專利名稱：：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療方法。
背景技術(shù)：
：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是在多個(gè)關(guān)節(jié)發(fā)生伴有腫脹和疼痛的炎癥，如果長期進(jìn)展就會(huì)引起不可逆的關(guān)節(jié)變形和功能障礙，顯著降低生活質(zhì)量(QualityofLife:QOL)的疾病。在日本，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者占人口的0.6%，占30歲以上人口的1%，特別是近年來，隨著老齡化社會(huì)的進(jìn)展，老年人中的風(fēng)濕患者不斷增加。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分為以下四個(gè)病期"初期"，存在關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，但是尚不能明確診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；"早期"，明確診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但是尚未出現(xiàn)或者僅出現(xiàn)輕微的不可逆的變化(早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一般指從發(fā)病開始12年)；"進(jìn)展期"，出現(xiàn)不可逆的變化，表現(xiàn)出嚴(yán)重的疲勞、低熱、體重減少等全身癥狀；"晚期"，關(guān)節(jié)的炎癥幾乎靜止，但是殘留有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)變形和攣縮等不可逆的變化，以疼痛和功能障礙為主要癥狀。各病期的治療方法不同。關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，盡管有研究報(bào)告顯示其與遺傳因素和后天因素(傳染性疾病)等有關(guān)，但是其原因仍然未闡明，因此，既無法完全治愈，也無法完全預(yù)防。因此，目前的治療目的為，早期診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以盡可能快的速度且最大限度地抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥，防止出現(xiàn)不可逆的變化，乃至阻止其進(jìn)展，以提高患者身體上、精神上、社會(huì)上的QOL。由此，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，要對患者詳細(xì)說明病情和治療方法，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用物理療法、運(yùn)動(dòng)療法、藥物療法、手術(shù)療法等多種方法。作為藥物療法，能夠在臨床應(yīng)用非類固醇類抗炎藥物(NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、類固醇類藥物等，最近，也應(yīng)用將炎癥性細(xì)胞因子作為耙的抗體等的生物制劑(非專利文獻(xiàn)1)。根據(jù)作用機(jī)制，DMARDs可以分為免疫調(diào)節(jié)藥物和免疫抑制藥物兩類，其中，作用機(jī)制為葉酸代謝拮抗作用(二氫葉酸還原酶抑制作用)的免疫抑制藥物甲氨蝶呤(methotrexate)(N-[4-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸)和作用機(jī)制為嘧啶生物合成抑制作用(二羥乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制作用)的來氟米特(N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺)確認(rèn)具有高的抗風(fēng)濕效果。但是，甲氨蝶吟、來氟米特都能夠引發(fā)以傳染性疾病和間質(zhì)性肺炎為首的嚴(yán)重副作用，所以，存在有不僅必須嚴(yán)格控制給藥方法和用量、而且對患者的患病背景也必須充分調(diào)査的缺點(diǎn)。此外，盡管生物制劑具有強(qiáng)有力的抗風(fēng)濕作用，但是在醫(yī)療經(jīng)濟(jì)上，存在有價(jià)格昂貴這樣的缺點(diǎn)，同時(shí)在方便性上，也存在有僅限于通過注射給藥而無法口服給藥這樣的缺點(diǎn)。作為炎癥性細(xì)胞因子的白細(xì)胞介素-lp(IL-1(3)在很多疾病中，例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)癥、骨質(zhì)疏松癥、炎癥性大腸炎、免疫缺陷綜合征、敗血癥、肝炎、腎炎、缺血性疾病、胰島素依賴性糖尿病、動(dòng)脈硬化、帕金森氏病(Perkinson，sdisease)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、白血病等中，被確認(rèn)其產(chǎn)生亢進(jìn)，已知IL-1卩誘導(dǎo)膠原酶、COX和PLA2等被認(rèn)為與炎癥相關(guān)的酶的合成，而且，如果將其注射于動(dòng)物的關(guān)節(jié)內(nèi)，則會(huì)引起與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非常相似的關(guān)節(jié)破壞。因此，作為炎癥性疾病的治療藥物，對IL-1P抑制劑進(jìn)行了研究和開發(fā)，已知有IL-1受體拮抗劑(非專利文獻(xiàn)2)等生物體成分由來的物質(zhì)、T一614(非專利文獻(xiàn)3)、S—2474(非專利文獻(xiàn)4)、2-節(jié)基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(專利文獻(xiàn)l)、FR133605(非專利文獻(xiàn)5)等低分子化合物。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理情況在年齡、病期、并發(fā)癥、副作用、QOL等方面，每個(gè)患者差異很大。而且，不僅不存在絕對的治療藥物，甚至存在有能夠控制癥狀的治療藥物突然失去效果的"逃逸現(xiàn)象(escapephenomenon)"。在這樣的背景下，在進(jìn)行藥物療法時(shí)，經(jīng)常采用更換藥物或并用藥物的方法，關(guān)于藥物使用方法的臨床研究也很盛行。但是，迄今為止，尚不清楚關(guān)于上述表現(xiàn)出IL-lp抑制作用的低分子化合物與嘧啶生物合成抑制劑的并用效果。專利文獻(xiàn)l:國際公開第99/25697號(hào)小冊子非專利文獻(xiàn)1:Arthritis&Rheumatism46,pp328—346,2002非專利文獻(xiàn)2:Arthritis&Rheumatism42，pp498—506,1999非專利文獻(xiàn)3:J.Pha腿cobio-Dyn,11,pp649—655，1992非專利文獻(xiàn)4:YAKUGAKUZASSHI123,pp323—330，2003非專利文獻(xiàn)5:J.Rheumatol,23，pp1778—1783,1996
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療和/或預(yù)防的效果優(yōu)異的藥劑。本發(fā)明人等鑒于上述情況進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過并用作為IL-lp抑制劑的2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和作為嘧啶生物合成抑制劑的來氟米特，能夠得到優(yōu)異的關(guān)節(jié)炎抑制效果，從而完成本發(fā)明。艮P,本發(fā)明提供一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物，其特征在于，含有2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特的組合。此外，本發(fā)明提供2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特在制造類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物中的使用。此外，本發(fā)明提供一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，將2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特進(jìn)行給藥。發(fā)明效果本發(fā)明的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物能夠口服給藥，副作用等少，表現(xiàn)出優(yōu)異的關(guān)節(jié)炎抑制作用，有利于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療。圖1是表示在對照組(未給藥組)、2-節(jié)基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(藥劑A)3mg/kg給藥組、來氟米特(藥劑B)L5mg/kg給藥組、以及藥劑A、B并用給藥組中，大鼠膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型在首次致敏18天后雙后肢浮腫容積的圖。圖2是表示在對照組(未給藥組)、2-芐基-5-(4-氯苯基>6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(藥劑A)3mg/kg給藥組、來氟米特(藥劑B)1.5mg/kg給藥組、以及藥劑A、B并用給藥組中，大鼠膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型在首次致敏21天后雙后肢浮腫容積的圖。圖3是表示在對照組(未給藥組)、2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(藥劑A)3mg/kg給藥組、來氟米特(藥劑B)1.5mg/kg給藥組、以及藥劑A、B并用給藥組中，大鼠膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型在首次致敏26天后雙后肢浮腫容積的圖。圖4是表示在對照組(未給藥組)、2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(藥劑A)3mg/kg給藥組、來氟米特(藥劑B)1.5mg/kg給藥組、以及藥劑A、B并用給藥組中，大鼠膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型在首次致敏31天后雙后肢浮腫容積的圖。圖5是在來氟米特的用量反應(yīng)(0.5、1.5、2.5、5mg/kg)的雙后肢浮腫容積的經(jīng)時(shí)變化中重疊藥劑A、B并用給藥組的經(jīng)時(shí)變化的圖。具體實(shí)施方式在本發(fā)明的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物中使用的2-節(jié)基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(以下，有時(shí)記載為藥劑A)是公知的物質(zhì)，能夠以例如國際公開號(hào)第W099/25697中所述的方法或者類似的方法制造。即，使用聚磷酸等縮合劑，使對氯苯乙酸與茴香硫醚(thioanisole)發(fā)生反應(yīng)，得到2-(4-氯苯基)-4，-(甲硫基)苯乙酮(化合物a)。使化合物a與叔丁醇鉀等堿在四氫呋喃中發(fā)生反應(yīng)，然后添加溴乙酸乙酯，得到2-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸乙酯(化合物b)。使化合物b與肼水合物在乙醇中發(fā)生反應(yīng)，得到5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4,5-二氫-2H-噠嗪-3-酮(化合物c)。使化合物c和溴在乙酸中反應(yīng)進(jìn)行脫氫，得到5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(化合物d)。使用碳酸鉀等堿，使如此得到的化合物d與溴化芐在N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中反應(yīng)，就能夠制造出藥劑A。在本發(fā)明的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物中使用的來氟米特能夠使用市售品，例如KEMPROTEC公司生產(chǎn)的來氟米特。由后述實(shí)施例的記載可知通過藥劑A和來氟米特的并用給藥，相乘地抑制雙后肢浮腫、抑制關(guān)節(jié)炎。因此，含有藥劑A和來氟米特的組合的藥劑作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特別是作為伴有關(guān)節(jié)的炎癥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物有用。在本發(fā)明的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物中的藥劑A和來氟米特的組合比率，從關(guān)節(jié)炎的抑制作用的觀點(diǎn)出發(fā)，質(zhì)量比(藥劑A:來氟米特)優(yōu)選為ioo:ii:10、特別是60:ii:i的范圍。本發(fā)明的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物，能夠作為由含有藥劑A的藥劑和含有來氟米特的藥劑構(gòu)成的試劑盒、或含有藥劑A和來氟米特的復(fù)方藥劑而提供。即，調(diào)制分別含有有效成分的藥劑A和來氟米特的醫(yī)藥制劑，可以同時(shí)或隔開間隔地給藥、也可以作為復(fù)方藥劑給藥。本發(fā)明的藥劑的給藥方式?jīng)]有特殊限制，能夠根據(jù)治療的目的而適宜地選擇，例如，能夠舉出以錠劑、膠囊劑、顆粒劑、薄膜衣劑、散劑、糖漿劑等口服給藥，或者以注射劑、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑、滴眼劑、滴鼻劑等非口服給藥，特別優(yōu)選口服給藥。適合這些給藥方式的醫(yī)藥制劑，能夠使用藥學(xué)上可接受的載體，例如，淀粉類、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸等賦形劑和增量劑；瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的復(fù)合硅酸鹽等崩解劑；羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖、阿拉伯樹膠等粘合劑；滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉、或者其混合物等潤滑劑；乳糖、玉米淀粉等稀釋劑；檸檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸等有機(jī)酸、鹽酸等無機(jī)酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化堿、三乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺等胺類等的緩沖劑；對羥基安息香酸酯類、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)等防腐劑；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等陰離子性表面活性劑、苯扎氯銨、芐索氯銨(benzethoniumchloride)、西吡氯銨(cetylpyridiniumchloride)等陽離子性表面活性劑、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯等非離子性表面活性劑等乳化劑;亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、EDTA等穩(wěn)定劑，此外，根據(jù)需要，也可以進(jìn)一步適當(dāng)?shù)亟M合使用矯臭劑、分散劑、保存劑、香料等。本發(fā)明的2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的給藥量，根據(jù)患者的體重、年齡、性別、癥狀等適當(dāng)選擇，通常成人時(shí)、每天2320mg、優(yōu)選為4160mg。另外，來氟米特的給藥量，根據(jù)患者的體重、年齡、性別、癥狀等適當(dāng)選擇，通常成人時(shí)、每天5100mg、優(yōu)選為10100mg。另夕卜，將給藥以1天1次或分成2次以上進(jìn)行給藥。實(shí)施例以下，例舉實(shí)施例對本發(fā)明作更加具體的說明，但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例12-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮(使用以上述方法合成的)(藥劑A)和來氟米特(藥劑B)的并用給藥以及分別單獨(dú)給藥時(shí)，抑制雙后肢浮腫的作用采用以下方法(大鼠膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型)測定(FDA,CBER,CDER,CDRH:Guidanceforindustry-Clinicaldevelopmentprogramsfordrugs,devices,andbiologicalproductsforthetreatmentofrheumatoidarthritis(RA)-.(1999))。并且，試驗(yàn)動(dòng)物使用雌性Lewis大鼠(LEW/Crj)(CharlesRiverLaboratoriesJapan,Inc.)。使用小動(dòng)物用的足容積測定裝置(TK-IOICMP，Unicom)測定8周齡LEW/Crj大鼠的雙后肢的踝前端部分的容積(以下稱為雙后肢容積)，作為試驗(yàn)開始時(shí)的雙后肢容積(以下稱為Pre值)。以該P(yáng)re值作為指標(biāo)，進(jìn)行以單參數(shù)的區(qū)組分配，使得各組達(dá)到均衡。用于對大鼠誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的致敏膠原乳劑是使用HandyMicroHomogenizer((株)MicrotecNition)，將0.3%的11型膠原液(膠原技術(shù)研修會(huì))、佐劑肽(Adjuvantpeptide)(肽研究所)、以及弗氏不完全佐劑(AdjuvantIncompleteFreund)(DIFCO)在冰冷的條件下混勻而調(diào)制的。將調(diào)制好的膠原乳劑以O(shè).lmL/site皮下給藥于大鼠背部10處，進(jìn)行首次致敏。在首次致敏7天后，將相同乳劑0.12mL皮下給藥于尾根部，進(jìn)行加強(qiáng)致敏。從首次致敏的第2天開始到第29天后為止進(jìn)行給藥。在藥劑A單獨(dú)給藥組，早晨(9:OO—ll:00)和晚上(15:30_17:30)分兩次以3mg/kg口服給藥。在藥劑B單獨(dú)給藥組，白天(ll:30—13:30)以1.5mg/kg口服給藥一次。而在藥劑A和藥劑B的并用給藥組，藥劑A在早晨(9:00—11:00)和晚上(15:30—17:30)以3mg/kg口服給藥，藥劑B在白天(lh30—13:30)以1.5mg/kg口月艮給藥。首次致敏的14、18、21、26和31天之后，再次測定雙后肢容積，求出這些值與Pre值之差，計(jì)算出雙后肢浮腫容積。表14和圖14表示藥劑A單獨(dú)給藥組、藥劑B單獨(dú)給藥組、以及兩種藥物并用給藥組在首次致敏到各自18、21、26和31天之后的雙后肢浮腫容積。雙后肢浮腫容積(mL)以各組56只大鼠的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。此外，下降率以(對照組雙后肢浮腫容積平均值一各組雙后肢浮腫容積平均值)/(對照組雙后肢浮腫容積平均值)X100表示；相對指數(shù)以(各組雙后肢浮腫容積平均值)/(對照組雙后肢浮腫容積平均值)表示。另外，圖5表示在來氟米特的用量反應(yīng)(0.5、1.5、2.5、5mg/kg)的經(jīng)時(shí)變化曲線圖中重疊這次的數(shù)據(jù)的圖。作為結(jié)果，在藥劑A單獨(dú)給藥組中不顯示強(qiáng)大浮腫抑制作用，另外，在藥劑B單獨(dú)給藥組中確認(rèn)在首次致敏18天后的階段中浮腫抑制效果下降。另一方面，在兩種藥物并用給藥組中確認(rèn)相當(dāng)于來氟米特3mg/kg的浮腫抑制期間延長。另外，在兩種藥物并用給藥組中的、從首次致敏到各自18、21、26和31天之后的各自相對指數(shù)比各單獨(dú)給藥組的相對指數(shù)的積小，可以確認(rèn)由并用引起的明確相乘效果。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[表2]首次致敏21天后<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>單獨(dú)給藥組的相對指數(shù)的積0.90X0.34=0.30雙后肢浮腫容積以各組56只大鼠的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。[表3]首次致敏26天后<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>單獨(dú)給藥組的相對指數(shù)的積0.99X0.49=0.49雙后肢浮腫容積以各組56只大鼠的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。[表4]首次致敏31天后<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>單獨(dú)給藥組的相對指數(shù)的積1.02X0.57=0.58雙后肢浮腫容積以各組56只大鼠的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。權(quán)利要求1.一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物，其特征在于含有2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特的組合。2.如權(quán)利要求1所述的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物，其特征在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有關(guān)節(jié)的炎癥。3.如權(quán)利要求1或2所述的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物，其特征在于用于口服給藥。4.2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特在制造類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物中的使用。5.如權(quán)利要求4所述的使用，其特征在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有關(guān)節(jié)的炎癥。6.如權(quán)利要求4或5所述的使用，其特征在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物用于口服給藥。7.—種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于將2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特進(jìn)行給藥。8.如權(quán)利要求7所述的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有關(guān)節(jié)的炎癥。9.如權(quán)利要求7或8所述的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于給藥方法為口服給藥。全文摘要本發(fā)明提供一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療藥物，其含有2-芐基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和來氟米特的組合。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療藥物能夠口服給藥，副作用等少，表現(xiàn)出優(yōu)異的關(guān)節(jié)炎抑制作用，有利于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和/或治療。文檔編號(hào)A61K31/50GK101242831SQ20068002988公開日2008年8月13日申請日期2006年8月30日優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日發(fā)明者古志朋之,天竺桂裕一朗申請人:興和株式會(huì)社