專利名稱：中氮茚衍生物及其作為crth2拮抗劑的用途的制作方法
中氮茚衍生物及其作為CRTH2拮抗劑的用途本發(fā)明涉及一類為CRTH2受體的配體的中氮茚化合物(2型T輔助細(xì) 胞上表達(dá)的化學(xué)趨向性(chemoattractant)受體同源分子)，及其在治療對(duì) CRTH2受體活性的調(diào)控有響應(yīng)的疾病、主要是具有顯著炎癥因素的疾病上 的用途。本發(fā)明還涉及該類配體的新成員和含有其的藥用組合物。
背景技術(shù)：
已知肥大細(xì)胞通過(guò)釋放多種介質(zhì)，例如組胺、白細(xì)胞三烯類、細(xì)胞因 子、前列腺素D2等，在過(guò)敏反應(yīng)和免疫反應(yīng)中起重要作用(Boyce; Allergy Asthma Proc， 2004， 25， 27-30)。前列腺素D2 (PGD2)是由肥大細(xì)胞響應(yīng) 于變應(yīng)原攻擊，使環(huán)氧合酶作用于花生四烯酸產(chǎn)生的主要代謝物(Lewis 等人；J. Immunol., 1982, 129， 1627-1631)。已證明全身性肥大細(xì)胞增 多癥(Roberts; N. Engl. J. Med. ， 1980， 303, 1400-1404)、過(guò)敏性鼻 炎(Naclerio等人；Am. Rev. Respir. Dis.， 1983， 128， 597-602; Brown 等人;Arch. Otolarynol. Head Neck Surg. ， 1987， 113， 179- 183; Lebel 等人；J. Allergy Clin. Immunol., 1988， 82， 869-877)、支氣管哞喘 (Murray等人;N. Engl. J. Med" 1986， 315, 800-804; Liu等人;Am. Rev. Respir. Dis.， 1990， 142， 126-132; Wenzel等人；J. Allergy Clin. Immunol" 1991， 87， 540-548)和蕁麻療(Heavey等人；J. Allergy Clin. Immunol., 1986， 78, 458-461)的患者中PGD2的產(chǎn)生增加。PGD2通過(guò)兩種 受體——PGD2(或DP)受體(Boie等人；J. Biol. Chem. ， 1995， 270， 18910-18916)和Th2 (或CRTH2)上表達(dá)的化學(xué)趨向性(chemoattractant) 受體同源分子(Nagata等人；J. Immunol., 1999, 162， 1278-1289; Powellj Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids， 2003， 69， 179-185)——調(diào)節(jié)其作用。因此推測(cè)通過(guò)作用于PGD2受體而對(duì)抗PGD2的 試劑可能對(duì)多種疾病具有有利作用。已證明CRTH2受體在與過(guò)敏性炎癥相關(guān)的細(xì)胞類型中表達(dá)，例如嗜堿 粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和Th2型免疫輔助細(xì)胞(Hirai等人；J. Exp. Med.，2001 ， 193， 255-261)。已證明CRTH2受體調(diào)節(jié)PGD2介導(dǎo)的這些細(xì)胞類 型中的細(xì)胞遷移(Hirai等人；J. Exp. Med. ， 2001， 193， 255-261),并 在一種接觸性皮炎模型的中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞復(fù)原中起到重要的作 用(Takeshita等人；Int. Immunol., 2004, 16， 947-959)。已證明雷馬 曲班(Ramatroban) {(3R) -3- [ (4-氟代苯基)磺酰基氨基]-1， 2， 3， 4-四氳-9H-,唑-9-丙酸}--種CRTH2和血栓素&的雙重受體拮抗劑——可減弱這些反應(yīng)(Sugimoto等人；J. Pharmacol. Exp. Ther" 2003， 305， 347-352; Takeshita等人；op. cit)。 PGD2增強(qiáng)過(guò)敏性炎癥和誘發(fā)炎癥 響應(yīng)的可能性已在小鼠和大鼠中證明。過(guò)量表達(dá)PGD2合酶的轉(zhuǎn)基團(tuán)小鼠顯 示出響應(yīng)于過(guò)敏性攻擊的肺嗜酸粒細(xì)胞增多癥的增強(qiáng)和Th2細(xì)胞因子水 平的增加(Fujitani等人，J. Immunol" 2002， 168， 443-449)。此外， 外源給藥的CRTH2激動(dòng)劑增強(qiáng)了敏化小鼠的過(guò)敏反應(yīng)(Spik等人；J. Immunol., 2005， 174， 3703-3708)。大鼠中，外源施用的CRTH2激動(dòng)劑 引起了肺嗜酸粒細(xì)胞增多癥，但DP激動(dòng)劑(BW 245C)或TP激動(dòng)劑(I-BOP) 未顯示出作用(Shirashi等人；J. Pharmacol. Exp Ther. ， 2005， 312， 954-960)。這些觀察結(jié)果說(shuō)明CRTH2拮抗劑對(duì)于治療由PGD2介導(dǎo)的疾病 可能具有有用的性質(zhì)。除雷馬曲班以外，多種其它的CRTH2拮抗劑已有記載。實(shí)例包括丐l 咮乙酸(WO2003/022813、WO2003/066046、WO2003/066047、W02003/097042、 W02003/097598、 WO2003/101961、 W02003/101981、 W02004/007451、 W02004/078719、 WO2004/106302、 WO2005/019171、 GB2407318、 窗005/040112、 W02005/040114、 W02005/044260);四氪會(huì)啉(EP1413306、 EP1435356、 WO2004/032848、 W02004/035543、 W02005/007094)，以及苯 乙酸(W02004/058164、 WO2004/089884、 W02004/089885、 W02005/018529)。ES 421284涉及據(jù)稱是止痛和消炎試劑的中氮茚書(shū)f生物。DE 2046904 和GB 1174124也涉及中氮茚衍生物。Malonne， H.等人的Pharmacy and Pharmacology Communications 1998, 4， 241-243、 Rosseels, G.等人的 Eur. J. Med. Chem. 1975, 10， 579-584和Casagrande, C.等人的 Farmaco 1971， 26， 1059-1073涉及具有消炎活性的中氮茚化合物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種式(I)化合物，或其鹽、N-氧化物、7jc合物或溶劑化物其中Rh R2、 R3和R4各自獨(dú)立地為氫、C「"烷基、全部或部分氟化的d-C6 烷基、卣素、_S(0)nR10、 -S02N(Ri。)2、 -N(R10)2、 -C (0) N (R。)2、 -NR10C(O)R9、 -CO2R10、 -C(0)R9、 -N02、 -CN或-ORu;其中每個(gè)R,獨(dú)立地為C廣C6烷基、芳基、雜芳基；Rw獨(dú)立地為氫、C廣a烷基、芳基或雜芳基；Rn為氫、d-G烷基、全部或部分氟化的C「C6烷基或基團(tuán)-S02R9;n為0、 1或2;l為C「匚烷基、全部或部分氟化的C「&烷基、C廣C6烯基、C廣C6炔基、 任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；l為氫、d-(^烷基或全部或部分氟化的d-C6烷基；R,和Rs獨(dú)立地為氫或C廣C6烷基，或者117和Rs與連接它們的原子一起 形成一個(gè)環(huán)烷基；并且X為-CHR「、 -S(0)n-、 -NR6S02-或-S02NR6-，其中n為O、 1或2，條件是當(dāng)X為-CH廠、Rs為曱基且R5為4-氯代苯基時(shí)，I R2、 R3、 R4、 R7和Rs不全是氫。本發(fā)明的上述化合物(I)定義中的條件排除了 Casagrande等人在II Farmaco - Ed. Sc — Vol 26， 1059-1073頁(yè)中提及的化合物，其中未描 述其藥學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的化合物(I)是CRTH2受體拮抗劑，但是它們可能對(duì)其它前列 腺素類受體例如PGD2受體或血栓素A2受體也具有有利的作用。本發(fā)明的第二方面是含有一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合 物或溶劑化物以及一種與之混合的藥學(xué)可接受載體或賦形劑的藥用組合物。本發(fā)明的第三方面是一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或 溶劑化物在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的第四方面是式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑 化物在制備治療這樣一種疾病的藥物中的用途，在這種疾病中CRTH2拮抗 劑可以阻止、抑制或緩解疾病的病理和/或癥候。本發(fā)明的第五方面是一種用于治療患者的下述疾病的方法，所述疾病 中CRTH2拮抗劑可阻止、抑制或緩解該疾病的病理和/或癥候，該方法包 括向患者給予一種治療有效量的式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物 或溶劑化物。
具體實(shí)施方式
具體地，本發(fā)明的化合物在治療與前列腺素D2 (PGD2)或者其一種或 多種活性代謝物的水平升高相關(guān)的疾病中是有用的。這種疾病的實(shí)例包括孝喘、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合征、過(guò)敏性鼻支氣 管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、肉樣瘤病、農(nóng)民 肺、纖維化肺、纖維嚢泡癥、慢性咳嗽、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿耳茨海 默病、肌萎縮性側(cè)索硬化、AIDS癡呆復(fù)合征、亨廷頓舞蹈病、額顳葉癡 呆、路易體癡呆、血管性癡呆、格-巴二氏綜合征、慢性脫髓鞘性多發(fā)性 神經(jīng)才艮性神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性;埂化癥、腦脊髓炎、 全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、CNS外傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、強(qiáng)直性脊柱炎、白塞病(Behcet's disease)、粘液嚢炎、腕管綜合征、 炎癥性腸病、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃勒斯-當(dāng)洛綜合征(EDS)、 纖維肌痛、肌盤(pán)膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(0A)、骨壞死、牛皮褲性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬 性關(guān)節(jié)炎、賴特綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、肉樣瘤病、膠原沉著病、斯耶格 倫(氏)綜合征、軟組織病、斯提耳(氏)病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格 納肉芽肺、肌炎(多發(fā)性肌炎皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼疳、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、 I型糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和 慢性腎功能衰竭、嗜酸性粒細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、膿毒癥、敗 血癥性休克、心臟缺血-再灌注損傷、移植后的同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。但是，本發(fā)明的化合物主要對(duì)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過(guò)敏 性氣道綜合征和過(guò)敏性鼻支氣管炎的治療尤其重要。^語(yǔ)本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語(yǔ)"(Ca-Cb)烷基"是指具有a至b 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)。因此，例如當(dāng)a為1而b為6時(shí)，該 術(shù)語(yǔ)包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基和正己基。本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語(yǔ)"全部或部分氟化的Ca-Cb烷基" 是指具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，該烷基中的氫原子全部被 氟代替(全部氟化)或其中一些氫原子被氟代替(部分氟化)。該術(shù)語(yǔ)包括例 如-CF3、 -CHF2、 -CFH>CF3CH2-。本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語(yǔ)"(Ca-Cb)烯基"是指如具有至少一 個(gè)雙鍵、具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基部分，所述雙鍵在適用的 情況下可為E或Z立體構(gòu)型。該術(shù)語(yǔ)包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基 和2-丁烯基和2-曱基-2-丙烯基。本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語(yǔ)"Ca-Cb炔基"是指具有2至6個(gè) 碳原子且還含有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)包括例如乙炔基、 1-丙炔基和2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基和4-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己 炔基和5-己炔基、3-曱基-l-丁炔基、1-曱基-2-戊炔基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"是指具有最高達(dá)16個(gè)環(huán)原子，且所述環(huán) 原子全部為碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，并且包括芳基和環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán) 基團(tuán)，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文中使用的非限定(unqualified)術(shù)語(yǔ)"芳基"是指一個(gè)單環(huán)、 雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)芳香基，并且包括具有兩個(gè)通過(guò)共價(jià)鍵直接連接的單環(huán) 碳環(huán)芳香環(huán)的基團(tuán)。這種基團(tuán)的實(shí)例為苯基、聯(lián)苯基和萘基。本文中^f吏用的非限定術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、 N 和0的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香基，并且包括具有通過(guò)一個(gè)共價(jià)鍵直接連接的兩個(gè)這種單環(huán)或一個(gè)這樣的單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳香環(huán)的基團(tuán)。這 種基團(tuán)的實(shí)例為噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪 唑基、苯并咪唑基、遙唑基、苯并嚷唑基、異噢唑基、苯并噢哇基、吡唑 基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、 苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡#、歧溱基、嘧咬基、峻溱基、 三喚基、吲咮基和吲唑基。本文中使用的非限定術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基(heterocyclyl)"或"雜環(huán)"包括 如上定義的"雜芳基"，并且此外還表示含有一個(gè)或多個(gè)選自s、 n和0 的雜原子的一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的非芳香基，還包括由含有一個(gè)或多個(gè) 這樣的雜原子并且與另一個(gè)這樣的基團(tuán)或一個(gè)單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)共價(jià)連接的 單環(huán)非芳香基組成的基團(tuán)。這種基團(tuán)的示例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、 哌咬基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶 基、吡咯烷基、嘧咬基、嗎啉基、艱溱基、吲哚基、喹啉基、嗎啉基、苯 并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧 基苯基、馬來(lái)酰亞胺基和琥珀酰亞胺基。除非在出現(xiàn)之處的上下文中特別指出，本文中任何基團(tuán)中使用的術(shù)語(yǔ) "取代的"是指用最高達(dá)四個(gè)相容的取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地 可為例如(d-CJ烷基、環(huán)烷基、(C廣CJ烷氧基、羥基、羥基(C!-CJ烷基、 巰基、巰基(d-C6)烷基、(C廣C6)烷辟u(mài)基、苯基、具有5或6個(gè)環(huán)原子的單 環(huán)雜芳基、鹵素(包括氟、溴和氯)、三氟曱基、三氟甲氧基、硝基、 (-cn)、氧基、-c00h、 -c00ra、 -C0Ra、 -S02Ra、 -c0nh2、 -so2nh2、 -conhra、-so2nhra、 -conrarb、 -S02NRaRb、 -nh2、 -nhra、 -nrarb、 -oconh2、 -oconhra 、 -oconrarb、 -nhcora、 -nhcoora、 -nrbcoora、 -nhso2ora、 -nrbso2oh、 -NRbS020Ra、 -nhc0nh2、 -nrac0nh2、 -nhconhr8、 -nrac0nhrb、 -nhc0nrarb或-nrac0nrarb,其中RA和RB獨(dú)立地為一個(gè)(c廣C6)烷基、(c廣C6)環(huán)烷基、苯基或具有5或6 個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基。"任選的取代基"可以是前述取代基的一種。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹽，，包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。本發(fā)明中 的酸性化合物可與堿形成鹽，包括藥學(xué)可接受的鹽，所述的堿例如堿金屬 氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化4丐、 氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機(jī)堿，例如n-甲基-d-葡糖胺、三羥曱基氨基曱 烷膽堿、l-精氨酸、l-賴氨酸、n-乙基哌啶、二苯甲胺等。具體的與堿形素、鈣、二醇胺、葡甲胺、乙醇胺、鉀、普魯卡因、 鈉、氛基丁三醇和鋅的鹽。堿-性的式(I)化合物可與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成 鹽，包括藥學(xué)可接受的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸例如氫卣酸，例如氫氯酸或氫溴 酸，以及硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有機(jī)酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、 富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)曱苯磺酸、苯甲 酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。由于不對(duì)稱原子或轉(zhuǎn)動(dòng)約束的存在而可以一種或多種立體異構(gòu)形式存在的本發(fā)明化合物，可以每個(gè)手性中心為R或S立體化學(xué)的多種立體異 構(gòu)體形式存在，或以每個(gè)手性軸為R或S立體化學(xué)的多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式 存在。本發(fā)明包括所有這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明的化合物(I)的藥物前體、例如酯也是本發(fā)明的一部分。"藥 物前體"是指在體內(nèi)可通過(guò)代謝作用(例如水解、還原或氧化)轉(zhuǎn)化為式(I) 化合物的化合物。例如式(I)化合物的酯類藥物前體可通過(guò)體內(nèi)的水解轉(zhuǎn) 化成母體分子。合適的式(I)化合物的酯為，例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳 酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富 馬酸酯、馬來(lái)酸酯、亞曱基-雙-p-羥基萘?xí)跛狨ァ埬懰狨?、羥乙基磺 酸酯、二-對(duì)曱苯酰基酒石酸酯、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲 苯磺酸酯、環(huán)己基磺酸酯和查尼酸酯。酯類藥物前體的實(shí)例如F. J. Lei畫(huà)ber, Drug Metab. Res. ， 1987， 18， 379中所描述。本文中提及 式(I)化合物時(shí)還意指包括藥物前體形式。為用于本發(fā)明中，目前在化合物(I)中優(yōu)選以任何相容的方式組合的 以下結(jié)構(gòu)特征優(yōu)選地，Ri、 R2、 R3和R4為缺電子或吸電子取代基，并且可獨(dú)立地選 自例如氫、曱基、乙基、三氟曱基、氟、氯、溴、-N02、-CN、-S02R9、-S02N(IU)2、 -C(0)N(R10)2、 -NR10C(0)R9、 -0)2111。和-(:(0) R9，其中R9、 R10和Ru按以上 式(I)中定義。因此R9可選自例如曱基、乙基和苯基；Rw可選自例如氫、 曱基、乙基和苯基；并且Ru可選自例如甲基、三氟甲基、乙基、苯基、 -S02H和-S02CH3。目前優(yōu)選的是其中Rh R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氫、氯、 氟、氰基、甲基、三氟曱基的化合物。通常，l、 R2、 R3和R4中的兩個(gè)為氫，而其它基團(tuán)，例如R2和R3，獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基。Rs可為例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、三氟曱基、烯丙基、任選 取代的苯基或萘基;或者是具有5或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基，;例如任選取代的吡咬基、嘧t基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或異 噁唑基或吡咯基；或者是具有8至10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基， 例如喹啉基、吲咮基和苯并咪唑基。這種環(huán)體系中任選的取代基可以是以 上關(guān)于術(shù)語(yǔ)"取代的"中列出的任何一種，例如氯、氟、三氟曱基、甲基 磺酰基、乙基磺?；被鶗貂；趸被鶗貂；趸鵐磺?；?、'乙基氨基磺?；⒓谆酋０被?、乙基磺酰氨基、嗎啉-l-基磺?；⑦?啶-l-基磺?；?、哌嗪-1-基磺?；?-曱基艱噪-1-基磺?；退臍溥量?-1-基磺?；６r(jià)基團(tuán)-X-可以是例如-CH2-、 -S-、 -S (0) -、 -S0廣、-NHSO廣或-S02NH-。 目前優(yōu)選的-X-是-S-或-S02-。Rs可以是例如氫、曱基、乙基或三氟曱基。目前優(yōu)選R6為曱基。R7和Rs可以都為氫，或者R7和Rs中的一個(gè)可以是例如曱基而另一個(gè) 是氫，或者R7和Rs與它們連接的碳原子一起形成例如一個(gè)環(huán)丙基、環(huán)戊 基或環(huán)己基環(huán)。目前優(yōu)選R7和Rs都為氳。連接在-C(R7) (R》-上的羧脧基團(tuán)可以被酯化成酯，該酯在體內(nèi)水解釋 ' 放羧酸，并且這種情況下，該化合物是式(I)化合物的一種酯類前體。在本發(fā)明化合物的一個(gè)具體亞類中，1、 R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氫、 氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基；X為-S-或-S02-; R5是任選取代的苯基， R6是曱基，并且R7和Rs是氫。在該亞類中，當(dāng)R5是任選取代的苯基時(shí)， 可存在一個(gè)或兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、曱基磺?；?;乙基磺?；?、氨基曱?；?、甲基氨基甲?；趸被酋；?、乙基氨基 磺酰基、曱基磺?；被⒁一酋；被徇?l-基磺?；⑦哙?l-基磺?；⒙娩?l-基磺?；?、4-曱基哌溱-l-基磺酰基和四氫吡咯-l-基 磺?；?。本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括本文中的實(shí)施例的化合物。 逸合#如上提及，本發(fā)明的化合物是CRTH2受體拮抗劑，并且在治療從這種 調(diào)控中受益的疾病中是有用的。這種疾病的實(shí)例如上所述，包括哮喘、鼻 炎、過(guò)敏性氣道綜合征和過(guò)敏性鼻支氣管炎。應(yīng)理解對(duì)于任何具體的患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所 采用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí) 間、給藥途徑、排泄率、藥物并用和治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。最佳的 劑量水平和用藥頻率將通過(guò)臨床試驗(yàn)確定，其為醫(yī)藥領(lǐng)域中要求。通常， 以單次劑量或分次劑量形式的每日劑量的范圍應(yīng)為每千克哺乳動(dòng)物體重 約0. OOlmg至約100mg的范圍內(nèi)，常常為每千克0. Olmg至約50mg，例如 每千克O. l至10mg。另一方面，某些情況下可能需要使用超出這些限定 的劑量?？芍苽浔景l(fā)明的化合物，用于以符合其藥代動(dòng)力學(xué)特性的任何途徑給 藥?？诜o藥的組合物可以是片劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或 凝膠制劑的形式，例如口服的、外用的或無(wú)菌注射溶液或懸浮液。用于口 服給藥的片劑或膠嚢可以是單位劑量的存在形式，并且可含有常規(guī)的賦形 劑，例如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯 吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鉤、山梨醇或甘氨酸； 壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如 馬鈴薯淀粉，或可接受的濕潤(rùn)劑，例如月桂基硫酸鈉?？筛鶕?jù)普通醫(yī)藥實(shí) 踐中公知的方法將片劑包衣?？诜囊后w制劑可以是例如水性或油性懸浮 劑、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以使用前可用水或其它合適 的載體復(fù)溶的干燥產(chǎn)品的形式存在。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑， 如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠、氫化的可 食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水 栽體(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯，如甘油、丙二 醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸， 如果需要，還有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。為用于皮膚的外用，該藥物可被制成乳劑、洗劑或軟膏劑。可用于藥 物中的乳劑或軟膏制劑是本領(lǐng)域公知的常規(guī)制劑，例如在藥劑學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)教 科書(shū)如英國(guó)藥典中描述的制劑。該藥物還可被制成吸入劑，例如作為鼻腔噴霧，或千燥的粉劑或氣霧劑。為用于吸入法遞送，所述活性化合物優(yōu)選是孩i粒的形式。其可通過(guò)多 種方法制備，包括噴霧干燥、冷凍干燥和微粉化。氣霧劑的產(chǎn)生可通過(guò)使 用例如壓力驅(qū)動(dòng)的噴霧器或超聲噴霧器實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選使用推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量 氣霧劑或無(wú)推進(jìn)劑地將來(lái)自例如吸入劑膠嚢或者其它"干燥粉劑"遞送體;系中的微?；幕钚曰衔锝o藥?；钚猿煞诌€可通過(guò)無(wú)菌的介質(zhì)以不經(jīng)腸胃的方式給藥。根據(jù)所使用的 載體和濃度，該藥物可懸浮或溶解在載體中。有利地，還可將佐劑，如局 部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在載體中?？蓪⑵渌衔锱c本發(fā)明的式[l]化合物結(jié)合用于預(yù)防和治療前列腺' 素介導(dǎo)的疾病。因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療PGD2介導(dǎo)的疾病的藥 物組合物，該組合物含有一種治療有效量的本發(fā)明式[I]化合物和一種或 多種其它治療劑。用于與本發(fā)明的式[I]化合物進(jìn)行聯(lián)合治療的合適的治 療劑包括但不限于(l)皮質(zhì)激素，如氟地松、布地奈德或環(huán)索奈德；(2) P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，如沙美特羅、福莫特羅(fonneterol)或茚達(dá)特 羅(indacaterol); (3)白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(modulator)，例如白細(xì)胞三蹄烯生物合成抑制劑，如棄白通(Zileuton)或BAY-xl005; (4)抗膽堿能藥 物，例如毒蕈堿-3 (NQ受體拮抗劑，如瘞托溴銨；(5)磷酸二酯酶 -IV (PDE-IV)抑制劑，如羅氟司特(roflumi last)或西洛司特(cilomilast); (6)抗組胺劑，例如選擇性組胺-1 (HI)受體拮抗劑，如氯 雷他定(loratidine)或阿司^米峻(astemizole); (7)鎮(zhèn)咳藥，如可待因或 右美沙芬；(8)非選擇性COX-l/COX-2抑制劑，如布洛芬或酮基布洛芬；(9)C0X-2抑制劑，如塞來(lái)考昔和羅非考昔；(10)VLA-4拮抗劑，如 W097/03094和W097/02289所描述的；(11) TNF-a抑制劑，例如抗TNF單 克隆抗體，如Remicade和CDP-870和TNF受體免疫球蛋白質(zhì)分子，如 Enbrel; (12)基質(zhì)金屬蛋白酶(畫(huà)P)的抑制劑，例如薩P8、 9和12; (13) 人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，如W02005/026124和W02003/053930所 描述的；(14)腺苷A2a激動(dòng)劑，如EP1052264和EP1241176中所描述的；(15)腺苷A2a拮抗劑，如W02002/42298所描述的；(16)趨化因子受體功 '能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調(diào)控其它前列腺素類受體 作用的化合物，例如PGD2 (DP)受體拮抗劑或血栓素A2拮抗劑；以及(18)調(diào)控Th2功能的化合物，例如PPAR激動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，并取決于每種 成分的有效劑量。通常使用每種成分的有效劑量。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的化合物可根據(jù)以下路線和實(shí)施例使用合適的原料制備，并通 過(guò)以下具體的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明。此外，通過(guò)使用本文中描述的步驟 并結(jié)合本文包括的公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地制備本發(fā)明要 '求保護(hù)的其他化合物。但是，實(shí)施例中說(shuō)明的化合物不應(yīng)被解讀為本發(fā)明 的唯一種類。實(shí)施例進(jìn)一步地說(shuō)明了制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技 術(shù)人員將容易理解，以下制備步驟中使用的條件和方法的已知變型可用于 制備這些化合物。本發(fā)明的化合物可以其藥學(xué)可接受的鹽的形式被分離，例如前文中所描述的鹽。對(duì)應(yīng)于分離出的鹽的游離酸形式可通過(guò)下述方法產(chǎn)生使用一 種合適的酸例如乙酸和氫氯酸進(jìn)行酸化，并將釋放的游離酸萃取到有機(jī)溶 劑中，然后再蒸發(fā)。以這種方式分離的游離酸形式還可通過(guò)將其溶解在一 種有機(jī)溶劑中，然后加入合適的堿，隨后進(jìn)行蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶的方法被 轉(zhuǎn)化成另一種藥學(xué)可接受的鹽。i 為避免用于制備本發(fā)明化合物的中間體中的反應(yīng)活性官能團(tuán)(例如鞋基、氨基、硫基或氯基)不希望地參與能夠形成所需化合物的反應(yīng)，有必 要保護(hù)所述反應(yīng)性官能團(tuán)?？墒褂贸Ｒ?guī)的保護(hù)基團(tuán)，例如T. W. Greene 和P. G. M. Wuts在"Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 1999中描述的保護(hù)基團(tuán)。; 其中R5基團(tuán)通過(guò)一個(gè)硫基連接在中氮茚環(huán)上的本發(fā)明的式[la]化合物可方便地通過(guò)以下方式制備由式U]中間體化合物與式[9]二硫化物在 溶劑中一一例如醇，例如曱醇一_在溶劑回流溫度下制備，然后將R"酯 基脫保護(hù)以生成想要的式[la]羧酸?；蛘?，使用次磺酰卣替代二硫化物 [9]。式[9]化合物是市售的或者可通過(guò)已知的方法制備。<formula>formula see original document page 16</formula>式[2]中間體化合物可方便地通過(guò)式[4]化合物與一種合適的式[5]烷 基化試劑反應(yīng)制備，其中基團(tuán)LG代表一種合適的離去基團(tuán)(例如氯、溴或 曱磺酰氧基)。典型地，烷基化反應(yīng)在一種堿(例如碳酸氬鈉)的存在下， 在一種惰性溶劑(例如2-丁酮)或乙腈中，在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。<formula>formula see original document page 16</formula>R8為氫的式[4]化合物可按如下方法制備使式[6]的吡<^-2-曱醛與 一種合適的丙二^應(yīng)，然后將羧^團(tuán)保護(hù)并將式[8]中間體化合物還 原。式[8]化合物向式[4]化合物的轉(zhuǎn)化可方便地通過(guò)在一種合適的催化 劑、例如碳負(fù)載的鈀的存在下，用氫還原得到。<formula>formula see original document page 16</formula>或者，應(yīng)得到。該反應(yīng)可由鉈催化劑例如Pd (PPh3) 4在THF溶劑中催化。<formula>formula see original document page 16</formula> 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的化合物可通過(guò)將本發(fā)明其它化合物轉(zhuǎn)化得到。例如，基團(tuán)X代表磺?；谋景l(fā)明式[lb]化合物可通過(guò)使用合適的氧化劑例如過(guò)氧化單^<酸鉀、間氯過(guò)氧苯曱酸或其它已知的氧化劑，將本發(fā)明的式[la]化合物氧化而制備。<formula>formula see original document page 17</formula>X為一個(gè)-CH廣的式[1 c]化合物可通過(guò)將式[2]化合物與一種合適的式 [12]烷基卣化物例如千基卣反應(yīng)制備。式[12]化合物是文獻(xiàn)中公知的或是 市售的。<formula>formula see original document page 17</formula>X為-S02NR-的式[Id]化合物可通過(guò)將式[2]化合物用 一種式[13]的合 適地取代的氨磺酰基卣化物處理而制備。氨磺?；栈锟赏ㄟ^(guò)已知的方 法從相應(yīng)的胺制備，并且這樣的胺是市售的或是文獻(xiàn)中已知的。生物學(xué)方法本發(fā)明的化合物可使用以下生物學(xué)試驗(yàn)方法測(cè)試，以確定其從CRTH2 受體中取代PGD2的能力，以及在整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)中針對(duì)CRTH2受體對(duì)抗PGD2 功能作用的能力。放射配體結(jié)合檢測(cè)受體結(jié)合檢測(cè)在終體積為200jiL的結(jié)合緩沖液[IO mM BES (pH 7. 4)， 1 mM EDTA, 10 mM二氯^f匕錳，0.01% BSA]和lnM[3H]-PGD2 (AmershamBiosciences UK Ltd)中進(jìn)行。向含有恒量DMS0 (1體積％)的檢測(cè)緩沖液 中加入配體?？偨Y(jié)合(total binding)情況使用含1體積％ DMS0的檢測(cè) 緩沖液確定，并且使用lOjiM未標(biāo)記的PGD2 (Sigma)確定非特異性結(jié)合情 況。表達(dá)CRTH2受體的人胚腎(HEK)細(xì)胞膜(3. 5 jig)用1. 5 mg麥胚凝集素 SPA珠和InM[3H]-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd)溫育，并將混合 物在室溫下溫育3小時(shí)。結(jié)合的[力]-PGD2使用Microbeta TRILUX液體閃 爍計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)檢測(cè)?；衔锏腎Cs。值通過(guò)半對(duì)數(shù)的化合物稀釋 系列通過(guò)兩重6點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線確定。ICs。的計(jì)算使用Excel和 XLfit (Microsoft)進(jìn)^f亍，并且該值用于通過(guò)Cheng-Prusof f等式確定受試 化合物的Ki值。功能檢測(cè) GTPyS檢測(cè)GTP丫S檢測(cè)在終體積為200mL的檢測(cè)緩沖液(20mM HEPES pH 7. 4， 10mM MgCl2， lOOmM NaCl， 10ng/mL皂角甙)中進(jìn)行。保持DMSO濃度恒定在1 體積％。 3(TC下，將表達(dá)CRTH2受體的人胚腎(HEK)細(xì)胞膜(3. 5jig)與化合 物一起溫育15分鐘，然后加入PGD2 (終濃度30nM)和GTP (終濃度10nM)。 然后將檢測(cè)溶液在30。C下溫育30分鐘，然后加入["S]-GTPyS(終濃度0. 1 nM)。然后將檢測(cè)板振蕩，并在3(TC下溫育5分鐘。最后加入終濃度為 1. 5mg/孔的SPA珠(Amersham Biosciences, UK)，并將板在30*€下振蕩 30分鐘。30X:下將密封的板于1000g下離心10min，用Microbeta閃爍計(jì) 數(shù)器(Perkin Elmer)檢測(cè)結(jié)合的[35S]-GTPyS?；衔锏腎"值通過(guò)半對(duì)數(shù) 的化合物稀釋系列通過(guò)兩重6點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線確定。ICs。的計(jì)算使用Excel 和XLf it (Microsoft)進(jìn)行，并且該值用于通過(guò)Cheng-Prusoff等式確定 受試化合物的Ki值。4丐動(dòng)員檢測(cè)檢測(cè)前24小時(shí)，將共表達(dá)CRTH2受體和G蛋白God6的穩(wěn)定的CH0-K1 細(xì)胞接種(每孔中40， 000個(gè)細(xì)胞，鋪平板體積為75ji1,于補(bǔ)充有1%胎牛 血清的F-l2 Hams中)于用膠原涂鋪的96孔板上。然后向其中加入含有終 濃度為5mM丙磺舒的熒光成像平板計(jì)數(shù)4義(fluorescence imaging platereader, FLIPR)釣試劑盒染料(Calcium 3試劑盒，Molecular Devices Ltd),并在371C下、5。/。C02環(huán)境中溫育1小時(shí)。由PGD2在CRTH2受體上 引起的細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員所引起的熒光發(fā)射由FLEXstation臺(tái)式掃描儀和整 合的流體轉(zhuǎn)移工作站(Molecular Devices Ltd)確定。為檢測(cè)拮抗劑并確 定化合物的IC5。，在加入ECs。值的激動(dòng)劑之前，將化合物以不同的濃度與 加入的細(xì)胞在37X:下、5%0)2中預(yù)溫育15分鐘?；衔锖图?dòng)劑加入到 含有20mMHEPES和0. 1%BSA的Hanks平衡鹽溶液中。每一個(gè)孔中的分?jǐn)?shù) (fractional)響應(yīng)通過(guò)從峰值響應(yīng)中減去基線響應(yīng)而計(jì)算出。結(jié)果通過(guò)使 用Excel和XLfit(Microsoft)計(jì)算相同的三個(gè)孔的均值得到。嗜酸性氺立細(xì)胞趨藥性(Eosinophil Chemotaxis)檢測(cè) 嗜酸性粒細(xì)胞趨藥性檢測(cè)在從新鮮收集的血液中分離出嗜酸性粒細(xì) 胞后立刻進(jìn)行。全部的檸檬酸鹽血在含有15mLhistopaque的Accuspin 管(與所有其它試劑相同，來(lái)自Sigma)中，于800g下離心15分鐘(制動(dòng))。 含有粒細(xì)胞的球于20mL 6%葡聚糖中重懸，然后用PBS注滿至50mL。將 管倒置3-4次并靜置沉淀45分鐘。收集上清液并在800g下離心10分鐘。 所得的小球重懸于2mL的PBS中，然后加入24mL滅菌水。然后，剩余的 血紅細(xì)胞通過(guò)加入8mL 3. 5°/。NaCl溶解，并將該懸浮物于800g下離心10 分鐘。將小球重懸于lmL電泳緩沖液(含有0. 5%BSA和2mM EDTA的PBS) 中，并用血球細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)粒細(xì)胞。800g下再次離心細(xì)胞懸浮液10分 鐘，并將粒細(xì)胞小球按每5千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞于50nL緩沖液中的量重懸。加入 等體積的Miltenyi CD16珠(Miltenyi Biotec， Germany),將珠與細(xì)胞在 4。C下溫育30分鐘。按每1千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞使用l-2mL緩沖液的量洗滌粒細(xì)胞 /珠懸浮液，離心并重懸于50(VL緩沖液中。將細(xì)胞/珠懸浮液加樣至 Miltenyi柱上。使細(xì)胞經(jīng)過(guò)柱，然后用30mL緩沖液洗脫未標(biāo)記(負(fù))的成 分(嗜酸性粒細(xì)胞)。趨藥性檢測(cè)在一次性的96孔小室(Neuoroprobe)中進(jìn)行。將化學(xué)趨化 劑和對(duì)照溶液置于室下部的適當(dāng)孔(2VL,于含有0. 5% BSA和2mM EDTA 的PBS)中，并將成型膜(framed membrane)放置好。將25jiL細(xì)胞懸浮液 移液至位于每個(gè)填滿的下部孔(lower well)(每25pL中含有200， 000個(gè) 細(xì)胞)之上的膜上，并將所述小室在37。C下溫育2小時(shí)。溫育后，將剩余的細(xì)胞從膜上吸出，并將板在2000rpm下離心IO分鐘。然后除去膜，從 每個(gè)孔中吸出上清液，并將板在-80iC中至少冷凍30分鐘。融化后，將 20jiL準(zhǔn)備好的Cyquant試劑(Cyquant cell proliferation kit， I nv i t rogen)加入每個(gè)孔中。通過(guò)使用 一種適當(dāng)設(shè)置的孔板計(jì)數(shù)器 (Victor V， Perkin Elmer)測(cè)量熒光。 實(shí)施例現(xiàn)參照以下實(shí)施例描述本發(fā)明。4 NMR鐠圖在室溫下使用含有三線共振5mm探針光譜儀的Varian Unity Inova (400MHz)光譜儀記錄?；瘜W(xué)位移相對(duì)于四甲基珪烷以卯m表 述。使用以下縮寫(xiě)br s-寬單峰，s =單峰，d =雙峰，dd =雙重雙峰，t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰。為確定保留時(shí)間和相關(guān)質(zhì)量離子而進(jìn)行的質(zhì)譜(LCMS)實(shí)驗(yàn)通過(guò)以下 方法進(jìn)行方法A:在帶有陽(yáng)離子電噴霧和單一波長(zhǎng)UV254nm檢測(cè)器的Micromass Platform LCT光i普4義上進(jìn)4亍實(shí)驗(yàn)，4吏用Higgins Clipeus C18 5 jim 100 x 3. 0 mm柱和2瓜17分鐘的流速。最初一分鐘的初始溶劑體系是含有0. 1 %曱酸的95%水(溶劑A)和含有0. 1%曱酸的5%乙腈(溶劑B)，然后在 接下來(lái)的14分鐘內(nèi)梯度升高至5%溶劑A和95 / 溶劑B。最終的溶劑體系 再保持恒定2分鐘。方法B:在帶有陽(yáng)離子和陰離子電噴霧和ELS/二極管陣列檢測(cè)器的 Micromass Platform LC光語(yǔ)儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用Phe畫(huà)enex L謹(jǐn)C18 (2) 30 x 4. 6 mm柱和2mL/分鐘的流速。最初0. 5分鐘的溶劑體系是95°/。溶劑A 和5%溶劑B,然后在接下來(lái)的4分鐘內(nèi)梯度升高至5%溶劑A和95%溶劑B。 最終的溶劑體系再保持恒定0. 5分鐘。微波實(shí)驗(yàn)使用一臺(tái)Personal Chemistry Smith SynthesizerTM進(jìn)行， 其使用單模諧振器和動(dòng)態(tài)場(chǎng)調(diào)諧(dynamic field tuning),兩者都具有 再現(xiàn)性和可控性?？蛇_(dá)到40-25(TC的溫度，并可達(dá)到最高達(dá)20bar的壓 力。該處理器使用兩種小瓶，0. 5-2. 0 mL的和2. 0-5. 0 mL的。反相制備型HPLC純化使用置于長(zhǎng)度為10cm、內(nèi)徑為2cm的柱中的 Genesis 7微米C-18鍵合二氧化硅固定相進(jìn)行。使用的流動(dòng)相是乙腈和 水的混合物(兩者都用0. ly。v/v三氟乙酸緩沖)，流速為10mL每分鐘，典型的梯度為30至40分鐘內(nèi)有機(jī)改性劑從40%逐漸升高至90%。將含有 所需產(chǎn)物(由LC-MS分析確認(rèn))的級(jí)分混合，通過(guò)蒸發(fā)除去有機(jī)成分，將 剩余的水相成分凍干以生成終產(chǎn)物。實(shí)施例1: 3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸制備(la)(歷-3-吡啶-2基丙烯酸將吡咬-2-曱醛(55g)、丙二酸(53g)、吡啶(90mL)和哌啶(0. 5mL)的溶 液于IO(TC下加熱2小時(shí)，然后置于室溫中18小時(shí)。通過(guò)加入50%的鹽酸 水溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)至 1,通過(guò)過(guò)濾收集所得的沉淀物，用冷水洗 滌并干燥以生成21g白色固體的題述化合物。1H NMR (DMS0-d6): S 6.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H)， 7.60 (d, J = 15,7 Hz， 1H)， 7.75 (m' 1H)， 7.85-7.90 (m, 1H)， 8.65 (m， 1H), 12.6 (br s， 1H).制備(lb) (a-3-吡啶-2-基丙烯酸曱酯氬氯化物向(TC的曱醇(600mL)中的3-吡啶-2-基丙烯酸(21g)的懸浮液中 加入亞石克酰氯。將混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，并減壓除去曱醇， 生成黑色半固體。用乙醇和戊烷的混合物進(jìn)行結(jié)晶，生成15g灰白色固體 的題述化合物。，H NMB (CDCI3): S 3,85 (s' 3H)， 7.55 (d， J = 16.2 Hz， 1H)， 7.85-8.00 (m， 3H)， 8.40 (m， 1H)， 8.85 (m, 1H).制備(lc) 3-吡啶-2-基丙酸曱酯氬氯化物將W -3-吡啶-2-基丙烯酸曱酯氫氯化物(15g)和10%w/w 4巴碳催化劑 (0. 75g)在乙酸乙酯(400mL)中的混合物在室溫下在氳氣中攪拌2天。過(guò)濾 除去催化劑，并將濾出液減壓濃縮，生成15g黃色油狀的題述化合物。 1H NMR (CDCI3>: S 3.15 (t， J = 7.1 Hz， 2H)， 3.55 (t, J = 7.1 Hz， 2H)， 3.65 (s, 3H)' 7.75 (m' 1H), 7.80 (m， 1H)' 8.30 (m， 1H), 8.65 (m, 1H).制備(ld) (2-曱基中氮茚-1-基)乙酸曱酯將3-吡啶-2-基丙酸甲酯氫氯化物(5. 0g) 、 丁-2-酮(lOOmL) 、 1-氯丙 -2-酮(2. 9mL)和碳酸氫鈉(6. 3g)的混合物加熱回流4天。過(guò)濾除去碳酸氬 鈉并在減壓下濃縮濾液，生成黑色油狀物。通過(guò)硅膠柱色譜法純化剩余物， 使用二氯曱烷和戊烷的混合物(體積比為1: 9至9: l)進(jìn)行洗脫，生成1. 6g 題述化合物。1H NMR (CDCI3): S 2.25 (S, 3H)， 3.65 (S' 3H)' 3,70 (S, 2H)， 6.35-6.40 (m, 1H)， 6.60-6.65 (m, 1H)， 7.10 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.75 (m， 1H).制備(le) [3-(4-氯苯基硫基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸曱酯 將雙(4-氯苯基)二硫化物(0. 070g)和(2-曱基中氮茚-l-基)乙酸甲酯 (0. 040g)溶于工業(yè)用甲醇化酒精中，并將所得溶液在80。C下攪拌3天。 減壓下移除溶劑，剩余物用硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷(體 積比為1: 19)的混合物洗脫，得到0. 050g綠色油狀題述化合物。 ^ NMR (CDCIs): S 2.35 (s, 3H)， 3.70 (s, 3H)， 3.80 (s, 2H)， 6.55 (m， 1H), 6.75-6.80 (m, 2H)， 6.85-6.90 (m， 1H)， 7.10-7.15 (m， 2H)， 7.40 (m, 1H), 8.10 (m' 1H).制備(lf) [3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸 將0. 15M氫氧化鋰水溶液(5. OmL)加入正在攪拌的[3-(4-氯代苯基硫 基)-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0. 050g)的四氫呋喃溶液(5. OmL)中， 所得的溶液加熱回流18小時(shí)。通過(guò)加入稀鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至~ 1, 并在減壓下除去溶劑。剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，并用石克酸4美干燥，然后減壓下濃縮生成0. 035g灰白色固體的題述化合物。1H NMR (DMS0-d6): S 2.30 (s， 3H), 3.70 (s, 2H), 6.65 (m， 1H)， 6.85 (m， 2H)， 6.90(m， 1H), 7.30 (m, 2H), 7,55 (m， 1H), 8.15 (m， 1H)， 12.20 (br s， 1H).MS:ESI(+ve)(方法A): 332 (M+H)+，保留時(shí)間為12. 3min。 實(shí)施例2: [3-(4-氯代^t?；?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸<formula>formula see original document page 23</formula>制備(2a) [3-(4-氯代糾?；?-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸 向[3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸曱酯(O. 040g)的 曱醇溶液中加入碳酸鉀(O. 32g)和3-氯代過(guò)氧化苯曱酸(0. 21g)，并將所 得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓下除去曱醇，剩余物通過(guò)加入稀 鹽酸進(jìn)行酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取物用硫酸鎂千燥。 減壓下除去溶劑，并將剩余物通過(guò)珪膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯和環(huán)己 烷(體積比為l:4)的混合物洗脫，生成0. 032g灰白色固體的題述化合物。 1H NMR (CD3OD): S 2.60 (s, 3H), 3.75 (s, 2H)， 6.80 (m， 1H)， 7.05 (m， 1H)， 7.50-7.55 (m， 3H)， 7.85 (m， 2H)， 8.85 (m， 1H).MS:ESI(+ve)(方法A): 331(M+H)+，保留時(shí)間為10. 4min。 實(shí)施例3: [3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸制備(3a) [3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸乙酯 將雙[4-(甲基磺?；?苯基]二硫化物(0. 22g) 、 (2-曱基中氮茚-l-基) 乙酸曱酯(O. 087g)和碘(晶體)溶解在乙醇中，并將所得的溶液加熱回流 16小時(shí)。減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯曱烷 和環(huán)己烷(體積比為1: 1至19: l)的混合物洗脫，生成0. 049g題述化合物。 MS: ESI(+ve)(方法B): 404 (M+H)+，保留時(shí)間為3. 85min。制備(3b) [3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸 向[3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸乙酯(O. 049g) 的曱醇(0. 75mL)和水(0. 25mL)的溶液中加入氫氧化鋰(0. 020g)，將所得溶 液于室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入稀鹽酸將溶液酸化，并用二氯曱烷萃取。 合并的萃取物用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱色鐠法純化剩 余物，用丙酮和環(huán)己烷(體積比為1:10至3:7)的混合物洗脫，得到題述 化合物。1H NMR (CDCI3): 2.35 (s， 3H)， 3.00 (s， 3H)， 3.85 (s， 2H), 6.60 (m， 1H), 6.90-6.95 (m， 3H)， 7.45 (m， 1H), 7.70 (m， 2H)， 8.10 (m， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 376 (M+H)+，保留時(shí)間為9. 9min。 實(shí)施例4: [3-(3， 5-二氯苯磺?；?-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸制備(4a) [3-(3，5-二氯苯磺?；?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸甲酯將雙(3， 5-二氯苯基)二硫化物(0. 24g)和(2-曱基中氮茚-l-基)乙酸 曱酯(O. 066g)溶于工業(yè)用曱醇化酒精(6. OmL)中，將所得的溶液在80。C下 攪拌3天。減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠柱色i普法純化剩余物，用乙酸乙 酯和環(huán)己烷(體積比為1: 19)的混合物洗脫，生成0. 096g題述化合物。NMR (CD3OD): S 2.25 (s, 3H)， 3.60 (s， 3H), 3.90 (s， 2H)， 6.75 (m， 1H), 6.80 (d， J = 1.8 Hz， 2H)， 6.9-7.00 (m， 1H), 7.40 (t' J = 1.8 Hz, 1H)， 7.60 (m， 1H)， 8.20 (m， 1H).制備(4b) [3-(3， 5-二氯苯磺?；?-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸向[3-(3， 5-二氯M?；?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸曱酯(0. 096g)的曱醇(15mL)溶液中加入碳酸鉀(1. 3g)和3-氯代過(guò)氧化苯甲酸(0. 65g)， 將所得溶液在室溫下攪拌2天。減壓下除去曱醇，剩余物通過(guò)加入稀鹽酸 進(jìn)行酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，合并的萃取物用硫酸鎂干燥。減壓下 除去溶劑，剩余物通過(guò)反相制備型HPLC用55分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液(有 機(jī)改性劑為20%至80%)純化，生成0. 016g題述化合物。 1H NMR (CD3OD): S 2.55 (s， 3H)， 3.75 (s， 2H)' 6.90 (m， 1H), 7.15 (m， 1H)， 7.55 (m, 1H) 7.70 (t' J = 1.9 Hz， 1H), 7.80 (d， J = 1.9 Hz， 2H)' 8.90 (m, 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 397 (M+H)+，保留時(shí)間為11. 3min。實(shí)施例5: 3-(4-氯代苯基曱磺?；?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸制備(5a) 3- (4-氯代苯基曱磺?；?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸曱酯 將雙(4-氯代千基)二硫化物(0.21g)、 (2-曱基中氮茚-1-基)乙酸甲酯 (0. 066g)和石典(晶體)溶解于工業(yè)用曱醇化酒精(6. OmL)中，將所得的溶液 在80。C下攪拌3天。通過(guò)硅膠柱色譜法純化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯和 環(huán)己烷(體積比為1: 19)的混合物洗脫，生成0. 049g題述化合物。 1H NMR (CD3OD〉 S 1.90 (s， 3H〉， 3.60 (s， 3H)， 3.70 (s， 2H), 3.80 (s， 2H), 6.60 (m， 1H)， 6.80-6.85 (m， 1H)， 6.90 (m， 2H)， 7.20 (m， 2H)， 7.40 (m' 1H), 8.25 (m, 1H).制備(5b) 3-(4-氯代苯基曱磺?；?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸 向[3-(4-氯代苯基曱磺?；?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸曱酯(O. 049g) 的曱醇(10mL)溶液中加入碳酸鉀(O. 44g)和3-氯代過(guò)氧化苯甲酸(0. 44g), 將所得溶液于室溫下攪拌18小時(shí)。減壓下除去溶劑，并通過(guò)反相制備型 HPLC用55分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液(有機(jī)改性劑為20%至80%)純化， 生成0. 020g題述化合物。，H NMR (CD3OD): 5 2.25 (S， 3H), 3.70 (s, 2H)， 4.45 (s, 2H)， 6.55 (m， 1H)， 6.85 (m 2H)， 7,00-7.05 (m， 1H), 7.10 (m, 2H)， 7.50 (m, 1H)， 8.45 (m 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 377 (M+H)+，保留時(shí)間為10. Omin。實(shí)施例6: [2-甲基-3-(萘-2-磺?；?中氮茚-l-基]乙酸制備6a:雙(2-萘基)二碌u化物室溫下，逐滴將溴(1.2g)加入萘-2-硫醇(2. Og)、乙醇(6.0mL)和乙酸 乙酯(6. OmL)的混合物中，將所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用乙酸 乙酯稀釋該混合物，用飽和的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。 減壓下除去溶劑，生成2. Og題述化合物。1H NMR (CDCI3): S 7.40-7.50 (m, 4H)， 7.60 (dd, J = 1.8， 8.7 Hz， 2H)， 7.75 (m， 2H), 7.80 (m， 4H)， 8.00 (d， J = 1.8 Hz， 2H).制備6: [2-曱基-3-(萘-2-磺?；?中氮茚-l-基]乙酸乙酯 將雙(2-萘基)二硫化物(0. 47g) 、 (2-曱基中氮茚-1-基)乙酸曱酯 (0. 15g)和碘(晶體)溶解于工業(yè)用曱醇化酒精(15mL)中，并將所得溶液于 80。C下攪拌24小時(shí)。減壓下除去溶劑并通過(guò)硅膠柱色譜法純化剩余物， 用乙酸乙酯和環(huán)己烷(體積比為1: 19)的混合物洗脫，生成0. 12g題述化 合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 376 (M+H)+，保留時(shí)間為4.7min。制備6: [2_曱基-3-(萘-2_磺?；?中氮茚-l-基]乙酸 向[2-曱基-3-(萘-2-磺?；?中氮茚-l-基]乙酸乙酯(O. 12g)的甲醇 (20mL)溶液中加入碳酸鉀(0. 46g)和3-氯代過(guò)氧化苯曱酸(0. 30g),并將 所得溶液于室溫下攪拌18小時(shí)。減壓下除去曱醇，剩余物通過(guò)反相制備 型HPLC用40分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液純化，生成0. 0032g藍(lán)色固體題述化合物。1H NMR (CD3OD): S 2,65 (s， 3H)' 3.70 (s' 2H)' 6.80 (dt， J = 1.1, 6.8 Hz， 1H), 7.05 (dd， J = 0.9, 6.8 Hz, 1H)， 7.50 (m， 1H)， 7.60 (m， 2H)， 7.75 (dd， J = 1.8， 8.8 Hz, 1H〉, 7.90 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz， 1H), 8.05 (m， 1H)， 8.55 (d, J = 1.5 Hz， 1H), 8.95 (m， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 380 (M+H)+，保留時(shí)間為10. 6min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 380 (M+H)+,保留時(shí)間為3.5min。實(shí)施例7: [2-曱基-3-(萘-l-l^基)中氮茚-1-基]乙酸制備7a:雙(l-萘基)二硫化物室溫下，向萘-l-辟u(mài)醇(2. 0g)、乙醇(6. 0mL)和乙酸乙酯(6. OmL)的混 合物中逐滴加入溴(1.2g)，所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用乙酸 乙酯稀釋該混合物，用飽和的硫代硫酸鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。減 壓下除去溶劑并將剩余物與乙醇一起研磨，生成2. 2g題述混合物。1H NMR (CDCI3): S 7.30 (dd， J = 7.2， 8.1 Hz' 2H), 7.50-7.55 (m, 4H)， 7.60 (dd, J =1.2， 7.2 Hz, 2H), 7.80 (m， 2H), 7.85 (m， 2H)， 8.35 (m， 2H).制備7b: [2-甲基-3-(萘-1-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯 將雙(1-萘基)二硫化物(0.47g)、 (2-甲基中氮茚-l-基)乙酸甲酯 (0. 15g)和石典(晶體)溶解在工業(yè)用曱醇化酒精(15mL)中，將所得溶液在80 。C下攪拌24小時(shí)。減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物，用 乙酸乙酯和環(huán)己烷(體積比為1: 19)的混合物洗脫，生成0. 13g題述化合 物。MS: ESI(+ve)(方法B): 376 (M+H)+，保留時(shí)間為4.7min。 制備7c: [2-曱基-3-(萘-l-基硫基)中氮茚-l-基]乙酸向U-曱基-3-(萘-l-J^克基)中氮茚-l-基]乙酸乙酯(0. 13g)的曱醇 (20mL)溶液中加入碳酸鉀(0. 50g)，然后加入3-氯代過(guò)氧化苯曱酸 (0. 32g)，將所得混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。減壓下除去甲醇，剩余物 通過(guò)加入稀鹽酸進(jìn)行酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用硫 酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，并通過(guò)反相制備型HPLC用40分鐘內(nèi)的梯度 乙腈水溶液純化剩余物，得到0. OlOg題述化合物。1H NMR (CD3OD): S 2.40 (s， 3H)' 3.80 (s， 2H)， 6.30 (dd， J = 0.9， 7.3 Hz， 1H)， 6.55 (m， 1H)， 6.85 (m， 1H)， 7,10 (t， J = 7.7 Hz' 1H)， 7.45-7.65 (m, 4H)' 7.85 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 8.05 (m, 1H)，8.40 (m， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 348 (M+H)+，保留時(shí)間為12. 9min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 348 (M+H)+,保留時(shí)間為4.2min。實(shí)施例8: [2-曱基-3-(喹啉-8-基硫基)中氮茚-l-基]乙酸制備8a: [2-曱基-3-(喹淋-8-基硫基)中氮茚-l-基]乙酸甲酯 將雙(8-喹啉基)二硫化物(0. 36g) 、 (2-曱基中氮茚-1-基)乙酸曱酯 (0.1Sg)和硪(晶體)溶解于工業(yè)用曱醇化酒精(15mL)中，并將所得溶液于 80。C下攪拌24小時(shí)。減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物， 用乙酸乙酯、環(huán)己烷和三乙胺(體積比為1: 19: 0至8. 5: 1: 0. 5)的混合物 洗脫，得到0. 20g黃色油狀的題述化合物。1H NMR (DMSO-卿S 2.35 (S， 3H), 3.70 (S， 3H)， 3.90 (s， 2H), 6,35 (dd， J = 1,3， 7.4 Hz， 1H)， 6.55 (dt， J = 1.1， 6.6 Hz， 1H), 6.85 (m, 1H)， 7.25 (t, J = 8.0 Hz， 1H)， 7.50 (m, 1H)， 7.55 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H)， 7.60 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H)， 8.30 (dd' J = 1.7， 10.0 Hz， 1H), 8,90 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz， 1H).MS: ESI(+向[2-曱基-3-(喹啉-8-^P克基)中氮茚-l-基]乙酸曱酯(0. 20g)的曱 醇(30mL)溶液中加入碳酸鉀(1. 5g)和3-氯代過(guò)氧化苯曱酸(1. Og)，并將 所得溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。減壓下除去曱醇，并通過(guò)反相制備型HPLC 用40分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液純化剩余物，得到0. 020g黃色固體的題述 化合物。1H NMR (CD3OD): 5 2.35 (s, 3H)' 3.85 (s， 2H), 6.40 (dd, J = 1.2， 7.4 Hz， 1H), 6.55 (m， 1H)， 6.85 (m, 1H), 7.25 (t， J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dt， J = 1.2, 8.9 Hz, 1H)， 7.60 (dd' J = 4.3' 8.3 Hz， 1H)， 7.65 (dd， J = 1.2， 8.3 Hz， 1H)， 8.10 (dt， J = 1.2， 7.0 Hz， 1H)， 8.35 (dd， J = 1.6, 8.3 Hz， 1 H)， 8.90 (dd， J = 1,6, 4.2 Hz， 1 H).MS: ESI(+ve)(方法A): 349 (M+H)+，保留時(shí)間為10. 5min。實(shí)施例9: [7-氯-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸制備9a: 7-氯-2-曱基中氮茚將1-氯丙-2-酮(0. 85mL)、溴化鋰(O. 89g)和乙腈(15mL)的混合物于 室溫下攪拌15分鐘，然后用4-氯-2-曱基吡啶(l. 0g)的乙腈(15mL)溶液 處理，然后將所得的混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并 在減壓下除去溶劑。將剩余物用水稀釋，用乙醚萃取，并用碳酸鉀(l. 6g) 處理水相，然后在80。C下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙 酯萃取，合并的萃取物用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，生成O. 71g題述 混合物。1H NMR (CDCI3): 5 2.30 (s, 3H)， 6.20 (s， 1H), 6.35 (dd， J = 2.1， 7.3 Hz， 1H)， 7.05 (m， 1H〉， 7.20 (dd， J = 2.1 Hz， 1H)' 7.70 (dt, J = 0.8， 7.3 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 166(M+H)+，保留時(shí)間為3. 9min。制備9b: 7-氯-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚將雙[4-(曱基磺酰基)苯基]二硫化物(1. 9g)和7-氯-2-曱基中氮茚 (0. 71g)溶解于乙醇中，并將所得的溶液于80t:下加熱18小時(shí)。減壓下除去溶劑，剩余物用硅膠柱色鐠法純化，生成O. 26g題述化合物。 1H NMR (CDCI3): S 2.35 (s， 3H)， 3.00 (s, 3H)， 6.45 (S， 1H), 6.55 (dd， J = 2.1， 7.5 Hz， 1H), 6.95 (d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.35 (dd， J = 0.7， 2.1 Hz， 1H), 7.55 (d， J = 8.7 Hz， 2H), 8.00 (dt， J = 0.7， 7.3 Hz, 1H).制備9c: [7-氯-3-(4-甲磺?；組基)-2-曱基中氮茚-l-基]氧代 乙酸曱酯將7-氯-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚(0. 24g)和四氫呋喃 (5. OmL)的溶液于室溫下用氯代氧代乙酸曱酯(O. lg)處理，將所得的溶液 于室溫下攪拌18小時(shí)。減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物， 用環(huán)己烷和乙酸乙酯(體積比為9:1至4: 1至7: 3)的混合物洗脫，生成 0. 27g黃色油狀的題述化合物。1H NMR (CDCI3): S 2.50 (s， 3H)， 3.00 (s， 3H)， 4.00 (s, 3H), 7.00 (dd, J = 2.2， 7.3 Hz, 1H)' 7.05 (d， J = 8.7 Hz， 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (dd， J = 0.7， 7.3 Hz, 1H)， 8.50 (dd， J = 0.7, 2.2 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 438 (M+H)+,寸呆留時(shí)間為3, 8min。制備9d: [7-氯-3-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-1-基]羥基 乙酸甲酯將硼氳化鈉(O. 11g)的曱醇(14mL)和水(0. 5mL)的溶液于-4(TC下用 [7-氯-3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-l-基]氧代乙酸曱酯 (0. 27g)的曱醇(1. OmL)和二氯曱烷(l. OmL)的溶液處理，將所得的溶液于 -40。C下攪拌1小時(shí)。將溶液用1(T/。乙酸(10mL)水溶液稀釋，用二氯曱烷 萃取，并將合并的萃取物用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，并將剩余物與 水一起研磨，生成0. 10g綠色固體的題述化合物。1H NMR (DMS0-d6): S 2.30 (s， 3H)， 3.15 (s， 3H), 3.60 (s， 3H), 5.55 (s, 1H)， 6.75 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz， 1H)， 7.00 (d， J = 8.7 Hz, 2H》'7.80 (d， J = 8.7 Hz, 2H)' 7.85 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H)， 8.20 (dd， J = 0.7， 7.5 Hz, 1H).制備9e: [7-氯-3-(4-曱磺?；絕 危基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸曱酯將三苯基膦(O. 060g)、碘(O. 029g)和甲苯(1. 5mL)的混合物于室溫下 攪拌20分鐘，然后用[7-氯-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-1-基]羥基乙酸曱酯(O. 050g)的曱苯(5. 0mL)和二氯曱烷(5. OmL)的溶液處 理，并將所得混合物于80X:下加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在減 壓下除去溶劑。將剩余物溶解于二氯曱烷中，用飽和硫代硫酸鈉的水溶液 洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物， 用環(huán)己烷和乙酸乙酯(體積比為4:1)的混合物洗脫，生成O. 018g題述化 合物。1H NMR (CDCI3): S 2.35 (s， 3H)， 3.00 (s， 3H)' 3.70 (s, 3H), 3.75 (s， 2H)， 6.55 (dd, J = 2.1， 7.4 Hz， 1H)， 6.95 (d, J = 8.7 Hz， 2H)， 7.45 (dd， J = 0.8， 2.1 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 8.00 (J = 0.8， 7.4 Hz, 1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 424 (M+H)+,保留時(shí)間為4.0min。制備9f: [7-氯-3-(4-曱磺酰基苯_1^1基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸 將[7-氯-3- (4-曱磺?；交蚧?-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸曱酯 (0. 018g)、四氫呋喃(2. OmL)、水(2. OmL)和氫氧化鋰(0. Q09Qg)的混合物 于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去溶劑，并通過(guò)加入l. OM鹽酸使剩余物 酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除 去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜法純化，然后與戊烷和乙醚一起研磨，生成 0. 0022g黃色固體題述化合物。1H NMR (CD3OD): S 2.35 (s, 3H), 3丄5 (s， 3H), 3.75 (S, 2H)' 6,60 (dd, J = 2.2， 7.5 Hz， 1H)， 7.05 (d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.55 (m 1H)， 7.75 (d， J = 8.6 Hz， 2H)， 8.10 (d， J = 7,5 Hz, 1H).MS: ESI (+ve)(方法A): 410(M+H)+，保留時(shí)間為10. 4min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 410(M+H)+，保留時(shí)間為3.5min。實(shí)施例10: [6-氟-3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸<formula>formula see original document page 32</formula>制備10a: (^-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸鹽酸鹽將5-氟吡啶-2-甲醛(10g)、丙二酸(8. 3g)、吡啶(20mL)和哌啶(3-4 滴)的混合物于IO(TC下加熱2小時(shí)，然后于室溫下放置18小時(shí)。將該混 合物冷卻至O'C，并通過(guò)加入50。/。鹽酸進(jìn)行酸化。通過(guò)過(guò)濾收集所得的沉淀，用水和乙醚洗滌，然后干燥生成10g白色固體的題述化合物。1H NMR (DMS0-d6): 5 6.75 (dd， J = 0.6, 15.8 Hz, 1H)' 7.60 (d， J = 15.8 Hz， 1H)，7.75-7.85 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 12.60 (br s, 1 H).制備10b: (a-3-(5-氟吡咬-2-基)丙烯酸曱酯將(乃-3-(5-氟吡咬-2-基)丙烯酸鹽酸鹽(10g)、硫酸(2. OmL)和甲醇 的混合物于室溫下攪拌17小時(shí)，然后在50。C下攪拌4小時(shí)。將混合物冷 卻至0°C ，通過(guò)加入1. OM氳氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)至8-9。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀，用水洗滌，再千燥，生成9. Og白色固體的題述化合物。 1H NMR (DMS0-d6): S 3.75 (s， 3H)， 6.85 (dd, J = 0.6， 15,7 Hz, 1H), 7.70 (d， J = 15.7 Hz， 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.65 (d， J = 2.9 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 182(M+H)+， {呆留時(shí)間為2. 8min。制備10c: 3-(5-氟吡啶-2_基)丙酸曱酯將(》-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(8. Og)、 10。/flw/w鈀碳催化劑 (0. 50g)和乙酸乙酯(60mL)的混合物在氫氣中于室溫下攪拌18小時(shí)。通過(guò) 過(guò)濾除去催化劑，并將濾出液減壓下濃縮，生成6. Og黃色油狀的題述化 合物。1H NMR (CDCI3): S 2.80 (t' J = 7.3 Hz， 2H)， 3.10 (t， J = 7.3 Hz, 2H〉， 3.65 (s， 3H), 7.20 (dd' J 二 4.4' 8.5 Hz, 1H)' 7.30 (dt， J = 2,9, 8.5 Hz. 1H). 8.35(d. J = 2.9 Hz. 1HV制備10d: (6-氟-2-曱基中氮茚-l-基)乙酸將l-氯丙-2-酮(6. OmL)、溴化鋰(5. 3g)和乙腈(75mL)的混合物于室 溫下攪拌15分鐘，然后用3-(5-氟吡咬-2-基)丙酸曱酯(7. Og)的乙腈(75mL)溶液處理，將所得的混合物加熱回流24小時(shí)。將該混合物冷卻至 室溫并在減壓下除去溶劑。剩余物用水稀釋，用乙醚萃取，水相用碳酸鉀 (7. 9g)處理，然后于80X:下加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過(guò)加 入1. OM鹽酸進(jìn)行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸鎂千燥， 減壓下除去溶劑，生成1.4g深綠色固體的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 208 (M+H)+,保留時(shí)間為2.8min。制備10e: (6-氟-2-曱基中氮茚-l-基)乙酸甲酯將(6-氟-2-曱基中氮茚-1-基)乙酸(1. 4g) 、 1， 3-二環(huán)己基碳二亞胺(1. 5g)、 4-(二曱基氨基)吡啶(O. 082g)、曱醇(O. 81mL)和二氯曱烷(50mL)的混合物室溫下攪拌3天。減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷洗脫，生成O. 65g黃色油狀的題述化合物。1H ,R (CDCI3): 5 2.25 (s， 3H)， 3.65 (s， 3H), 3.70 (s， 2H)， 6.55 (m， 1H), 7.10 (m,1 H), 7.25 (dd， J = 5.8， 9.8 Hz， 1 H), 7.70 (m， 1 H).制備10f: [6-氟-3-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙 酸甲酯將(6-氟-2-曱基中氮茚-l-基)乙酸曱酯(0. 65g)、雙[4-(曱基磺?；? 苯基]二疏化物(2. 2g)和曱醇的混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物冷卻至 室溫，減壓下除去溶劑。剩余物用硅膠柱色i普法純化，用二氯甲烷和乙酸 乙酯(體積比為1: 0至1: 1)的混合物洗脫，生成0. 18g淺綠色油狀的題述 化合物。MS: ESI (+ve)(方法B): 408 (M+H) + ， 4呆留時(shí)間為3. 9min。 制備10g: [6-氟-3-(4-曱磺?；絖^^基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸將[6-氟-3-(4-甲磺?；交蚧?-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸甲酯 (0. 16g)、曱醇(lOmL)和5. OM氫氧化鈉水溶液(l. OmL)的混合物于室溫下 攪拌18小時(shí)。通過(guò)加入冰醋酸將該混合物酸化，并在減壓下除去溶劑。 剩余物通過(guò)反相制備型HPLC用30分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液純化(有機(jī)改 性劑為35%至95%),以生成0. 050g淺綠色固體的題述化合物。，H NMR (DMSO隱d6): 5 2.25 (s' 3H)' 3.15 (s, 3H)， 3.80 (s， 2H)， 7,00 (m， 3H)， 7.65 (dd, J = 5.7， 9.7 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 8.6 Hz， 2H)， 8.25 (dd， J = 2.1， 5.3 Hz, 1H)， 12.30 (s， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 394 (M+H)+,保留時(shí)間為9.8min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 394 (M+H)+，保留時(shí)間為3.5min。 實(shí)施例11: [3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基-7-三氟甲基中氮茚-l-基]乙酸制備lla: 3-(4-三氟曱基吡啶-2-基)丙酸乙酯室溫下，在一小時(shí)內(nèi)，將3-乙氧基-3-丙酰基溴化鋅的四氫呋喃溶液 (0. 5M， 67mL)逐滴加入2-溴-4-三氟甲基吡啶(6. 9g)、四(三苯基膦)合鈀 (0) (0. 60g)和四氫呋喃(20mL)的混合物中。所得的混合物于室溫下攪拌 18小時(shí)，用水(150mL)稀釋并用曱基叔丁基醚萃取。合并的萃取物用硫酸 鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物的純化通過(guò)珪膠柱色譜法進(jìn)行，用 戊烷、二氯曱烷和乙酸乙酯(體積比為1: 1: 0、 0: 1: 0和0: 5: l)的混合物 洗脫，生成4. 2g黃色油狀的題述化合物。、H NMR (CDCI3): 5 1,25 (t， J = 7.0 Hz, 3H), 2.85 (t， J = 7.3 Hz， 2H)， 3.20 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 4,10 (q， J = 7.0 Hz, 2H)， 7.35 (d， J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (s， 1H)' 8.70 (d, J = 4.7 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 248 (M+H)+，保留時(shí)間為3. 33min。制備llb: (2-甲基-7-三氟曱基中氮茚-l-基)乙酸乙酯 將1-氯丙-2-酮(2. OmL)、溴化鋰(2. 2g)和乙腈(40mL)的混合物加熱 回流15分鐘，然后用3-(4-三氟曱基吡啶-2-基)丙酸乙酯(4. lg)的乙腈 (35mL)溶液處理，將所得的混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物冷卻至室 溫，減壓下除去溶劑。剩余物用水稀釋，通過(guò)加入乙酸鈉將pH值調(diào)節(jié)至 4，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶 劑。剩余物用硅膠柱色語(yǔ)法純化，用戊烷和二氯曱烷(體積比為4:1至1: 4)的混合物洗脫，生成0. 18g黃色油狀的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 286 (M+H)+，保留時(shí)間為4.0min。制備llc: [3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-l-基] 乙酸乙酯Or下，將雙(4-氯代苯基)二硫化物(0. 13g)加入硫酰氯(0. 031mL)的 1，2-二氯乙烷(2. 5mL)溶液中，將所得的溶液于室溫下攪拌l小時(shí)。室溫 下，將該溶液加入(2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-l-基)乙酸乙酯(O. 17g)的 《f二甲基曱酰胺(2. 5mL)溶液中，將所得溶液于室溫下攪拌24小時(shí)。用 飽和的碳酸氬鈉水溶液(5. OmL)稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并 的萃取物用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。 剩余物的純化通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行，用戊烷和二氯曱烷(體積比為4:1 至0: 1)的混合物洗脫，生成0. 13g淺黃色固體的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 248 (M+H)+，保留時(shí)間為3. 33min。制備lld: [3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸將[3-(4-氯代苯基硫基)-2-曱基_7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯 (0. 13g)、曱醇(4. OmL)、水(O. 4mL)和5. OM氫氧化鋰水溶液(O. 2mL)的混 合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，再于40n下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入冰醋酸 將混合物酸化，并在減壓下除去溶劑。剩余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。 合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物與乙腈 (1. OmL)、水(2. OmL)和N， N-二曱基曱酰胺(1. OmL)的混合物一起研磨，生 成0. 07Og淺藍(lán)色固體的題述化合物。1H NMR (DMSO-d6): S 2.30 (s' 3H)， 3.90 (s， 2H)， 6.90 (m， 3H)， 7.35 (d, J = 8.6 Hz，2H)， 8.10 (s， 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz' 1H), 12.35 (br s， 1H).MS: ESI (+ve)(方法A): 400(M+H)+,保留時(shí)間為13. Omin。 MS: ESI(+ve)(方法B): 400 (M+H)+，保留時(shí)間為4. 4min。實(shí)施例12: [3-(4-曱磺?；交蚧?-2-甲基-7-三氟曱基中氮茚-1-基]乙酸制備12a: [3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-1-基]乙酸乙酯0X:下，將石克酰氯(O. 057mL)加入雙(4-曱基磺酰基苯基)二硫化物 (0. 32g)的二氯曱烷(10mL)溶液中，所得的溶液于室溫下攪拌l小時(shí)。室 溫下，將該溶液加入(2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-l-基)乙酸乙酯(O. 20g) 的N， N-二甲基曱酰胺(1. OmL)的溶液中，所得的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。 該混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(5. OmL)和飽和的氯化鈉水溶液洗滌， 用疏酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜法純化，用戊 烷和二氯曱烷(體積比為1: 1至0: l)的混合物洗脫，生成O. 20g乳脂狀固 體的題述化合物。1H NMR (CDCI3): S 1.25 (t' J = 7.1 、Hz， 3H)， 2.40 (s, 3H)， 3.00 (s， 3H), 3.80 (s， 2H)' 4.20 (q， J = 7.1 Hz' 2H), 6.70 (dd， J - 1.8， 7.4 Hz， 1H), 6.95 <d, J = 8.7 Hz， 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz， 2H), 7.80 (m, 1H)， 8.15 (d， J = 7.4 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 472 (M+H)+，保留時(shí)間為4. 3min。制備12b: [3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-卜 基]乙酸將[3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-l-基]乙酸 乙酯(O. 19g)、乙醇(8. OmL)、水(l. OmL)和5. OM氫氧化鋰水溶液(O. 5mL) 的混合物于5(TC下攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，通過(guò)加入冰醋 酸酸化，并在減壓下除去溶劑。剩余物與水一起研磨，并用水和乙腈(體 積比為4: 1)的混合物洗滌，生成0. 16g淺粉色固體的題述化合物。 1H NMR (DMS0-d6): 5 2.30 (s， 3H)' 3.15 (s' 3H)， 3.80 (s， 2H)， 6.85 (dd， J = 1.8, 7.4 Hz, 1H)， 7.05 (d, J = 8.5 Hz， 1H), 7.75 (d' J = 8.5 Hz， 2H), 8.10 (br s, 1H)， 8.30 <d, J =7.4 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 444 (M+H)+，保留時(shí)間為11. Omin。 MS: ESI(+ve)(方法B): 444 (M+H)+,〗呆留時(shí)間為3. 6min。實(shí)施例13及14: [6-氰基-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚 -l-基]乙酸和[6-曱氨?；?3-(4-甲磺?；絖^5?；?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸制備13a和14a: 3-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯室溫下，將3-乙氧基-3-丙?；寤\的四氫呋喃溶液(O. 5M， 60mL) 在45分鐘內(nèi)逐滴加入6-溴煙腈(5. Og)、四(三苯基膦)合釔(O) (0.69g)和 四氫呋喃(20mL)的混合物中，并將所得的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。用 水(150mL)稀釋該混合物，通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化，并用曱 基叔丁基醚萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。通 過(guò)硅膠柱色譜法純化剩余物，用戊烷、二氯曱烷和乙酸乙酯(體積比為 2: 1: 0、 0: 1: 0和0: 5: 1)的混合物洗脫，生成4. lg淺黃色油狀的題述化合 物。1H NMR (CDCI3): S 1.25 (m, 3H), 2.85 (t， J = 7.2 Hz， 2H)， 3.2 (t， J = 7.2 Hz， 2H), 4.15 (m， 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz' 1 H), 7.85 (m， 1 H), 8.80 (s， 1 H).MS: ESI(+ve)(方法B): 205 (M+H)+，寸呆留時(shí)間為2. 7min。制備13b和Hb: (6-氰基-2-曱基中氮茚-1-基)乙酸乙酯 將3-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(3. 2g) 、 1-溴丙-2-酮(5. 3g mL)、 碳酸氬鈉(3. 9g)和乙腈(40mL)的混合物加熱回流41小時(shí)。將該混合物冷 卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并 在減壓下除去溶劑。剩余物的純化通過(guò)硅膠柱色鐠法進(jìn)行，用二氯甲烷和 戊烷(體積比為1: 4至1: 1)的混合物洗脫，生成0. 51g黃色固體的題述化 合物。，H NMR (CDCI3>: S 1.25 (t, J = 7-1 Hz， 3H), 2.30 (s， 3H), 3.65 (s， 2H)， 4.10 (q， J - 7.1 Hz， 2H), 6,65 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H)' 7,20 (m， 1H)， 7.35 (dd， J - 0.9, 9.3 Hz， 1H)， 8.20 (m，1H).MS: ESI(+ve)(方法B): 443 (M+H)+，保留時(shí)間為3. 5min。制備13c和14c: [6-氰基-3-(4-甲磺?；絁^基)-2-曱基中氮茚 -l-基]乙酸乙酯OX:下，將硫酰氯(0. 057mL)加入雙(4-曱基磺酰基苯基)二硫化物 (0. 32g)的二氯曱烷(10mL)溶液中，并將所得溶液于室溫下攪拌l小時(shí)。 室溫下，將該溶液加入(6-氰基-2-曱基中氮茚-l-基)乙酸乙酯(O. 17g)的 N， N-二甲基曱酰胺(l. OmL)的溶液中，并將所得溶液在室溫下攪拌15分 鐘。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌該混合物，用硫 酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物的純化通過(guò)硅膠柱色鐠法進(jìn)行， 用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比為1: 3: 0至0: 1: 0至0: 10: l)的混 合物洗脫，生成0. 17g黃色固體的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 429 (M+H)+,保留時(shí)間為3.8min。制備13d和14d: 3-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸和[6-曱氨?；?3- (4-甲磺?；交蚧?-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸將[6-氰基-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸乙酯 (0. 17g)、乙醇(8. OmL)、水(l. OmL)和5. OM的氫氧化鋰水溶液(O. 5mL)的 混合物于5(TC下攪拌1小時(shí)。將該混合物于室溫下冷卻，通過(guò)加入水醋 酸酸化，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過(guò)反相制備型HPLC用30分鐘內(nèi) 的梯度乙腈水溶液(有機(jī)改性劑為30%至95 %)純化，生成0. 047g淺黃色 固體的[6-氰基-3-(4-曱磺?；絖^ ?；?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸和 0. 088g淺黃色固體的[6-甲氨?；?3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮 茚-l-基]乙酸。[6-氰基-3- (4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸 1H NMR (DMS0-d6): S 2.30 (s, 3H)， 3.15 (s， 3H)， 3.80 (s， 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz,2H)， 7.10 (dd' J - 1.4, 9.2 Hz， 1H)， 7.75 (dd， J = 0.7, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d， J = 8.6 Hz,2H)， 8.95 (m， 1 H), 12.40 (br s， 1 H).MS: ESI(+ve)(方法A): 401(M+H)+,保留時(shí)間為9. Omin。 MS: ESI(+ve)(方法B): 401(M+H)+, 4呆留時(shí)間為3. 2min。 [6-曱氨?；?3-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸1H NMR (DMSO-d6): S 2.30 (s， 3H)， 3,15 (s, 3H)， 3.80 (s， 2H), 7,05 (d, J = 8.7 Hz， 2H)， 7.40 (dd, J = 1.4， 9.2 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 9.2 Hz, 1H)' 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 8.05 (br s, 2H)， 8.75 (m， 1H), 12.30 (br s， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 419(M+H)+，保留時(shí)間為7.2min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 419(M+H)+，保留時(shí)間為2.4min。實(shí)施例15和16: [3-(4-曱磺?；絁^?；?-2-曱基-6-三氟曱基中 氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基-6-三氟曱基 中氮茚-l-基]乙酸制備15a和16a: 3-(5-三氟曱基吡啶_2-基)丙酸乙酯 室溫下，在20分鐘內(nèi)，將3-乙氧基-3-丙?；寤\的四氫呋喃溶 液(O. 5M， 63mL)逐滴加入2-溴-5-三氟曱基吡咬(4. 8g)、四(三苯基膦)合 鈀(O) (1. 0g)和甲苯(40mL)的混合物中，并將所得混合物于室溫下攪拌24 小時(shí)。將該混合物用hyflo過(guò)濾，并在減壓下將濾出液濃縮。將剩余物用 乙酸乙酯稀釋，用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在 減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠柱色譜法純化剩余物，用戊烷和乙酸乙酯(體 積比為19: 1)的混合物洗脫，生成4. 2g黃色油狀的題述化合物。 1H NMR (CDCI3): S 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 2.85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3.20 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 4.10 (q' J = 7.2 Hz' 2H), 7.35 (d， J = 8.1 Hz， 1H), 7.80 (dd， J = 1.5， 8.1 Hz, 1H)，8.8(brs， 1H). \MS: ESI(+ve)(方法B): 248 (M+H)+，保留時(shí)間為3.4min。制備15b和16b: (2-曱基-6-三氟曱基中氮茚-l-基)乙酸乙酯 將3- (5-三氟曱基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1. 6g) 、 1-溴丙-2-酮(1. 8g)、 碳酸氫鈉(1. 7g)和乙腈(17mL)的混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物冷卻 至室溫，并在減壓下濃縮。剩余物的純化通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法進(jìn)行，用乙醚 和戊烷(體積比為1:19)洗脫，生成O. 66g黃色油狀的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 286 (M+H)+，保留時(shí)間為4. lmin。制備"c和16c: [3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基-6-三氟曱基中 氮茚-l-基]乙酸乙酯和[7-氯-3-(4-甲磺?；絁^基)-2-曱基-6-三氟 甲基中氮茚-l-基]乙酸乙酯On下，將硫酰氯(O. 370mL)加入雙[4-(甲基磺?；?苯基]二硫化物 (1. 2g)和二氯曱烷(3OmL)的混合物中，并將所得的混合物于室溫下攪拌 90分鐘。向其中加入(2-曱基-6-三氟甲基中氮茚-l-基)乙酸乙酯(O. 66g) 的二氯曱烷(5. OmL)溶液，并將所得的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。用飽 和的碳酸氫鈉水溶液稀釋該混合物，并用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有 機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠柱色譜法純化剩余 物，用二氯曱烷洗脫，生成O. 48g黃色/褐色固體的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 472 (M+H)+，保留時(shí)間為4.2min。制備15d和16d: [3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基-6-三氟曱基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基-6-三氟甲基中氮茚-l-基]乙酸將[3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基-6-三氟曱基中氮茚-1-基]乙酸乙酯、[7-氯-3-(4-曱磺?；絖^^基)-2-曱基-6-三氟曱基中氮茚-l-基]乙酸乙酯(0. 48g)、曱醇(15mL)和1. OM氫氧化鈉水溶液(3. OmL)的混合物于5(TC下攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。剩余物通過(guò)加入l. OM鹽酸進(jìn)行酸化，用二氯曱烷萃取，且合并的萃取物用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，剩余物用反相制備型HPLC用30分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液(有機(jī)改性劑為30%至70%)純化，生成0. 22g淺藍(lán)色固體的[3-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟曱基中氮茚-1-基]乙酸和0. 095g淺藍(lán)色固體的[7-氯-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-l-基]乙酸。[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-曱基-6-三氟曱基中氮茚-l-基]乙酸 1H NMR (CDCI3): 5 2.35 (S， 3H)， 3.00 (s， 3H)， 3,80 (S， 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz， 2H)'7.00 (dd， J = 1.3, 9.3 Hz， 1H)， 7.55 (d, J = 9.3 Hz， 1H), 7.75 (d' J = 8.6 Hz, 2H)， 8.45 (m, 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 444 (M+H)+，保留時(shí)間為11. lmin。法B): 444 (M+H)+，保留時(shí)間為3.6min。 [7-氯-3- (—甲磺?；交蚧?-2-曱基-6-三氟甲基中氮茚-l-基]乙酸1H NMR (CDCI3): S 2.35 (s, 3H)， 3.00 (s' 3H), 3.75 (s, 2H)， 6.95 (d， J = 8.5 Hz， 2H)，7.55 (s， 1H)， 7.75 (d， J = 8.5 Hz， 2H〉， 8.50 (s， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 478 (M+H)+,保留時(shí)間為11. 6min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 478 (M+H)+,保留時(shí)間為3.8min。實(shí)施例17: [7-氰基-3-(4-曱磺?；絁^克基)-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸o制備17a: 3-(4-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯室溫下，將3-乙氧基-3-丙?；寤\的四氫呋喃溶液(O. 5M， 8. OmL) 逐滴加入2-氯代異煙腈(O. 50g)、四(三苯基膦)合鈀(0) (0.21g)和曱苯 (8. OmL)的混合物中，并將所得的混合物于IO(TC下攪拌18小時(shí)。將混合 物冷卻至室溫，用飽和的碳酸氬鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的 萃取物用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物的純化通過(guò)硅膠柱色 譜法進(jìn)行，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(體積比為9: 1)的混合物洗脫，生成0. 44g 題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 205 (M+H)+，寸呆留時(shí)間為2. 8min。制備17b: (7-氰基-2-甲基中氮茚-l-基)乙酸乙酯將3-(4-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(O. 78g)、 l-溴丙-2-酮(l. 3g)、碳 酸氫鈉(O. 96g)和乙腈(6. OmL)的混合物密封于一個(gè)燒瓶中，并于110。C加 熱18小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。剩余物的純 化通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(體積比為19:1)的混合 物洗脫，生成0. 29g題述混合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 243 (M+H)+， 4呆留時(shí)間為3. 6min。制備17c: [7-M-3-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基] 乙酸乙酯0。C下，將硫酰氯(O. 30mL)加入雙[4-(曱基磺?；?苯基]二硫化物 (1. 6g)和二氯曱烷(30mL)的混合物中，將所得的混合物于室溫下攪拌90 分鐘。向其中加入(7-氰基-2-曱基中氮茚-l-基)乙酸乙酯(O. 29g)的二氯 曱烷(1.5mL)溶液，并將所得的混合物于室溫下攪拌l小時(shí)。用飽和的碳 酸氫鈉水溶液稀釋該混合物，并用硫酸鎂干燥有樹(shù)目。減壓下除去溶劑， 并通過(guò)硅膠柱色鐠法純化剩余物，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(體積比為9:1)的 混合物洗脫，得到0. 38g題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 428(M+H)+，保留時(shí)間為3.9min。制備17d: [7-氰基-3-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸將[7-氰基-3- (4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸乙酯 (0. 38g)、四氫呋喃(30mL)、水(30mL)和氫氧化鋰(0. 12g)的混合物于室溫 下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入l. OM鹽酸將該混合物酸化，并過(guò)濾收集所得的 沉淀物，用反相制備型HPLC用30分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液純化，生成 0. 080g題述化合物。1H NMR (DMS0-d6): 5 2.30 (s， 3H)， 3.15 (s， 3H)， 3.85 (s， 2H)， 6.90 (dd， J = 1.7， 7.3 Hz， 1H)， 7.05 (d, J = 8.5 Hz， 2H), 7.80 (d， J = 8.5 Hz， 2H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz' 1H), 8.40 (brs， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 401(M+H)+，保留時(shí)間為9. lmin。實(shí)施例18和19: {6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基硫基]中 氮茚-1-基}乙酸和{5-氯-6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基] 中氮茚-1-基}乙酸 <formula>formula see original document page 42</formula>制備18a和19a: 4-(4-氟代^t?；?嗎啉0 °C下，在10分鐘內(nèi)將4-氟代苯磺酰氯(6. 0g)的二氯甲烷(4 OmL)溶 液逐滴加入嗎啉(8. OmL)的二氯曱烷(40mL)溶液中，并將所得混合物于0 匸下攪拌10分鐘，然后于室溫下攪拌10分鐘。用水洗滌該混合物，用硫 酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，以生成7. 5g白色固體的題述化合物。 1H NMR (CDCI3): S 3.00 (t， J = 4.9 Hz, 4H)， 3.75 (t， J = 4.9 Hz， 4H)， 7.25 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7.80 (m， 2H).制備18b和19b:雙[4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二硫化物 將4- (4-氟代苯磺?；?嗎啉(0. 5g)、硫氫化鈉(1. 5g)和l-曱基吡咯 烷-2-酮(2. OmL)的混合物于8(TC攪拌90分鐘，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。 將該混合物過(guò)濾并用乙酸乙酯萃取濾出液。通過(guò)加入濃鹽酸將水相酸化， 用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑并將剩余 物與水一起研磨，生成O. 56g灰白色固體的題述化合物。 1H NMR (CDCI3): S 3.00 (t, J = 4.7 Hz， 8H)， 3.75 (t' J = 4.7 Hz， 8H)， 7.65 (d' J = 8.6 Hz， 4H)' 7.70 (d， J = 8.6 Hz， 4H).MS: ESI(+ve)(方法B): 517(M+H)+,保留時(shí)間為3. 6min。制備18c和19c: {6-氟-2-曱基-3_ [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中 氮茚-1-基}乙酸乙酯和{5-氯-6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮茚-1_基}乙酸乙酯0。C下，將辟u(mài)酰氯(O. 034mL)加入雙[4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二碌L化物(0. 26g)的二氯曱烷(5. OmL)溶液中，并將所得溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。 向其中加入(6-氟-2-曱基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(O. 10g)的二氯曱烷(1. OmL)溶液，并將所得溶液于室溫下攪拌30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉水 溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌該溶液，并用辟u(mài)酸4美干燥，并在減壓下除 去溶劑。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用曱苯、二氯曱烷和乙酸乙酯(體 積比為1: 3: 0至0: 1: 0至0: 4: 1)的混合物洗脫，生成0. 037g棕色玻璃狀 的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 493 (M+H)+，保留時(shí)間為4.2min。制備18d和19d: {6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸和{5-氯-6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯J^t基] 中氮茚-1-基}乙酸將{6-氟-2-甲基-3- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮茚-1-基}乙 酸乙酯、{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯J^克基]中氮茚-l-基}乙酸乙酯(O. 037g)、乙醇(l. OmL)、水(O. lmL)和5. 0M氬氧化鋰水溶液 (0. 0455mL)的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入冰醋酸將該混合物酸 化，并在減壓下除去溶劑。剩余物的純化通過(guò)反相制備型HPLC使用30分 鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液(有機(jī)改性劑為40%至95%)進(jìn)行，生成0. 026g淺綠 色固體的{6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-l-基) 乙酸和0. 0019g淺黃色固體的{5-氯-6-氟-2-曱基-3-[4-(嗎啉-4-磺?；? 苯基硫基]中氮茚-1_基}乙酸。{6-氟-2-甲基-3-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮茚-l-基}乙酸 1H NMR (CD3OD): 5 2.35 (s， 3H)， 2.90 (m， 4H), 3.65 (m， 4H)， 3.80 (s， 2H)， 6.90 (m， 1H)， 7.05 (d, J = 8.5 Hz' 2H)' 7.55 (m, 1H)， 7.60 (d， J = 8.5 Hz， 2H), 8.15 (dd， J = 1.7， 5.2 Hz, 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 465 (M+H)+，保留時(shí)間為10. 4min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 465 (M+H)+， 4呆留時(shí)間為3. 5min。 {5-氯-6-氟-2-曱基-3- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸1H NMR (CD3OD): 5 2.30 (s' 3H)， 2.90 (m， 4H), 3.65 (m， 4H)， 3.80 (s, 2H), 6.95 (dd， J =7.7, 9.6 Hz， 1H)， 7.05 (dd， J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (dd， J = 5.3， 9.6 Hz, 1H)， 7.60 (d, J =8.6 Hz, 2H).MS: ESI(+ve)(方法A): 499 (M+H)+， {呆留時(shí)間為10. 8min。 MS: ESI (+ve)(方法B): 499 (M+H)+，保留時(shí)間為3.6min。實(shí)施例20: [6-氟-2_曱基-3-(4-曱基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-l-基]乙酸<formula>formula see original document page 44</formula>制備20a: 4-氟-N-曱基苯磺酰胺OX:下，將4-氟苯磺酰氯(9. 0g)的二氯曱烷(50mL)溶液在IO分鐘內(nèi) 逐滴加入曱胺(1 OmL, 40重量％水溶液)于二氯曱烷(5OmL)中的混合物中， 并將所得混合物在O'C下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌10分鐘。用水 洗滌該混合物，并用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，以生成8.2g白 色固體的題述化合物。1H NMR (CDCI3): S 2.65 (d， J = 5.2 Hz, 3H)， 4.65 (m, 1H)， 7.20 (m， 2H)， 7.90 (m, 2H). 制備20b: 4， 4，-二硫雙(N-曱基苯磺酰胺)將4-氟-N-曱基苯磺酰胺(0. 5g)、硫氫化鈉(2. Og)和1-曱基吡咯烷 -2-酮(2. 5mL)的混合物于80。C下攪拌90分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。 用水稀釋該混合物，通過(guò)加入濃鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī) 物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將剩余物與水一起研磨以生成 0. 20g白色固體的題述化合物。MS: ESI(-ve)(方法B): 403 (M+H)_,寸呆留時(shí)間為3. 2min。制備20c: [6-氟-2-曱基-3-(4-曱基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-l-基] 乙酸乙酯O'C下，將硫酰氯(O. 031mL)加入4， 4，-二硫雙(N-曱基苯磺酰 胺)(0. 19g)于二氯曱烷(5. OmL)中的混合物中，并將所得混合物在室溫下 攪拌1小時(shí)。向其中加入(6-氟-2-曱基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(O. 092g) 的二氯甲烷(l. OmL)溶液，并將所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。用二氯 曱烷稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗 滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法純 化，用曱苯、二氯曱烷和乙酸乙酯(體積比為1:3:0至0:1:0至0:4:1)的 混合物洗脫，以生成0. 022g褐色玻璃狀的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 437 (M+H)+， 4呆留時(shí)間為3. 9min。制備20d: [6-氟-2-甲基-3-(4-曱基氨磺酰苯J^克基)中氮茚-l-基]乙酸將[6-氟-2-曱基-3-(4-曱基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0. 022g)、乙醇(1.0mL)、水(0. lmL)和5. 0M氬氧化鋰水溶液(0. 03mL)的 混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入冰醋酸將該混合物酸化并在減壓下 除去溶劑。剩余物的純化通過(guò)反相制備型HPLC使用30分鐘內(nèi)的梯度乙腈 水溶液(有機(jī)改性劑為40%至95W進(jìn)行，生成0. 014g淺藍(lán)/綠色固體的題 述化合物。1H NMR (CD3OD): S 2.35 (s, 3H)， 2.45 (s， 3H)， 3.80 (s， 2H)， 6.85 (m， 1H)， 7.00 (d， J = 8.6 Hz， 2H), 7.55 (dd， J = 5.2， 9.7 Hz, 1H), 7.65 (d' J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2.0， 5.5 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 409 (M+H)+，保留時(shí)間為9.7min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 409 (M+H)+，保留時(shí)間為3. 3min。實(shí)施例21和22: [3-(2-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-甲基中氮 茚-l-基]乙酸和[7-氯-3- (2-氯-4-甲磺?；交蚧?-6-氟-2-甲基中氮 茚-1-基]乙酸制備21a和22a: 2-氯-1-氟-4-曱磺?；?-10。C下，將亞硝酸鈉(5. 7g)的水(15mL)溶液在15分鐘內(nèi)逐滴加入 2-氟-5-曱磺?；桨?15g)、濃鹽酸(30mL)和水(90mL)的混合物中。0°C 下，將該溶液加入氯化亞銅(I) (11.8g)和濃鹽酸(30mL)的混合物中，并將 所得混合物于40。C下加熱IO分鐘。將該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，并用 二氯曱烷萃取濾出液。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。 剩余物的純化通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行，用曱苯、二氯曱烷和乙酸乙酯(體 積比為2: 1: 0至0: 1: 0至0: 50: 1)的混合物洗脫，生成3. 7g白色固體的 題述化合物。1H NMR (CDCI3): 5 3.05 (s， 3H)' 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.85 (m, 1H)， 8.05 (dd' J = 2.2， 6.6 Hz, 1H).制備21b和22b:雙(2-氯-4-曱磺?；?二硫化物將2-氯-1-氟-4-曱磺?；?1. 0g)、硫氫化鈉(3. 6g)和1-曱基吡咯 烷-2-酮(5. OmL)的混合物于801C下攪拌90分鐘，然后于室溫下攪拌4小 時(shí)。用水(40mL)稀釋該混合物，并通過(guò)加入濃鹽酸^"吏其酸化。所得的沉淀 物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和乙醇洗滌，然后用甲苯結(jié)晶，生成O. 61g白色固 體的題述化合物。1H NMR (DMSO-d6): S 3.30 (s， 6H), 7.80 (d， J = 8.3 Hz， 2H), 7.90 (dd， J = 1.5， 8.3 Hz，2H), S-IOODrs^hO-MS: ESI(+ve)(方法B): 443 (M+H)+，保留時(shí)間為3.8min。制備21c和22c: [3-(2-氯-4-曱磺酰基苯J^l基)-6-氟-2-甲基中氮 茚-1-基]乙酸乙酯和[7-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-曱基 中氮茚-1-基]乙酸乙酯0。C下，將石克酰氯(O. 044mL)加入雙(2-氯-4-曱磺?；?二石克化物 (0. 28g)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，并將所得混合物于5(TC下攪拌 2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并加入(6-氟-2-曱基中氮茚-1-基)乙酸 乙酯(O. lOg)的二氯曱烷(l. OmL)溶液，并將所得混合物于室溫下攪拌15 小時(shí)。用二氯曱烷稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌并用硫酸 鎂干燥。減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠柱色譜法純化剩余物，用甲苯、二 氯曱烷和乙酸乙酯(體積比為1: 3: 0至0: 1: 0至0: 8: 1)的混合物洗脫，得 到0. 037g褐色膠狀的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 456 (M+H)+， 4呆留時(shí)間為4. 3min。制備21d和22d: [3-(2-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-甲基中氮 茚-l-基]乙酸和[7-氯-3- (2-氯-4-曱磺?；絖^5克基)-6-氟-2-曱基中氮 茚-l-基]乙酸將[3-(2-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸 乙酯、[7-氯-3- (2-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-曱基中氮茚-l-基] 乙酸乙酯(O. 037g)、乙醇(3. OmL)、水(0. 2mL)和5. OM氫氧化鋰水溶液 (0. 12mL)的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入冰醋酸使該混合物酸 化，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過(guò)反相制備型HPLC使用30分鐘內(nèi)的 梯度乙腈水溶液(有機(jī)改性劑為40%至95%)純化，生成0. 027g淺綠色固體的[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸和 0. 0019g黃色固體的[7-氯-3- (2-氯-4-曱磺?；絣^基)-6-氟-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸。[3-(2-氯-4-曱磺?；絖^5危基)-6-氟-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸 1H剛R (CD3OD): 5 2,30 (s， 3H)' 3.10 (s， 3H), 3.80 (s, 2H)， 6.30 (d， J = 8.5 Hz， 1H)， 6.90 (m， 1H)， 7.55-7.60 (m， 2H)' 8.00 (d, J = 1.9 Hz， 1H)， 8.05 (dd, J = 1.9， 5.2 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 428 (M+H)+，保留時(shí)間為10. 6min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 428 (M+H)+，保留時(shí)間為3.6min。 [7-氯-3- (2-氯-4-甲磺?；絕f克基)-6-氟-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸1H NMR (CD3OD): S 2.30 (s, 3H)， 3.10 (s， 3H), 3.80 (s， 2H), 6.35 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd， J = 1.9, 8.4 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 8.00 (d， J = 1.9 Hz， 1H), 8.20 (d， J = 5.2 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 462 (M+H)+， 1呆留時(shí)間為11. 3min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 462 (M+H)+，保留時(shí)間為3.8min。實(shí)施例23: [3-(3-氯-4-曱磺?；?苯基硫基)-6-氟-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸制備23a: 2-氯-4-氟-l-曱磺酰基苯室溫下，將3-氯代過(guò)氧化苯曱酸(32g)分批加入2-氯-4-氟-l-曱基碌u 基苯(ll. 5g)的二氯曱烷(300mL)溶液中，并將所得混合物于室溫下攪拌2 小時(shí)。將該混合物過(guò)濾，用飽和的硫代硫酸鈉水溶液和飽和的碳酸氫鈉水 溶液洗滌濾出液，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物與乙 醚一起研磨以生成8. 4g黃棕色固體的題述化合物。1H NMR (CDCI3): 5 3.25 (s, 3H〉， 7.20 (m, 1H), 7.30 (dd， J = 2.4， 8.2， 1H)， 8.20 (dd， J =5.9' 8.9 Hz， 1H).制備23b:雙(3-氯-4-曱磺酰基苯)二硫化物將2-氯-4-氟-1-曱磺?；?1. 0g)、硫氫化鈉(3. 6g)和1-曱基吡咯 烷-2-酮(5. OmL)的混合物于801C下攪拌90分鐘，然后在室溫下攪拌4小 時(shí)。用水(40mL)稀釋該混合物，通過(guò)加入濃鹽酸進(jìn)行酸化并用二氯曱烷萃 取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。剩余物與水一起 研磨，并將所得的固體用甲苯結(jié)晶，生成O. 69g白色結(jié)晶型固體的題述化 合物。1H NMR (DMSO隱d6): 5 3.35 (s' 6H)， 7.80 (dd， J - 2,0， 8.4 Hz， 2H), 7.95 (d， J - 2.0 Hz， 2H)， 8.05 (d， J = 8.4 Hz, 2H).MS: ESI(+ve)(方法B): 443(M+H)+，保留時(shí)間為3.6min。制備23c: [3_(3-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-曱基中氮茚-1-基]乙酸乙酯OX:下，將硫酰氯(O. 044mL)加入雙(3-氯-4-曱磺?；?二硫化物 (0. 28g)的二氯曱烷(lOmL)溶液中，并將所得溶液于室溫下攪拌30分鐘， 然后于4(TC下攪拌2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，并加入(6-氟-2-曱基 中氮茚-l-基)乙酸乙酯(O. lOg)的二氯曱烷(l. OmL)溶液，并將所得的混合 物于室溫下攪拌17小時(shí)。用二氯曱烷稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉 水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠柱色鐠法純 化剩余物，用曱苯、二氯曱烷和乙酸乙酯(體積比為1: 3: 0至0: 1: 0至0: 5: 1) 的混合物洗脫，生成0. 057g褐色膠狀的題述化合物。MS: ESI(+ve)(方法B): 456 (M+H)+, 4呆留時(shí)間為4. 2min。制備23d: [3-(3-氯-4-曱磺?；?苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸將[3- (3-氯-4-曱磺?；交蚧?-6-氟-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸 乙酯(O. 057g)、乙醇(l. OmL)、水(0. lmL)和5. OM氬氧化鋰水溶液(O. 072mL) 的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入冰醋酸將該混合物酸化，并在減 壓下除去溶劑。剩余物通過(guò)反相制備型HPLC用30分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶 液(有機(jī)改性劑為40%至95%)純化，生成0. 016g淺綠色固體的題述化合 物。1H NMR (CD3OD): S 2.35 (s， 3H), 3.20 (s， 3H), 3.80 (s, 2H)， 6.90 (m, 2H)， 7.05 (d' J = 1.9 Hz' 1H)， 7.55 (dd， J = 5,4， 9.6 Hz, 1H), 7.90 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.15 (dd, J = 1.9， 5.2 Hz， 1H).MS: ESI(+ve)(方法A): 428 (M+H)+,保留時(shí)間為10. 2min。MS: ESI(+ve)(方法B): 428 (M+H)+,保留時(shí)間為3.5min。實(shí)施例24: [3-(4-乙磺酰基M苯基硫基)-6-氟-2-曱基中氮茚-l-制備24a:乙磺酸[4- (4-乙磺?；被交蚧?苯基]酰胺 -40°CT，將乙磺酰氯(l. 9mL)的二氯曱烷(5. OmL)溶液逐滴加入4-氨 基苯基二辟u(mài)化物(2. Og)和三乙胺(4. 5mL)的二氯曱烷(20mL)溶液中，并在 4小時(shí)內(nèi)將所得混合物升溫至室溫。用1. OM氫氧化鈉水溶液洗滌該混合 物，并通過(guò)加入1. OM鹽酸將水相酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃 取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，以生成2. Og白色固體的題述 化合物。1H NMR (DMSO陽(yáng)d6): S 1.15 (t， J = 7.4 Hz' 6H)， 3.10 (q, J = 7.4 Hz， 4H)， 7.20 (m， 4H)， 7.45 (m， 4H), 9.85 (br s' 2H).制備24b: [3-(4-乙磺?；被交蚧?-6-氟-2-曱基中氮茚-l-基] 乙酸乙酯室溫下，將硫酰氯(O. 040mL)加入乙磺酸[4-(4-乙磺?；鵡J^苯基二 硫基)苯基]酰胺(0. 27g)和二氯曱烷(3. OmL)的混合物中，并將所得的混合 物在室溫下攪拌90分鐘。向其中加入(6-氟-2-曱基中氮茚-l-基)乙酸乙 酯(O. lOg)的二氯曱烷(l. OmL)溶液，并將所得混合物于室溫下攪拌18小 時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋該混合物，并用水和飽和的氯化鈉水溶 液洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠柱色譜 法純化剩余物，用乙酸乙酯和戊垸(體積比為1: 3)的混合物洗脫，生成 0. llg淺棕色油狀的題述化合物?；鵠乙酸MS: ESI(+ve)(方法B): 451(M+H)+,保留時(shí)間為4.1min。制備24c: [3-(4-乙磺?；被交蚧?-6-氟-2-曱基中氮茚-l-基]乙酸將[3-(4-乙磺?；被交蚧?-6-氟-2-甲基中氮茚-l-基]乙酸乙 酯(0. 10g)、曱醇(2. OmL)和1. 0M氬氧化鈉水溶液(O. 5mL)的混合物于室溫 下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷萃取該混合物，并通過(guò)加入1. 0M鹽酸將7jc相 酸化，然后用二氯曱烷萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下除 去溶劑。剩余物通過(guò)使用30分鐘內(nèi)的梯度乙腈水溶液(有機(jī)改性劑為50% 至75%)的反相制備型HPLC純化，生成0. 053g淺藍(lán)色固體的題述化合物。 1H NMR (CDCI3): 5 1,35 (t, J = 7.4 Hz， 3H), 2.35 (s, 3H)， 3.05 (q， J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (s， 2H), 6.40 (br s， 1H)， 6.75 (m， 1H), 6.85 (d, J = 8,6 Hz， 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz， 2H)， 7.35 (dd, J = 5.2， 9.7 Hz' 1H), 8.10 (dd, J = 2.0， 5.2 Hz， 1H).MS: ESI (+ve)(方法A): 423 (M+H)+, j呆留時(shí)間為10. Omin。 生物學(xué)結(jié)果上述實(shí)施例中的化合物用前述的CRTH2放射配體結(jié)合檢測(cè)進(jìn)行測(cè)試； 結(jié)合檢測(cè)中所述化合物的I"值小于300nM。實(shí)施例1-9用GTPYS功能檢 測(cè)進(jìn)行測(cè)試，并且顯示出的IC5。值〈1^M。對(duì)實(shí)施例9、 10、 12-16進(jìn)行4丐 運(yùn)轉(zhuǎn)功能檢測(cè)，并且其ICs。值〈3jiM。
權(quán)利要求
1.一種治療用的式(I)化合物，或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、鹵素、-S(O)nR10、-SO2N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10、-C(O)R9、-NO2、-CN或-OR11；其中每個(gè)R9獨(dú)立地為C1-C6烷基、芳基、雜芳基；R10獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R11為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基或基團(tuán)-SO2R9；n為0、1或2；R5為C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R6為氫、C1-C6烷基或全部或部分氟化的C1-C6烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或者R7和R8與連接它們的原子一起形成一個(gè)環(huán)烷基；并且X為-CHR6-、-S(O)n-、-NR6SO2-或-SO2NR6-，其中n為0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，與用途無(wú)關(guān)，當(dāng)X為-CH廣、R6為曱基且Rs 為4-氯代苯基時(shí)，Ri、 R2、 R3、 R4、 R7和Rs不全是氫。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2、 113和R4獨(dú)立地選自氫、曱 基、乙基、三氟曱基、氟、氯、溴、-N02、 -CN、 -S02R9、 -S02N(R10)2、 -C(0)N(R10)2、 -NR10C(0)R9、 -C02R!。和-C (0) R9，其中R,、 R10和R"如權(quán) 利要求1定義。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中各個(gè)R9選自甲基、乙基和/或苯基；各 個(gè)R!。選自氫、曱基、乙基和苯基；并且各個(gè)Ru選自曱基、三氟甲基、乙 基、苯基、-S02H和-S0線。其中
5. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ri、 R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氬、氯、 氟、氰基、曱基和三氟甲基。
6. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ri、 R2、 R3和R4中的兩個(gè)是氬、而 其余的獨(dú)立選自氫、氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5為曱基、乙基、正 丙基或異丙基、三氟曱基、烯丙基、任選取代的苯基或萘基；或者為具有 5或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基；或者為具有8至10個(gè)環(huán)原子 的任選取代的雙環(huán)雜芳基。
8. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rs為任選取代的吡 咬基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基或吡咯基、 喹啉基、吲咮基或苯并咪唑基。
9. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rs為任選取代的苯基。
10. 權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述的任選取代基 選自氯、氟、曱基磺酰基、乙基磺酰基、氨基曱酰基、曱基氨基曱酰基、 曱基氨基磺?；?、乙基氨基磺?；趸酋；被?、乙基磺?；被?、 嗎啉-1-基磺酰基、哌啶-l-基磺?；?、基磺?；?、4-曱基哌"秦-1-基磺酰基和四氫吡咯-l-基磺?；?。
11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述的二價(jià)基團(tuán)-X-為-CH廣、-S(0)-、 -NHS02-或-S02NH-
12. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述的二價(jià)基團(tuán) -X-為-S-或-S0廣。
13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中1為氫、乙基或三 氟曱基。
14. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6為曱基。
15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7和Rs各自為氫。
16. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7和Rs中的一個(gè) 為曱基，而另一個(gè)為氫。
17. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7和Rs與它們連 接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。
18. 權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Rh R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、曱基三氟曱基、曱氧基和三氟甲氧基；X為-S-或-S0廣; Rs為任選取代的苯基，R6為曱基，且R7和Rs為氬。
19. 權(quán)利要求18的化合物，其中Rs為苯基或由選自氯、氟、三氟曱 基、曱基磺?；⒁一酋；?、M曱?；?、曱基M曱?；?、曱基M 磺?；?、乙基氨基磺酰基、曱基磺?；被?、乙基磺?；被?、嗎啉-l-基磺?；?、哌啶-l-基磺?；?、哌喚-l-基磺?；?、4-曱基哌溱-l-基磺酰 基和四氬吡咯-l-基磺酰基的 一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基。
20. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物和 一種藥學(xué)可接受的載體。
21. 權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備治療 哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合征和過(guò)敏性鼻支氣管炎 的組合物。
22. —種治療選自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合 征和過(guò)敏性鼻支氣管炎的疾病的方法，包括向患有這些疾病的患者給予有 效量的權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
式(I)化合物是CRTH2受體的配體，并且在治療呼吸系統(tǒng)疾病中是有用的式(I)中R₁、R₂、R₃和R₄各自獨(dú)立地為氫、C₁-C₆烷基、全部或部分氟化的C₁-C₆烷基、鹵素、-S(O)_nR₁₀、-SO₂N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NR₁₀C(O)R₉、-CO₂R₁₀、-C(O)R₉、-NO₂、-CN或-OR₁₁；其中每個(gè)R₉獨(dú)立地為C₁-C₆烷基、芳基、雜芳基；R₁₀獨(dú)立地為氫、C₁-C₆烷基、芳基或雜芳基；R₁₁為氫、C₁-C₆烷基、全部或部分氟化的C₁-C₆烷基或基團(tuán)-SO₂R₉；n為0、1或2；R₅為C₁-C₆烷基、全部或部分氟化的C₂-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R₆為氫、C₁-C₆烷基或全部或部分氟化的C₁-C₆烷基；R₇和R₈獨(dú)立地為氫或C₁-C₆烷基，或者R₇和R₈與連接它們的原子一起形成一個(gè)環(huán)烷基；并且X為-CHR₆-、-S(O)_n-、-NR₆SO₂-或-SO₂NR₆-，其中n為0、1或2。
文檔編號(hào)A61P11/06GK101243086SQ200680030587
公開(kāi)日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2006年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者D·米德?tīng)柮姿? G·海因德, H·芬奇, K·威廉姆斯, M·C·克蘭普, N·C·雷, P·M·布蘭尼, P·克萊克特, T·K·哈里森, Y·格里芬 申請(qǐng)人:阿根塔發(fā)明有限公司