-0-(CH2)n-CH2-，-0-CH^CH-或-(CH2)n+2-，其中n=1或2，而且端氧原子和/或碳原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或A代表基團(tuán)-C02Rb,C(O)NRCRd,CORb，或者A代表烯基-CR5=CR6R7,其中R5、^和W相同或不同，并且相互獨(dú)立地代表氫原子，鹵素,芳基，或未取代或者部分或完全氟化的cvc5-烷基，或者A代表炔基-OCR5，其中R5具有如上所述的定義，以及B代表羰基或基團(tuán)CH2，及其藥物學(xué)可接受的鹽。由于存在不對(duì)稱(chēng)中心，根據(jù)本發(fā)明之通式I的化合物能夠以不同的立體異構(gòu)體存在。外消旋物以及單獨(dú)存在的立體異構(gòu)體都上本發(fā)明的主題的一部分。另外，本發(fā)明包括作為藥物活性成分的新化合物、其制備方法、治療應(yīng)用以及包含這些新物質(zhì)的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽能夠用于制備藥物，特別是用于治療和預(yù)防諸如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、機(jī)能障礙性出血和痛經(jīng)的婦科疾病。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠用于治療和預(yù)防激素依賴(lài)性腫瘤，例如乳腺、前列腺和子宮內(nèi)膜癌。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽能夠用于女性節(jié)育以及女性激素替代治療。制備該通式(I)之化合物的方法也是本發(fā)明的主題。通過(guò)諸如炔基鋰或鹵代炔基鎂的有機(jī)金屬化合物的選擇性加成反應(yīng)，取代基R"皮引入至酮基。這直接或者在進(jìn)行額外的修飾后產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明之化合物是通過(guò)選擇性地將有機(jī)金屬化合物加成至酮基酰胺化合物而制成的，后者在例如WO200375915和WO9854159有描述。所述有機(jī)金屬化合物例如可以是炔基鋰化合物或鹵代炔基鎂化合物。這些化合物例如是通過(guò)相應(yīng)的炔烴與丁基鋰或Grignard化合物的反應(yīng)來(lái)制備的。類(lèi)似于此，也可制備相應(yīng)的有機(jī)金屬烯基化合物。在此情況下，所述酮基相比于酰胺基羰基或苯并[c]呋喃酮具有顯著更高的反應(yīng)活性，使得通過(guò)合適地選擇反應(yīng)條件能夠?qū)崿F(xiàn)選擇性加成。作為替代方案，作為W引入的炔基或烯基也可隨后進(jìn)行修飾。為進(jìn)行這些修飾，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)都是合適的，例如氧化、還原、取代、烷基化或鈀催化的反應(yīng)。任選存在的保護(hù)基可在合適的時(shí)間脫除。根據(jù)本發(fā)明的通式I的非甾體化合物對(duì)孕酮受體具有強(qiáng)的拮抗劑作用或強(qiáng)的部分激動(dòng)劑作用。相對(duì)于對(duì)孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合強(qiáng)度，它們具有強(qiáng)的分離作用。已知的孕酮受體拮抗劑如米非司酮(RU486)，除了對(duì)孕酮受體具有所希望的結(jié)合親和性，對(duì)于糖皮質(zhì)激素受體同樣具有高的親和性，但是根據(jù)本發(fā)明的化合物的特征是在具有高的孕酮受體親和性的同時(shí)具有低的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合性。具體實(shí)施方式根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物的取代基分別具有如下的含義。d-C5-、d-Q-或d-C8-垸基定義為直鏈或非直鏈、支鏈或非支鏈垸基。在此情況下，其例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、己基、庚基或辛基。在此情況下，對(duì)于Ra優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基或正丁基以及正戊基。對(duì)于Ri和R2，甲基或乙基是優(yōu)選的。66根據(jù)本發(fā)明，氫對(duì)于R4a和R4b是優(yōu)選的。烯基定義為直鏈或非直鏈、支鏈或非支鏈烯基。對(duì)于本發(fā)明而言，C2-(V烯基例如是乙烯基、烯丙基、3-丁烯-l-基或2,3-二甲基-2-丙烯基。如果芳香化合物A被C2-Q-烯基取代，則優(yōu)選為乙烯基。炔基定義為直鏈或非直鏈、支鏈或非支鏈炔基。C2-CV炔基例如可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或辛炔基。對(duì)于CrCur環(huán)烷基，例如優(yōu)選為環(huán)丙烷、環(huán)丁垸、環(huán)戊垸和環(huán)己烷，其中優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。對(duì)于Ra、K或L,雜環(huán)烷基定義為3至8元雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的例子是嗎啉、四氫呋喃、吡喃、哌嗪、哌啶、吡咯垸、環(huán)氧乙垸、氧雜環(huán)丁烷、氮丙啶、二氧戊環(huán)和二氧雜環(huán)己烷。在此情況下，雜原子相對(duì)于連接點(diǎn)的位置可以是化學(xué)上任意可行的位置。例如，d-C6-烷氧基-d-C6-烷氧基可以是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或2-甲氧基乙氧基。對(duì)于本發(fā)明而言，基團(tuán)ORb是羥基，甲氧基乙氧基正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基異丁氧基或叔丁氧基，或正戊氧基，2,2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。羥基、甲氧基和乙氧基是優(yōu)選的。對(duì)于部分或完全氟化的CrCs-垸基，可以考慮全氟化的上述垸基。其中主要叔三氟甲基或五氟乙基，以及部分氟化的垸基，例如5，5,4,4-五氟戊基或5，5,5,4,4,3,3-七氟戊基。氟、氯、溴或碘原子可以代表鹵原子。這里優(yōu)選為氟、氯或溴。如果W和W與鏈中的C原子一起形成3—7元環(huán)，則其例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。環(huán)丙基以及環(huán)戊基環(huán)是優(yōu)選的。在多個(gè)位置處被取代的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)A是碳環(huán)或雜環(huán)芳基。在第一種情況下，其例如是苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。對(duì)于雜環(huán)基團(tuán)，可以是單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基或四唑基，以及相對(duì)于雜原子的位置的所有可能的異構(gòu)體。對(duì)于R3，芳基是任選取代的苯基、1-或2-萘基，其中優(yōu)選苯基。雜芳基的例子是2-、3陽(yáng)或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2陽(yáng)、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-喳啶基或3-或4-魅嗪基。基團(tuán)(CH2)p中的數(shù)值p可以是0—6的數(shù)值，優(yōu)選0—2。"基團(tuán)"根據(jù)本發(fā)明定義為所有與(CH2)p相關(guān)的官能團(tuán)。如果通式I的化合物(B=-CH2-)以鹽的形式存在，這可以是，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或苯甲酸鹽。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物以外消旋混合物存在，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的外消旋體拆分方法它們可被分離成純的、光學(xué)活性的形式。例如外消旋混合物能通過(guò)色譜在本身就是光學(xué)活性的載體物質(zhì)(CHIRALPAKAD(R))上被分離成純的異構(gòu)體。也可能用光學(xué)活性的酸酯化通式I的外消旋化合物的自由羥基，并分離通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或通過(guò)色譜分離獲得的非對(duì)映異構(gòu)體酯，并皂化每種情況下所分離的酯以形成光學(xué)純的異構(gòu)體。作為光學(xué)活性的酸，例如苦杏仁酸、樟腦磺酸或酒石酸可被使用。以下化合物及其應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明是優(yōu)選的,<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>編號(hào)外消旋或?qū)τ丑wR3301mc302+303304mc305+306-307mc308+309-310311+312-313racy~OH314+315-316racy~OH317+318-319320+/321-3221》323+324-325326+327-328mc329+330-0<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage85</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>卯o<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>本發(fā)明化合物的生物學(xué)表征孕酮受體調(diào)節(jié)劑的鑒定可通過(guò)使用簡(jiǎn)單的方法、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測(cè)試程序來(lái)進(jìn)行。為此目的，例如，待測(cè)試的化合物與孕激素一起在用于孕酮受體的測(cè)試系統(tǒng)中溫育，然后檢測(cè)在調(diào)節(jié)劑存在下該測(cè)試系統(tǒng)中孕酮介導(dǎo)的作用是否被改變。根據(jù)本發(fā)明的通式I的物質(zhì)按照以下模型進(jìn)行測(cè)定。孕酮受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)受體結(jié)合親和性的測(cè)量受體結(jié)合親和性是通過(guò)特異性結(jié)合的"H-標(biāo)記的激素(追蹤物)以及待測(cè)試的化合物對(duì)由動(dòng)物靶器官得到的細(xì)胞溶膠中的受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來(lái)測(cè)定的。在此情況下，尋找到受體飽和以及反應(yīng)平衡。所述追蹤物以及濃度逐漸升高的待測(cè)試化合物(競(jìng)爭(zhēng)物)與包含受體的細(xì)胞溶膠部分在0-4。C下一起溫育18小時(shí)。用炭一葡聚糖懸浮體分離追蹤物后，測(cè)量每個(gè)濃度時(shí)的受體結(jié)合的追蹤物部分，然后由濃度順序測(cè)定IC5o。作為參比物質(zhì)與待測(cè)試化合物的IC5o值的商(x100%),計(jì)算得到相對(duì)摩爾結(jié)合親和性(RBA)(參比物質(zhì)的RBA-100%)。對(duì)于所述受體類(lèi)型，選擇以下的溫育條件。孕酮受體雌二醇致敏(estradiol-primed)的兔子的子宮細(xì)胞溶膠，在包含250mmol庶糖的TED緩沖液(20mmol的Tris/HCl，pH7.4;1mmol的亞乙基二胺四乙酸，2mmol的二硫蘇糖醇)中均勻化，在-30。C下儲(chǔ)存。追蹤物3H-ORG2058,5nmol;參比物質(zhì)孕酮。糖皮質(zhì)激素受體經(jīng)腎上腺切除的大鼠的胸腺細(xì)胞溶膠，胸腺在-30。C下儲(chǔ)存，緩沖液TED。追蹤物3H-地塞米松，20nmol;參比物質(zhì)地塞米松。根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物對(duì)孕酮受體的相對(duì)受體結(jié)合親和性(RBA值)相對(duì)于孕酮在3—100%之間。在糖皮質(zhì)激素受體上，該RBA值相對(duì)于地塞米松在3—30%的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)孕酮受體具有高親和性，但對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有低親和性。孕酮受體PR-B的拮抗作用反式激活實(shí)驗(yàn)如WO02/054064中所述來(lái)進(jìn)行。孕酮受體PR-B的激動(dòng)作用反式激活實(shí)驗(yàn)如Fuhrmann等人所述來(lái)進(jìn)行(Fuhrmann,U.;Hess-Stump,H.;Cleve，A.;Neef，G.;Schwede,W.;Hoffmann,J.;<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>劑量對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑可經(jīng)口、腸道、非胃腸道或透皮給藥。通常，在動(dòng)物中，如果本發(fā)明化合物的每日劑量在lpg到500mg范圍內(nèi)，則在治療上述疾病時(shí)能夠預(yù)期滿(mǎn)意的結(jié)果。在治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤和功能障礙性出血以及用于生育控制和激素替代療法時(shí)，取決于患者的年齡和狀況，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合適劑量為每日50嗎t(yī)o500mg，其中所需的每日劑量可一次性或者分多次給藥。在治療乳腺癌時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑量范圍為每日10mg—1000mg。基于這種新化合物的藥物制劑的配方可以以本領(lǐng)域公知的方式，通過(guò)將活性成分與通常用于蓋倫制劑的賦形劑、填料、影響降解的物質(zhì)、結(jié)合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等一起加工并轉(zhuǎn)化成期望的給藥形式而進(jìn)行。在這禾中情況下，參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalScience,第15版，MackPublishngCompany,EastPennsylvania(1980)。對(duì)于口服給藥，尤其是片劑、薄膜片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑或溶液劑均適合。對(duì)于非胃腸給藥，注射和輸注制劑是可能的。對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可用相應(yīng)制備的晶體混懸劑。對(duì)于肌內(nèi)注射，可用水和油注射溶液或混懸液和相應(yīng)的貯庫(kù)制劑。對(duì)于直腸給藥，所述新化合物可以以栓劑、膠囊劑、溶液劑(例如灌腸劑的形式)和軟膏劑的形式使用以進(jìn)行全身和局部治療。另外，也包括用于陰道給藥的制劑。對(duì)于新化合物的肺部給藥，該化合物可以以氣霧劑和吸入劑形式使用。對(duì)于透皮給藥，藥貼是可行的。對(duì)于局部施用，凝膠、軟膏劑、油膏劑、乳膏劑、糊劑、散劑、乳劑和酊劑配方是可能的。在這些制劑中通式I的化合物的劑量應(yīng)該在0.01%—20%的范圍內(nèi)以實(shí)現(xiàn)足夠的藥理作用。相應(yīng)的片劑可例如通過(guò)混合活性成分以及已知的輔劑來(lái)制備，所述輔劑例如是惰性稀釋劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯垸酮；崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉或明膠；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或滑石；和/或?qū)崿F(xiàn)緩釋作用的物質(zhì)，如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。該片劑也可由多個(gè)層組成。因此，包衣片劑可如下制備用片劑包衣中通常使用的物質(zhì)對(duì)類(lèi)似于片劑的方法制造的片芯進(jìn)行包衣，所述物質(zhì)例如是聚乙烯吡咯垸酮或蟲(chóng)膠、阿拉伯樹(shù)膠、滑石、二氧化鈦或糖。在此情況下，包衣片劑殼也可由多個(gè)層組成，其中可使用在片劑中所述的輔劑。根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物的溶液劑或混懸劑可包含額外的味道改進(jìn)劑，如糖精、環(huán)拉酸鹽或糖，以及調(diào)味劑，如香草或橙提取物。另外，它們可包含懸浮助劑，如羧甲基纖維素鈉，或防腐劑，如p-羥基苯甲酸鹽。包含通式I化合物的膠囊可例如如下制備通式I的化合物與惰性載體如乳糖或山梨醇混合，然后包膠在明膠膠囊中。合適的栓劑可通過(guò)例如與為此目的提供的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合拉制備。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽可基于它們的拮抗作用或者部分激動(dòng)劑作用用于制備藥物，特別是用于治療和預(yù)防諸如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、機(jī)能障礙性出血和痛經(jīng)的婦科疾病。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于對(duì)抗激素不規(guī)律，引發(fā)月經(jīng)，以及單獨(dú)或者與前列腺素和/或催產(chǎn)素一起誘導(dǎo)生育。另外，根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽適合于制備女性避孕藥(也參見(jiàn)WO93/23020,WO93/21927)。再者，根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽可單獨(dú)或者與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)—起用于雌性激素替代治療。另外，上述化合物在激素依賴(lài)性腫瘤中具有抗增殖作用。因此，它們適合于治療激素依賴(lài)性癌，例如乳腺、前列腺癌或子宮內(nèi)膜癌。根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽在一線療法以及二線療法中都可用于治療激素依賴(lài)性癌，特別是在他莫昔芬失敗之后。根據(jù)本發(fā)明之具有拮抗作用或部分激動(dòng)劑作用的通式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽還可與具有抗雌激素作用的化合物(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)聯(lián)合使用，用于制備治療激素依賴(lài)性腫瘤的藥物制劑。為治療子宮內(nèi)膜異位或子宮肌瘤，根據(jù)本發(fā)明的化合物可與SERM或抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)聯(lián)合使用。在治療激素依賴(lài)性腫瘤時(shí)，所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑和抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或SERM可同時(shí)給藥或者順序給藥。在順序給藥時(shí)，優(yōu)選首先給藥所述抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或SERM，然后再給藥所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑。在此情況下，在與根據(jù)本發(fā)明的非甾體孕酮受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用時(shí)，例如可考慮以下的抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或SERM-他莫昔芬，5-(4-{5-[(1^)-(4,4，5,5,5-五氟戊基)亞硫?；鵠-戊基氧基}苯基)-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇(WO00/03979);ICI182780(7a-[9-(4,4，5,5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌-1,3，5(10)-三烯-3,17P-二醇);11P-氟-7a-[5-(甲基{3-[(4,4,5,5，5-五氟戊基)硫垸基]-丙基}氨基)戊基]雌-1，3,5(10)-三烯-3，17P-二醇(WO98/07740);11P-氟-7"{5-[甲基(7,7,8，8，9，9,10，10,10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3,5(10)-三烯-3,173-二醇(WO99/33855);11P-氟-17a-甲基-7a-{5-[甲基-(8，8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3,170-二醇(WO03/045972);氯米芬；雷洛昔芬以及其他的抗雌激素活性化合物，和芳香酶抑制劑，如法倔佐、福美坦、來(lái)曲唑、阿那曲唑或阿他美坦。最后，本發(fā)明還涉及通式I化合物、任選與抗雌激素或SERM—起在制備藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物，該化合物任選為藥物學(xué)/藥理學(xué)相容的鹽的形式，可包含或者不含藥物學(xué)相容的輔劑和/或載體。這些藥物組合物和藥物經(jīng)口、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。除常用的載體和/或稀釋劑外，它們包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的藥物是按照已知的方法用常規(guī)使用的固體或液體載體或稀釋劑以及相應(yīng)于所希望的給藥類(lèi)型的常用制藥助劑而制得的。優(yōu)選的制劑為適合于口服給藥的分配劑型。此等分配劑型例如是片劑、薄膜片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、溶液劑或混懸劑或其他貯庫(kù)劑型。包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物優(yōu)選口服給藥。也可考慮非胃腸道給藥的制劑，如注射液。另外，所述制劑例如可以上用于陰道給藥的栓劑。以下實(shí)施例用于更為詳細(xì)地解釋本發(fā)明的主題，但絕不僅限于這些實(shí)施例。起始化合物5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酰基氨基}苯并-2-氧代丙?；被繁讲呋喃酮的制備描述于WO9854159中。rac-5-(2-乙炔基-2-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基卜丙?；被?苯并[c呋喃酮l將乙炔基溴化鎂(6ml，0.5M四氫呋喃溶液)添加至5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酰基氨基〉苯并[c]呋喃酮(632mg)在THF(4ml)中的冰冷溶液內(nèi)。反應(yīng)溶液在氬氣下于3小時(shí)內(nèi)回至室溫。接著，將該反應(yīng)混合物傾倒在冰冷的飽和氯化銨溶液中。用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到2.2§產(chǎn)物。!H-麗R(ppm,CDC13,400MHz):0.83(1H),0.92-1.10(2H),2.37(1H)，2.56(1H),2.59(1H)，3.10(1H)，5.28(2H)，7.02(1H),7.31(1H),7.37(1H)，7.58(1H),7.86(1H),7.94(1H)，8.70(1H).rac-5-(2-羥基-3-l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基l-2-丙炔基-丙?；被鶑棽c呋喃酮^類(lèi)似于實(shí)施例1，由1-丙炔基溴化鎂(2ml的0.5M四氫呋喃溶液)和210mg的6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮得到145mg的產(chǎn)物。H-NMR(ppm,CDCI3,400MHz):0.86(1H),0.90-1.05(3H),1.72(3H)，2.35(1H),2.49(1H)，2.96(1H)，5.27(2H),7.03(1H),7.30(1H)，7.36(1H),7.58(1H)，7.85(1H)，7.98(1H),8.73(1H).(+)-5-口-羥基-3-l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-苯基-丙?；被?苯并[c呋喃酮3a以及(-)-5-(2-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基卜2-(苯基乙炔基)-丙?；睂?duì)苯并[c]呋喃酮3b在-78。C下將正丁基鋰(625^，1.6M己烷溶液)添加至110jil的苯乙炔在四氫呋喃中的溶液內(nèi)。在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后滴加5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被?苯并[c]呋喃酮(210mg)在5ml四氫呋喃中的溶液。接著使其在約3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)回到23。C，并再攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷的飽和氯化銨溶液中。用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。所得的外消旋混合物通過(guò)制備性手性HPLC(ChiralpakAD柱，250x10mm)分離為對(duì)映體3a(46mg)和3b(47mg)。!H-雇R(ppm，CDC13，300MHz):0.88(1H)，0.95-1.11(3H)，2.46(1H)，2.65(1H)，3.10(1H)，5.27(2H)，7.00(1H)，7.24-7.42(7H),7.61(1H)，7.84(1H),7.98(1H)，8.80(1H).3a:[<x]D2o:十12.9°(CHC13,1.06g/100ml;>i=589nM)3a禾Q3b:3b:[a〗u20:-14.4°(CHC13,1.03g滿(mǎn)ml;人=589nM)類(lèi)似于實(shí)施例3，由5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被鶀苯并[c]呋喃酮以及相應(yīng)的芳基乙炔化鋰制得化合物4和5。rac-5-口-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基l-2-[(4-三氟甲基苯基)乙炔萄丙酰基氨基l苯并[cl呋喃酮4'H-NMR(ppm,CDC13,300MHz):0.92(1H),0.99-U6(3H)，2.55(1H),2.68(1H),3.27(1H),5.30(2H),7.03(1H)，7.30-7.52(4H)，7.55-7.62(2H),6.67(1H)，7.99(1H),8.03(1H)，8.84(1H).(+)-5-{2-羥基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基l-2-[(4-三氟甲基苯基)乙炔基l丙?；被?苯并M呋喃酮^以及(-)-5-口-羥基-3-l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-D20:+6.3。(CHC13,1.07g/100ml;入=589nM)4b:[a]D2o:-5.3°(CHC13,1.09g100ml;人=589nM)1"狄-5-{2-羥基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基卜2-[(4-甲基苯基)乙炔基]丙?；被鶀苯并[cl呋喃酮§'H-NMR(ppm,CDC13，300MHz):0.87(1H),0.93-L15(3H),2.38(3H),2.45(1H),2.66(1H),3.11(1H),5.25(2H)，6.99(1H),7.10(2H),7.18-7.38(4H),7.61(1H),7.86(1H)，8.00(1H)，8.80(1H).(+)-5-{2-羥基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙萄-2-[(4-甲基苯萄乙炔基兩?；被鶀苯并[c呋喃酮5a以及(-)-5-{2-羥基-3-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-[(4-甲基苯基)乙炔基]丙?；被鶀苯并[c]呋喃酮5b在實(shí)施例L中描述的外消旋混合物(109mg)用制備性手性HPLC(柱ChiralpakAD250x10mm)分離為對(duì)映體fs(41mg)和i(28mg)。5a:[a]D20:+14.8°(CHC13，1.07g/100ml;入=589nM)5b:[a]D20:-16.3°(CHC13，1.13gl00ml;i=589nM)rac-5-口-[(4-乙酰氧基苯基)乙炔基-2-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-丙?；被?苯并[c]呋喃酮f在超聲浴和氬氣下使實(shí)施例1中描述的化合物(104mg)、三苯基膦(12.2mg)、碘化銅(8.9mg)、4-碘苯基乙酸酯(92mg)、乙酸鈀(5.3mg)在THF(5ml)和三乙胺(5ml)中的懸浮液于25。C下反應(yīng)1小時(shí)。接著，將其傾倒在飽和的氯化銨水溶液中。用乙酸乙酯萃取，然后用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌。合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行柱色譜純制后，得到55mg產(chǎn)物。iH-NMR(ppm，CDC13,400MHz):0.88(IH)，0.95-1.10(3H),2.29(3H)，2.45(IH)，2,63(1H),3.17(1H),5.29(2H),6.97-7.07(3H),7.28-7.37(4H)，7.60(1H),7.84(IH)，7.98(IH)，8.80(1H).rac-5-口-羥基-2-[(4-羥基苯基)乙炔基-3-[l-p-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基卜丙酰基氨基J苯并cl呋喃酮2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>使6中描述的化合物(45mg)在5ml甲醇中的溶液與碳酸氫鈉(130mg)混合。在23°C下再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)又蔑柡吐然c溶液洗滌2次。在硫酸鈉上干燥后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行柱色譜純制，得到38mg產(chǎn)物。!H-麗R(ppm,CDC13,300MHz):0.87(1H),0.92-U1(3H)，2.43(1H),2.64(1H),3.11(1H)，5.27(2H)，5.67(1H)，6.73(2H)，6.98(1H)，7.14(2H)，7,28-7.38(2H),7.60(1H)，7.85(1H)，7.97(1H)，8.84(1H).rac-5-(2-(4-羧基苯基)乙炔基l-2-羥基-3-l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基卜丙酰基氨基}苯并問(wèn)呋喃酮§類(lèi)似于實(shí)施例6，由實(shí)施例1中描述的化合物以及4-碘苯甲酸制備化合物8。'H-雨R(ppm,CDCl3/MeOD(5%)，400MHz):0.82(1H),0.89-1.05(3H),2.37(1H),2.65(1H)，5.24(2H),6.97(1H),735(1H),7.44(2H),7.50-7.65(2H)，7.72(1H),7.80(1H)，7.92(2H).rac-5-口-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基l-2-(戊炔-l-基)-丙酰基氨基)苯并c呋喃酮21-戊炔(0.94ml)在THF(9ml)中的溶液于—78°C下與nBuLi(0.6ml,1.6M己烷溶液)混合。在-78。C下攪拌30分鐘，然后添加5-{3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被?苯并[c]呋喃酮(200mg)在3ml四氫呋喃中的溶液。在3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)使其回至23。C，并在該溫度下再攪拌IO小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷的飽和氯化銨溶液中。用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，得到130mg產(chǎn)物。'H-NMR(ppm,CDCI3,400MHz):0.82(1H)，0.92-1.07(6H),1.45(2H),2.08(2H),2.30(m)，2.53(1H),2.83(1H),5.27(2H),7.02(1H),7.29(1H),7.36(1H),7.57(1H),7.84(1H),7.96(1H),8.72(1H).(+)-s-口-羥基-s-[i-p-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-:2-(戊炔-i-基)-丙酰基氨基)苯并c呋喃酮9a以及(+5-口-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基l-2-(戊炔-l-基)-丙?；被?苯并[c呋喃酮9b在實(shí)施例2_中描述的外消旋混合物(120mg)用制備性手性HPLC(柱ChiralpakAD250x10mm)分離為對(duì)映體2a(46mg)和2L(47mg)。9a:[a]D20:+10.9°(CHC13，1.01g/100ml;X=589nM)9b:[oc]D20:-10.6。(CHC13,1.08g100ml;人=589nM)rac-5-口-羥基-3-l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-(己炔-l-基)-丙?；睂?duì)苯并cI呋喃酮M類(lèi)似于實(shí)施例9合成化合物10?；疦MR(ppm，CDC13，400MHz):0.80-1.06(7H),1.30-1.50(2H),1.59(2H)，2.10(2H),2.30(1H),2.52(1H),2.82(1H),5.28(2H),7.02(1H)，7.30(1H)，7.36(1H),7,57(1H):7.84(1H),7.95(1H),8.72(1H).rac-5-口-羥基-3-[l-p-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基卜:2-(l羥基)丁炔-l-基-丙?；被?苯并[c呋喃酮U步驟A:使4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-l-炔(175mg)、nBuLi(0.59ml,1.6M己垸溶液)和5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被鶀-苯并[<:]呋喃酮(200mg)在四氫呋喃中類(lèi)似于實(shí)施例9中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到165mg的產(chǎn)物。步驟B:將步驟A中得到的產(chǎn)物(160mg)溶解在5ml四氫呋喃中。在0°C下，添加270|al的1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液，并在0°C下攪拌1小時(shí)，然后在23°C下再攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物傾倒在飽和的碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗漆，并在硫酸鈉上干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到77mg產(chǎn)物。tH-NMR(ppm,CDC13，400MHz):0.83(1H),0.90-1.03(3H),2.20-2.40(3H),2.50(1H),3.39(1H)，3.68(2H),5.25(2H)，7.01(1H)，7.32(2H),7.57(1H),7.82(1H),7.93(1H):8.91(1H).類(lèi)似于實(shí)施例11，由5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯萄-環(huán)丙基]-2-氧代丙酰基氨基}苯并[c]呋喃酮制備化合物12和13:rac-5-口-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-[(5-羥基)戊炔-l-基-丙?；被?苯并[c呋喃酮U丄H-NMR(ppm，CDC13,400MHz):0.83(1H),0.90-1.03(3H),1.70(2H),2.24(2H)，2.33(1H)，2.50(1H),3.09(1H),3.71(2H)，5.26(2H)，7.02(1H),7.35(2H)，7.57(1H),7.83(1H),7.97(1H),8.82(1H).rac-5-P-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基l-2-(3-羥基)丙炔-l-基-丙酰基氨基)苯并[c呋喃酮U'H-NMR(ppm,CDC13,400MHz):0.84(1H),0.90-1.03(3H),2.37(1H)，2.52(1H),3.25(1H),4.17(2H)，5.27(2H),7.02(1H),7.30-7.40(2H),7.58(1H),7.83(1H),7.91(1H),8.77(1H).(+)-5-{2-羥基-3-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-[(3-羥基)丙炔-1-基-丙?；被鶀苯并[cj呋喃酮13a以及(+5-{2-羥基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-[(3-羥基)丙炔-1-基1-丙?；被鶀苯并[c!呋喃酮13b在實(shí)施例12_中描述的外消旋混合物(80mg)用制備性手性HPLC(柱ChiralpakAD250x10mm)分離為對(duì)映體Us(35mg)和13b(37mg)。13a:[a]D20:+28.3°(CHC13,1.01g/100ml;人=589nM)13b:[a]D20:-29.3°(CHC13，1.08glOOml;X=589nM)1^-5-{2-羥基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-[(4-羥基-3-甲基)丁炔-1-基1-丙?；被?苯并[c]呋喃酮14步驟A:類(lèi)似于實(shí)施例11，使300mg的5-{3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被?苯并[c]呋喃酮與28211^的叔丁基-(1,1-二甲基丙-2-炔基-氧基)-二甲基硅烷反應(yīng)，得到15mg產(chǎn)物A。步驟B:70mg在步驟A中得到化合物溶解在lml二氯甲垸中。在0。C下添加650^的三氟乙酸(20%二氯甲烷溶液)，并在0°C下攪拌3.5小時(shí)。接著真空蒸發(fā)至干，而殘留物在硅膠上進(jìn)行柱色譜純制。得到27mg產(chǎn)物。'H-NMR(ppm，CDC13,400MHz):0.82(1H),0.90-1.00(2H)，1.04(1H),1.47(6H)，2.28(1H)，2.58(1H),3.08(1H),5.27(2H),7.03(1H)，7.30(1H),7.36(1H)，7.59(1H)，7.83(1H),7.91(1H)，8.78(1H).rac-5-口-羥基-3-[l-P-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-(2-(叔丁基羧基)乙炔-l-基)-丙?；被?苯并c呋喃酮lf類(lèi)似于實(shí)施例9合成化合物15。H-NMR(ppm,CDC13，400MHz):0.87(1H),0,93-1.05(3H)，1.46(9H)，2.42(1H),2.59(1H),3.39(1H)，5.28(2H),7.03(1H),7.30-7.42(2H)，7.57(1H)，7.85(1H)，7.92(1H),8.68(1H).rac-5-(2-羥基-3-[l-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基-2-(2-羧基乙炔-l-基)-丙?；被宀cj呋喃酮M50mg在實(shí)施例15中描述的化合物溶解在5ml二氯甲垸中。添加100pl的三氟乙酸，然后在23。C下再攪拌12小時(shí)。真空蒸發(fā)至干，而殘留物通過(guò)硅膠上的柱色譜進(jìn)行純制。得到36mg產(chǎn)物。^-畫(huà)R(ppm，DMSO-D6，300MHz):0,48(1H)，0.78(1H)，0.86(1H)，1.09(1H)，1.73(1H),2.89(1H),5.27(2H),6.62(1H)，7.13(1H),7.31(1H),7.41(1H),7.53(1H),7.62(1H)，7.68(1H)，9.85(1H).類(lèi)似于實(shí)施例3，由5-(3-[l-苯基-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被?苯并[c]呋喃酮制備化合物17。rac-5-(2-羥基-3-[l-苯基-環(huán)丙基-2-(苯基-乙炔基)丙?；被繁讲]呋喃酮il'H-NMR(ppm，CDC13,400MHz):0.78(1H),0.90(1H)，1.10-1.21(2H),2.38(1H)，2.72(1H),2.77(1H)，5.28(2H),7.18(1H),7.25-7.42(6H),7.41-7.52(4H),7.82(1H)，8.06(1H)，8.79(1H).權(quán)利要求1.通式I的化合物，id="icf0001"file="A2006800306690002C1.gif"wi="63"he="35"top="41"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2相互獨(dú)立地代表氫原子，直鏈或非直鏈、支鏈或非支鏈的C1-C5-烷基，也可與該鏈中的C原子一起形成總共3-7元的環(huán)，R3代表基團(tuán)C≡C-Ra，其中Ra代表氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被K取代的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被L取代的芳基或雜芳基，K是氰基，鹵素，羥基，硝基，-C(O)Rb，CO2Rb，-O-Rb，-S-Rb，SO2NRcRd，-C(O)-NRcRd，-OC(O)-NRcRd，或-C＝NORb-NRcRd，或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被M、任選在一個(gè)或多個(gè)位置處被L取代的雜環(huán)烷基、或芳基或雜芳基取代的C3-C10-環(huán)烷基，L代表C1-C8-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C1-C6-全氟烷基，C1-C6-全氟烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，(CH2)p-C3-C10-環(huán)烷基，(CH2)p-雜環(huán)烷基，(CH2)pCN，(CH2)pHal，(CH2)pNO2，(CH2)p-C6-C12-芳基，(CH2)p-雜芳基，-(CH2)pPO3(Rb)2，-(CH2)pNRcRd，-(CH2)pNReCORb，-(CH2)pNReCSRb，-(CH2)pNReS(O)Rb，-(CH2)pNReS(O)2Rb，-(CH2)pNReCONRcRd，-(CH2)pNReCOORb，-(CH2)pNReC(NH)NRcRd，-(CH2)pNReCSNRcRd，-(CH2)pNReS(O)NRcRd，-(CH2)pNReS(O)2NRcRd，-(CH2)pCORb，-(CH2)pCSRb，-(CH2)pS(O)Rb，-(CH2)pS(O)(NH)Rb，-(CH2)pS(O)2Rb，-(CH2)pS(O)2NRcRd，-(CH2)pSO2ORb，-(CH2)pCO2Rb，-(CH2)pCONRcRd，-(CH2)pCSNRcRd，-(CH2)pORb，-(CH2)pSRb，-(CH2)pCRb(OH)-Re，-(CH2)p-C＝NORb，-O-(CH2)n-O-，-O-(CH2)n-CH2-，-O-CH＝CH-或者-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，M代表C1-C6-烷基或基團(tuán)-CORb，CO2Rb，-O-Rb，或-NRcRd，其中Rb代表氫或C1-C6-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C3-C10-環(huán)烷基，C6-C12-芳基或C1-C3-全氟烷基，及Rc和Rd相互獨(dú)立地代表氫，C1-C6-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C3-C10-環(huán)烷基，C6-C12-芳基，C(O)Rb或羥基，其中如果Rc是羥基，Rd可以?xún)H是一個(gè)氫，C1-C6-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C3-C10-環(huán)烷基或C6-C12-芳基，也可相反，Re代表氫，C1-C6-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C3-C10-環(huán)烷基或C6-C12-芳基，以及p是0-6的數(shù)，或者R3是基團(tuán)C＝C-RgRh，其中Rg和Rh相互獨(dú)立地是氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處相同或不同地被X取代的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，其中X是氰基，鹵素，羥基，硝基，-C(O)Rb，CO2Rb，-O-Rb，-C(O)-NRcRd，-NRcRd，其中Rb、Rc和Rd具有如上所述的定義，R4a和R4b相互獨(dú)立地代表氫原子，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或與環(huán)碳原子一起形成3-6元環(huán)，A代表單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其任選在一個(gè)或多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C8-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C1-C6-全氟烷基，C1-C6-全氟烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，(CH2)p-C3-C10-環(huán)烷基，(CH2)p-雜環(huán)烷基，(CH2)pCN，(CH2)pHal，(CH2)pNO2，(CH2)p-C6-C12-芳基，(CH2)p-雜芳基，-(CH2)pPO3(Rb)2，-(CH2)pNRcRd，-(CH2)pNReCORb，-(CH2)pNReCSRb，-(CH2)pNReS(O)Rb，-(CH2)pNReS(O)2Rb，-(CH2)pNReCONRcRd，-(CH2)pNReCOORb，-(CH2)pNReC(NH)NRcRd，-(CH2)pNReCSNRcRd，-(CH2)pNReS(O)NRcRd，-(CH2)pNReS(O)2NRcRd，-(CH2)pCORb，-(CH2)pCSRb，-(CH2)pS(O)Rb，-(CH2)pS(O)(NH)Rb，-(CH2)pS(O)2Rb，-(CH2)pS(O)2NRcRd，-(CH2)pSO2ORb，-(CH2)pCO2Rb，-(CH2)pCONRcRd，-(CH2)pCSNRcRd，-(CH2)pORb，-(CH2)pSRb，-(CH2)pCRb(OH)-Rd，-(CH2)p-C＝NORb，-O-(CH2)n-O-，-O-(CH2)n-CH2-，-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或A代表基團(tuán)-CO2Rb，C(O)NRcRd，CORb，或者A代表烯基-CR5＝CR6R7，其中R5、R6和R7相同或不同，并且相互獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，芳基，或未取代或者部分或完全氟化的C1-C5-烷基，或者A代表炔基-C≡CR5，其中R5具有如上所述的定義，以及B代表羰基或基團(tuán)CH2，及其藥物學(xué)可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Ri和W優(yōu)選為氫原子、甲基或乙基。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中111和112優(yōu)選與鏈中的碳原子一起形成總共3-7元環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中W優(yōu)選代表烯基、炔基、芳基炔基、雜芳基炔基、環(huán)烷基炔基或雜環(huán)烷基炔基。5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中rs優(yōu)選代表乙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、羥基丙炔基、羥基丁炔基、3-羥基-3-甲基丁炔基、羥基戊炔基、羧基丙炔基、叔丁基羧基丙炔基、苯基乙炔基、(羥基苯基)乙炔基、(甲氧基苯基)乙炔基、(二甲基氨基苯基)乙炔基、(甲基苯基)乙炔基、(氰基苯基)乙炔基、(三氟甲基)乙炔基、(二苯基)乙炔基、(硝基苯基)乙炔基、(叔丁基苯基)乙炔基、(乙?；交?乙炔基、(乙酰氧基苯基)乙炔基、(羧基苯基)乙炔基'或芐基乙炔基。6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中A優(yōu)選為芳香環(huán)。7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中A優(yōu)選為苯基或萘基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A優(yōu)選為未取代的苯基或任選在一個(gè)或多個(gè)位置處被取代的苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述苯基優(yōu)選被一或二個(gè)鹵原子或被三氟甲基取代。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述鹵原子優(yōu)選為氯和/或氟。11.根據(jù)權(quán)利要求l-8之一的化合物，其中A優(yōu)選是-0-(CH2)n-0-或-0-(CH2)n-CHr取代的苯基環(huán)，其中相應(yīng)直接相鄰的環(huán)碳原子連接在一起。12.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R"和R"相互獨(dú)立地分別是氫原子。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之一的化合物，其是:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>14.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-13之一的通式I化合物以及藥物學(xué)相容的輔劑和/或載體，并任選地包含至少一種額外的活性成分。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述額外的活性成分是SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、芳香酶抑制劑、抗雌激素或前列腺素。16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述活性成分是他莫昔芬，5-(4-{5-[(113)-(4，4，5，5,5-五氟戊基)亞硫?；鵠-戊基氧基}苯基)-6-苯基-8,9-二氫-711-苯并環(huán)庚烯-2-醇；ICI182780(7a-[9-(4,4,5,5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌-l,3,5(10)-三烯-3,17p-二醇)；11卩-氟-701-[5-(甲基{3-[(4,4，5,5，5-五氟戊基)硫烷基]-丙基}氨基)戊基]雌-1,3,5(10)-三烯-3,17p-二醇；11|3-氟-7(1-{5-[甲基(7，7，8，8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1,3,5(10)-三烯-3，17(3-二醇；11p-氟-17a-甲基-7a-(5-[甲基-(8,8，9,9，9-五氟壬基)氨基]戊基〉雌-l,3,5(10)-三烯-3,17p-二醇；氯米芬；雷洛昔芬；法倔佐；福美坦；來(lái)曲唑；阿那曲唑或阿他美坦。17.根據(jù)權(quán)利要求l-13之一的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備治療和預(yù)防諸如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、機(jī)能障礙性出血和痛經(jīng)的婦科疾病的藥物。19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備治療和預(yù)防激素依賴(lài)性腫瘤的藥物。20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備治療和預(yù)防乳腺癌的藥物。21.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的藥物。22.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備治療和預(yù)防卵巢癌的藥物。23.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備治療和預(yù)防前列腺癌的藥物。24.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于制備女性激素替代療法用的藥物。25.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物的應(yīng)用，其是用于女性節(jié)育。26.選擇性加成炔基鋰化合物和鹵代炔基鎂化合物至酮基酰胺的方法。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的非甾體孕酮受體調(diào)節(jié)劑、其制備方法、孕酮受體調(diào)節(jié)劑在制備藥物中的應(yīng)用、以及包含這些化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物適合于治療和預(yù)防諸如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、機(jī)能障礙性出血和痛經(jīng)的婦科疾病，而且還適合于治療和預(yù)防激素依賴(lài)性腫瘤，以及適合用于女性節(jié)育以及激素替代治療。文檔編號(hào)A61P35/00GK101248056SQ200680030669公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年6月22日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者A·施密特,C·默勒,N·施梅斯,U·博特,U·富爾曼,W·施韋德申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司