專利名稱：：乙酰半胱氨酸組合物及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及溶液中的乙酰半胱氨酸組合物及它們的應用。在本發(fā)明的一些實施方案中，乙酰半胱氨酸組合物基本上無螯合劑，而這并不顯著地影響該劑型的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的其它實施方案中，乙酰半胱氨酸組合物基本上無EDTA。技術(shù)背景乙酰半胱氨酸是分子量為163.2并且具有下列化學結(jié)構(gòu)的抗氧化劑(默克索引第13版(MerckIndex13thed.)，n90，17頁)。在Acetadote⑧、Mucomyst氣Parvolex氣Fluimuci^及其它的商品名下的乙酰半胱氨酸在美國和世界范圍內(nèi)是普遍銷售的。作為可注射和口服藥劑、和作為粘液溶解藥、作為吸入產(chǎn)品，它對于包括對乙酰氨基酚過量的治療的幾種適應證是有效的。乙酰半胱氨酸還被使用或研究用于治療其它適應證，包括肝衰竭、各種癌癥、甲基丙烯腈中毒，放射造影-誘導的腎病的減輕，以及心臟分流手術(shù)期間再灌注損傷的減輕。乙酰半胱氨酸并非穩(wěn)定的分子，并且在溶液中及暴露于空氣時會被氧化和降解。幾項美國專利已經(jīng)解決了此問題。例如，美國專利5,691,380看來似乎描述了用于改善乙酰半胱氨酸穩(wěn)定性的局部硅氧烷-基乳劑體系的使用。其它的美國專利通過使用螯合劑穩(wěn)定乙酰半胱氨酸而看來似乎解決了該問題。螯合劑(Chelatingagents)或螯合齊(J(chelators)是與來自溶液的游離金屬離子結(jié)合并且從而螯合的有機試劑。廣泛使用的螯合劑是通常稱為EDTA的乙二胺四乙酸(edeticacid)或乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraaceticacid)，其分子量為292.24并且具有下列化學結(jié)構(gòu)00(默克索引第13版(MerckIndex13thed.),n3546,620-621頁)。作為游離酸以及作為各種鹽例如EDTA二鈉、EDTA四鈉、EDTA二鉀和EDTA鈣二鈉，EDTA是可以商購的。美國專利5,807,894，例如，看來似乎描述了用于改善乙酰半胱氨酸在糖漿劑劑型中的高反應性的螯合劑EDTA的使用。美國專利6,114,387看來似乎描述了EDTA用于在固體劑型中穩(wěn)定乙酰半胱氨酸的應用。巿場上的乙酰半胱氨酸水溶液，例如在Acetadote、Mucomyst、Parvolex、Fluimuci產(chǎn)商品名下的那些乙酰半胱氨酸水溶液，也以乙二胺四乙酸二鈉鹽的形式含有幫助穩(wěn)定該藥物產(chǎn)品的EDTA。雖然改善了乙酰半胱氨酸劑型的穩(wěn)定性，但是螯合劑例如EDTA在對人或動物給藥時會引起不理想的效果。這些不理想效果的一些包括可能導致致死、血鉀過少、血鎂過少和低血壓的血鈣水平顯著下降(藥物賦性劑手冊226(HandbookofPharmaceuticalExcipients226)(R.Rowe等編，第4版，2003))，并且還顯示EDTA在試驗動物中產(chǎn)生生殖發(fā)育毒性。當在噴霧器溶液中用作防腐劑時，EDTA還與劑量相關(guān)的支氣管收縮相聯(lián)系。致死劑量(W.)基于EDTA的副作用，當將EDTA對具有腎損傷、肝毒性、結(jié)核及損傷的心臟功能的患者給藥時，應當需要特別注意。致死劑量(W0由于可以將乙酰半胱氨酸用于防止或治療包括肝損傷的多種障礙和病癥，因此螯合劑例如EDTA對乙酰半胱氨酸藥物產(chǎn)品的加入是值得關(guān)注的。在穩(wěn)定乙酰半胱氨酸組合物的同時，螯合劑還可能減少該組合物的效力。另外，一些個體對螯合劑過敏，從而使得他們不能接受含有螯合劑的乙酰半胱氨酸組合物，或在接受這樣的組合物之后可能需要額外的護理。因此，需要具有在給藥時不產(chǎn)生副作用的穩(wěn)定的乙酰半胱氨酸溶液藥物產(chǎn)品。在某些情況下，例如用于減輕或防止由對乙酰氨基酚過量所引起的肝損傷的乙酰半胱氨酸的應用中，除去EDTA或其它的螯合劑可以通過限制由該螯合劑產(chǎn)生的任何另外的肝毒性來改善效能。發(fā)明概述已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有乙酰半胱氨酸、無菌水和pH-調(diào)節(jié)劑的水性組合物在沒有加入螯合劑的情況下是穩(wěn)定的。因而，本發(fā)明涉及基本上無螯合劑的含有乙酰半胱氨酸的溶液。本發(fā)明的水性藥物組合物的pH值可以是5至9、6至8、6.5至7.0，或6.8。可以通過pH-調(diào)節(jié)劑例如氫氧化鈉的加入來調(diào)節(jié)該組合物的pH值。在本發(fā)明的一個實施方案中，水性藥物組合物基本上無螯合劑。在本發(fā)明的一個進一步實施方案中，水性藥物組合物基本上無EDTA或其藥用:t卜jm。在本發(fā)明的進一步的實施方案中，水性藥物組合物包含少于0.05%、少于0.02%的螯合劑，或沒有螯合劑。在本發(fā)明的更其它的實施方案中，水性藥物組合物包含少于0.05%、少于0.02%的EDTA或其藥用鹽，或沒有EDTA或其藥用鹽。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，水性藥物組合物由溶解在脫氣水中的10至400mg/mL的乙酰半胱氨酸和適當量的氫氧化鈉組成，以達到6至8的最終pH值。本發(fā)明的另一個實施方案是制造包含乙酰半胱氨酸的水性藥物組合物的方法，其中該組合物的pH值為6至8,并且其中該組合物包含少于0.05%的螯合劑或基本上無螯合劑，所述螯合劑例如EDTA。本發(fā)明的更其它的實施方案是用于治療對乙酰氨基酚過量、肝衰竭、各種癌癥、甲基丙烯腈中毒，放射造影-誘導的腎病的減輕，心臟分流手術(shù)期間再灌注損傷的減輕，以及治療需要粘液溶解藥的疾病的方法，所述方法包括給藥含有乙酰半胱氨酸的水性藥物組合物，其中，該組合物pH值為6至8，并且其中該組合物包含少于0.05%的螯合劑，或基本上無螯合劑，所述螯合劑例如EDTA。本發(fā)明另外的目的和利益將會在以下說明中部分地闡明，并且部分將是從該說明顯而易見的，或可以通過本發(fā)明的實踐來得知。通過借助在后附權(quán)利要求中特別指出的要素和組合，將可以實現(xiàn)和達到本發(fā)明的目的和利益。應當理解，如所要求的，前述一般說明和以下詳細說明都僅是示例性和說明性的，而非是對本發(fā)明限制性的。發(fā)明詳述A.定義為了使本發(fā)明可以更易理解，首先定義了某些術(shù)語。另外的定義在整個詳細說明中闡明。術(shù)語"穩(wěn)定的"或"穩(wěn)定性"是指以任意形式例如溶液中的組合物的物理和化學穩(wěn)定性。如果組合物顯示出相對于在制造它時的隨著時間的過去的最小變化，則它是穩(wěn)定的。穩(wěn)定性是在計劃了的產(chǎn)物失效時期之內(nèi)、在不同的時間點通過評價標準測量的，所述評價標準包括項目例如治療活性、外觀、顆粒物質(zhì)的水平、pH、活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平、雜質(zhì)，或有關(guān)物質(zhì)。組合物的穩(wěn)定性可以如實施例3中所述進行測量。如這里所使用的，術(shù)語"鹽"或"藥用鹽"是指與無機和/或有機酸形成的酸性鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿性鹽。這些酸和堿的實例對于本領域中的普通技術(shù)人員是眾所周知的。根據(jù)本發(fā)明的鹽可以以多種形式使用。在水和其它的水溶液中，鹽典型地離解為"陰離子"或帶負電荷的亞組分(subcomponent)，以及"陽離子"或帶正電荷的亞組分。該鹽還可以是由患者生理承受的那些鹽，例如沒有過分毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、以及過敏反應。術(shù)語"基本上無"是指具有顯著減少的螯合劑水平的組合物。在一個實施方案中，不向組合物中加入螯合劑，但是螯合劑可以以另外的方式存在。例如，螯合劑可以作為雜質(zhì)或不需要的污染物存在。B.發(fā)明描述本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以在不需要螯合劑的情況下生產(chǎn)乙酰半胱氨酸的液體組合物，所述液體組合物在環(huán)境條件下在溶液中具有至少1年以及在加速條件(4(TC)下至少6個月的藥用穩(wěn)定性。鑒于乙酰半胱氨酸的通常不穩(wěn)定的性質(zhì)，所賦予的此穩(wěn)定性是令人驚奇的。螯合劑(Chelatingagents)或螯合劑(chdators)是與來自溶液的游離金屬離子結(jié)合并且從而螯合的有機試劑。廣泛使用的螯合劑是通常稱為EDTA的乙二胺四乙酸(edeticacid)或乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraaceticacid)。螯合劑的另外實例包括但不限于二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、三亞乙基四胺六乙酸(TTHA)、反-l，2-環(huán)己二胺-N,N，N',N'-四乙酸(CDTA)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、二羥基乙基甘氨酸、檸檬酸、琥珀酸，和酒石酸。螯合劑可以以它的酸形式使用，但是它還可以作為它的鹽之一來使用。EDTA的鹽，例如包括乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸二鉀。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物不含螯合劑，或基本上無螯合劑，所述螯合劑例如EDTA。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含少于0.05%的螯合劑例如EDTA。例如，本發(fā)明的組合物可以含有少于0.050%、0.045%、0.040%、0.035%、0.030%、0.025%、0.020%、0.015%、0.010%、0.0050%、0.0025%、0.0010%的螯合劑例如EDTA。乙酰半胱氨酸是對于天然產(chǎn)生的氨基酸L-半胱氨酸的N-乙?；苌锏姆菍Ｓ忻Q(還稱為N-乙?；?L-半胱氨酸和NAC)。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含有效量的乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸包括乙酰半胱氨酸的衍生物，及其藥用鹽。乙酰半胱氨酸的衍生物包括但不限于酯、酰胺、酸酐和硫代酸酯，以及巰基部分的硫代酸酯。乙酰半胱氨酸和乙酰半胱氨酸衍生物的藥用鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽和銨鹽。乙酰半胱氨酸的量可以根據(jù)需要的溶液特性而變化，并且可以由本領域的普通技術(shù)人員所確定。在本發(fā)明的一個實施方案中，乙酰半胱氨酸構(gòu)成0.1-50%，在另一個實施方案中為1.0-25%，在另外的實施方案中為10%，并且在再一個實施方案中為20%。本發(fā)明人己經(jīng)進一步發(fā)現(xiàn)，可以生產(chǎn)乙酰半胱氨酸的液體組合物，所述液體組合物基本上無或含有少于0.05%的螯合劑，具有適于注射或吸入并且還可以經(jīng)口使用的pH值。因而，本發(fā)明的另一個實施方案是含有乙酰半胱氨酸的水溶液的藥物組合物，其中該組合物的pH值為5至9。在本發(fā)明的再一個實施方案中，藥物組合物包含乙酰半胱氨酸的水溶液，其中該組合物的pH值為6至8。本發(fā)明的一個進一步的實施方案是包含乙酰半胱氨酸的水溶液的藥物組合物，其中pH值為約6.8。在更其它的實施方案中，該組合物的pH值為5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。本發(fā)明的劑型可以進一步包含pH-調(diào)節(jié)劑，例如堿性試劑。這樣的試劑包括許多藥用的無機或有機堿，在使用的劑量范圍內(nèi)，包括單價金屬堿和/或二價金屬堿，例如，氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、磷酸三鈉、二乙醇胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺或L-賴氨酸和/或其混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，向組合物中加入氫氧化鈉以調(diào)節(jié)該組合物的pH值。pH-調(diào)節(jié)劑的量可以根據(jù)需要的組合物的pH值以及溶液中的乙酰半胱氨酸的量而變化，并且可以由本領域的普通技術(shù)人員所確定。例如，通常，在本發(fā)明的劑型中的pH-調(diào)節(jié)劑例如氫氧化鈉的量將根據(jù)乙酰半胱氨酸的需要濃度而直接變化。要使用的pH-調(diào)節(jié)劑的精確量將取決于具體試劑，并且取決于水性介質(zhì)的緩沖容量以及使用的該劑型的其它組分。因而，技術(shù)人員將理解，例如通過滴定到需要的pH值的方法將容易地確定pH-調(diào)節(jié)劑的最佳量。本發(fā)明還提供了一種由10至400mg/mL的乙酰半胱氨酸和滴定量的氫氧化鈉或其它堿組成的水性藥物組合物，溶解在脫氣水中，用于實現(xiàn)組合物的所需pH值，例如6至8。在某些實施方案中，藥物組合物可以包含用于更改、維持或保持例如組合物的同滲濃度(osmolarity)、粘度、澄清度、顏色、等滲性、氣味、無菌度、溶解或釋放速率、吸附或滲透的劑型材料。在某些實施方案中，適當?shù)膭┬筒牧习ǖ幌抻诳寡趸瘎?例如抗壞血酸或偏亞硫酸氫鈉(sodiummetabislfuite));填充劑/結(jié)塊劑(例如甘露糖醇、乳糖或海藻糖)；賦形劑和/或藥物佐劑。(雷明頓藥物科學(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，A.R.Gennaro編，馬克出版公司(MackPublishingCompany)(1990))。本發(fā)明人己經(jīng)進一步發(fā)現(xiàn)了制造包含乙酰半胱氨酸水溶液和pH-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述組合物基本上無螯合劑或含有少于0.05%的螯合劑。該方法包括以下向脫氣水中加入乙酰半胱氨酸，加入pH-調(diào)節(jié)劑直至達到約6.8的pH值并且乙酰半胱氨酸完全溶解。備選地，可以將乙酰半胱氨酸加入到含有pH調(diào)節(jié)溶液的脫氣水溶液中。得到的產(chǎn)物是可以容易地通過滅菌過濾器例如0.2微米過濾器的澄清、無色至淺紫色的溶液。然后將該產(chǎn)物裝入管瓶中，并且在密封之前將惰性氣氛置于該溶液之上。本領域中的普通技術(shù)人員將意識到變化制造工藝的方法，以使劑型最優(yōu)化或增加生產(chǎn)量用于大規(guī)模制造。已經(jīng)顯示，乙酰半胱氨酸給藥減輕了對乙酰氨基酚過量之后的肝損傷的程度。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了治療對乙酰氨基酚過量的方法，所述方法包括將有效量的含有乙酰半胱氨酸水溶液的藥物組合物給藥于需要其的患者，其中所述組合物基本上無或含有少于0.05。/。的EDTA或其藥用鹽。由本發(fā)明的水性乙酰半胱氨酸組合物減輕的其它病癥包括但不限于肝衰竭、各種癌癥、甲基丙烯腈中毒、放射造影-誘導的腎病的減輕、心臟分流手術(shù)期間再灌注損傷的減輕，以及需要粘液溶解藥的疾病。本發(fā)明的藥物組合物可以通過注射(靜脈內(nèi)的或肌肉的)、通過吸入或通過口服途徑給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將本發(fā)明的組合物在給藥之前溶解于包含葡萄糖和氯化鈉中的至少一種的水溶液中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，將本發(fā)明的組合物溶解在0.45%或0.90%的氯化鈉水溶液(分別為半生理鹽水和生理鹽水)中。在本發(fā)明的再一個組合物中，將它在給藥之前溶解在5%的葡萄糖的水溶液中。還可以將本發(fā)明的組合物在給藥之前溶解在注射用水中。還可以使用本領域中的普通技術(shù)人員已知的稀釋劑。在該藥物組合物中，乙酰半胱氨酸的藥物組成的劑量在10mg/劑量至約400mg/kg的范圍內(nèi)，并且可以由本領域中的普通技術(shù)人員確定。在本發(fā)明的一個實施方案中，將該藥物組合物給藥，以治療對乙酰氨基酚的毒性。將本發(fā)明的組合物混合在5%的葡萄糖中，并且在15分鐘至2小時期間內(nèi)將150mg/kg的藥物作為負荷劑量而提供，隨后立即在4小時內(nèi)以50mg/kg提供第二劑量，然后在20小時內(nèi)以100mg/kg提供第三劑量。在需要時可以提供另外的過程。本領域中的技術(shù)人員將意識到，該水性乙酰半胱氨酸組合物的適當劑量可以根據(jù)受治療的個體和目的而變化。例如，個別患者的年齡、體重和病史會影響治療的效力。此外，需要較低劑量的該組合物來治療例如較低重量的患者，而更重的患者需要更高劑量的乙酰半胱氨酸。合格的醫(yī)師能夠考慮到這些因素而調(diào)節(jié)給藥計劃，以保證該劑量達到需要的治療結(jié)果，而不需要過度的實驗。還要注意，臨床醫(yī)師和/或醫(yī)師將知道如何以及何時結(jié)合個別患者的反應而中斷、調(diào)節(jié)和/或終止治療。將這里引用的全部參考文獻通過參考和為了全部目的整體結(jié)合于此，以達到與就像為了全部目的而將具體并且單獨指出的各個單獨的出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾埻ㄟ^引用而整體結(jié)合相同的程度。就通過引用而結(jié)合的專利或?qū)＠暾埮c包含在本說明書中的公開內(nèi)容相矛盾而言，本說明書意欲代替和/或優(yōu)先于任何這樣的矛盾材料。在所有情況下，本說明書和權(quán)利要求中使用的表示成分、反應條件等的量的全部數(shù)字應當理解為由術(shù)語"約"所修飾。因此，除非相反地指出，本說明書和后附權(quán)利要求中闡述的數(shù)字參數(shù)是根據(jù)本發(fā)明試圖得到的所需性質(zhì)而變化的近似值。應當根據(jù)有效數(shù)字的數(shù)目和普通舍入方法解釋各個數(shù)字參數(shù)，而絲毫也不是試圖將等價原則的應用限制到所述權(quán)利要求的范圍。本說明書和權(quán)利要求中陳述的表示成分、組分等的量的全部數(shù)字應當理解為在所有情況下由術(shù)語"w/v"所修飾。因此，除非相反地指出，本說明書和后附權(quán)利要求中闡述的百分數(shù)以重量/單位體積表示。在不背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下，可以對它進行許多更改和變化，這對于本領域的技術(shù)人員將是顯然的。描述于此的具體實施方案僅通過實施例提供，而且并不意欲以任何方式限制。意欲僅將本說明書和實施例認為是示例性的，而本發(fā)明的真正范圍和實質(zhì)由權(quán)利要求指出。下列實施例表示前述發(fā)現(xiàn)的具體實施方案，而它們并不代表本發(fā)明的整個范圍。乙酰半胱氨酸、水、氫氧化鈉和乙二胺四乙酸二鈉為藥典級(Pharmacopeagrade)，但是也可以利用其它的藥用材料。C.實施例下列實施例僅為了說明性目的而提供。實施例l:乙酰半胱氨酸劑型的制備將20千克乙酰半胱氨酸加入到約60升注射用脫氣水中，并且混合該溶液。加入氫氧化鈉溶液，以將pH值調(diào)節(jié)至約6.5至7.0，并且混合直至溶解。加入足量的注射用脫氣水，以制成20%溶液(總體積為IOO升)。通過用氮氣置換氧氣使對空氣的暴露最小化。使該溶液通過0.2微米滅菌過濾器。將產(chǎn)物裝入管瓶或安瓿中，并且暴露于用氮氣置換了頂部空間以使其最小化的氧氣。實施例2:乙酰半胱氨酸劑型的制備將10千克乙酰半胱氨酸加入到約60升注射用脫氣水中，并且混合。加入氫氧化鈉溶液，以將pH值調(diào)節(jié)至約6.5至7.0，并且繼續(xù)混合直至溶解。加入足量的注射用脫氣水，以制成10%溶液(總體積為100升)。通過用氮氣或其它藥物惰性氣體置換氧氣使對空氣的暴露最小化。使該溶液通過0.2微米或其它的滅菌過濾器。將產(chǎn)物裝入通過用氮氣或其它藥物惰性氣體置換頂部空間以使對氧氣的暴露最小化的管瓶或安瓿中。實施例3:本發(fā)明的乙酰半胱氨酸組合物的穩(wěn)定性為了測定乙酰半胱氨酸溶液的穩(wěn)定性是否需要EDTA，制備了包含不同的乙二胺四乙酸二鈉濃度的三種溶液。檢驗了包含0.05%的乙二胺四乙酸二鈉的溶液、包含40%所述量的0.02%的乙二胺四乙酸二鈉的溶液，以及不含有乙二胺四乙酸二鈉(0.00%)的溶液。使用與實施例1中所述的方法相類似的方法制備所述三種溶液。簡言之，若有的話，將乙二胺四乙酸二鈉加入到約60%的所需脫氣水中，并且混合直至溶解。然后加入乙酰半胱氨酸，并且混合直至溶解。用氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至約6.8，并且加入脫氣水至目標水平。用氮氣吹掃溶液。然后使產(chǎn)物通過0.2微米過濾器以除去潛在的微生物污染物，并且裝入管瓶中。在最初時間點，使用高效液相色譜法(HPLC)評價了所述三種溶液的乙酰半胱氨酸含量和色譜純度。測量了各種雜質(zhì)，包括L-半胱氨酸、雜質(zhì)C、(二硫化物)、雜質(zhì)D，以及其它雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。對于這些HPLC測量的峰面積表示于表1中。還進行了對色譜圖中的未知峰的分析。"最高未知的(highestunknown)"表示色譜圖中最高的單獨的未確認峰的面積，而"總未知的(totalunknowns)"表示色譜圖中未確認峰的總面積。參見表l。除HPLC之外，還考察了所述三種溶液的每一種的視覺外觀、pH和顆粒水平。然后將含有所述三種溶液的管瓶放置于25。C或4CTC，并且在3個月、6個月和12個月將管瓶移去，然后測定上述參數(shù)。參見表l。在所述三種劑型之間，外觀、pH和顆粒物質(zhì)隨時間保持不變。如表l中所示，在乙酰半胱氨酸含量或純度方面，在所述三種溶液的每一個之間沒有明顯的差別。該結(jié)果表明，生產(chǎn)具有藥用穩(wěn)定性的產(chǎn)品并不需要乙二胺四乙酸鹽。鑒于乙酰半胱氨酸的通常不穩(wěn)定的性質(zhì)，這些結(jié)果是令人驚奇的。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求1.一種包含乙酰半胱氨酸的水性藥物組合物，其中所述組合物基本上無EDTA或其藥用鹽。2.—種包含乙酰半胱氨酸的水性藥物組合物，其中所述組合物包含少于0.05%w/v的EDTA，或其藥用鹽。3.權(quán)利要求2的水性藥物組合物，其中所述組合物包含少于0.02%w/v的EDTA，或其藥用鹽。4.權(quán)利要求3的水性藥物組合物，其中所述組合物不含EDTA，或其藥用鹽。5.權(quán)利要求1或2的水性藥物組合物，其中所述組合物的pH值為6至8。6.權(quán)利要求5的水性藥物組合物，其中所述組合物的pH值為6.5至7.0。7.權(quán)利要求6的水性藥物組合物，其中所述組合物的pH值為6.8。8.權(quán)利要求1或2的水性藥物組合物，其中所述組合物在25'C穩(wěn)定至少12個月。9.權(quán)利要求1或2的水性藥物組合物，其中所述組合物在4(TC穩(wěn)定至少6個月。10.—種水性藥物組合物，所述水性藥物組合物由溶解于脫氣水中的10至400mg/mL的乙酰半胱氨酸組成，并且其中用pH-調(diào)節(jié)劑將所述組合物的pH值調(diào)節(jié)至6至8的pH值。11.一種治療對乙酰氨基酚過量的方法，所述方法包括將有效量的乙酰半胱氨酸的水性組合物給藥于需要其的患者，其中所述組合物基本上無EDTA或其藥用鹽。12.—種治療對乙酰氨基酚過量的方法，所述方法包括將有效量的乙酰半胱氨酸的水性組合物給藥于需要其的患者，其中所述組合物包含少于0.05%w/v的EDTA或其藥用鹽。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含少于0.02%w/v的EDTA，或其藥用鹽。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述組合物不包含EDTA，或其藥用鹽。15.權(quán)利要求11或12的方法，其中所述組合物的pH值為6至8。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物的pH值為6.5至7.0。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物的pH值為6.8。18.權(quán)利要求11或12的方法，其中所述給藥經(jīng)由靜脈內(nèi)注射、口服、或通過吸入而進行。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述給藥方法經(jīng)由靜脈內(nèi)注射而進行。20.權(quán)利要求11或12的方法，其中在給藥之前，將所述組合物混合在葡萄糖和氯化鈉的至少一種的水溶液中。21.權(quán)利要求20的方法，其中在給藥之前，將所述組合物混合在5%w/v的葡萄糖水溶液中。22.權(quán)利要求20的方法，其中在給藥之前，將所述組合物混合在0.45%或0.90。/。w/v的氯化鈉水溶液中。23.—種制造水性乙酰半胱氨酸藥物組合物的方法，所述方法包括將乙酰半胱氨酸溶解在脫氣水中，并且加入堿性試劑以達到6至8的pH值，其中所述組合物基本上無EDTA或其藥用鹽。24.—種制造水性乙酰半胱氨酸藥物組合物的方法，所述方法包括將乙酰半胱氨酸溶解在脫氣水中，并且加入堿性試劑以達到6至8的pH值，其中所述組合物含有少于0.05%w/v的EDTA，或其藥用鹽。25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述方法還包括使溶液通過滅菌過濾器，并且在惰性氣氛下裝填。26.權(quán)利要求24的方法，其中所述組合物含有少于0.02%w/v的EDTA，或其藥用鹽。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述組合物不含EDTA，或其藥用鹽。28.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述組合物的pH值為6.5至7,0。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述組合物的pH值為6.8。30.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述組合物在25"穩(wěn)定至少6個月。31.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述組合物在4(TC穩(wěn)定至少6個月。32.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述堿性試劑為氫氧化鈉。全文摘要本發(fā)明涉及新的溶液中的乙酰半胱氨酸組合物，所述組合物包含乙酰半胱氨酸，并且基本上無金屬螯合劑例如EDTA。此外，本發(fā)明涉及制造和使用所述乙酰半胱氨酸組合物的方法。將本組合物和方法設計成用于改善患者的耐受性和順應性，同時維持該藥物劑型的穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物和方法用于治療對乙酰氨基酚過量、急性肝衰竭、各種癌癥、甲基丙烯腈中毒、心臟分流手術(shù)期間再灌注損傷、以及放射造影-誘導的腎病，并且還可以用作粘液溶解藥。文檔編號A61K31/195GK101242824SQ200680030443公開日2008年8月13日申請日期2006年5月30日優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日發(fā)明者利奧·帕夫利夫申請人:坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司