專利名稱：：治療cns障礙的六氫-吡咯并-并喹啉化合物的制作方法治療CNS障礙的六氬-口比咯并-異喹啉化合物發(fā)明領域本發(fā)明提供化合物，其為組胺H3受體和血清素運載體的調(diào)節(jié)劑。更特別地，本發(fā)明提供了六氫-p比咯并-異喹啉化合物以及它們用于治療由所述組胺H3受體和所述血清素運載體介導的障礙和病癥的方法。本發(fā)明的這些活性化合物因此將具有治療實用性以治療抑郁癥和相關障礙。發(fā)明背景抑郁癥是一種慢性疾病，估計一生達17%的患病率。在USA抑郁癥的總年度費用約為$440億。為此，它代表了一種具有嚴重的藥物經(jīng)濟學影響的重大健康問題(Griffiths,R.I.etal.尸/z"rwfircoeco"o附/a1999,15(5),495-505)。盡管抑郁癥的生物化學基礎未完全闡明，最普遍認可的假說表明，腦中單胺能性神經(jīng)傳遞受損時發(fā)生抑郁癥。該理論主要基于的發(fā)現(xiàn)是改善去甲腎上腺素能性和/或血清素源性神經(jīng)傳遞的化合物通常對抑郁癥具有有益作用。單胺能神經(jīng)傳遞的改善可以以多種途徑達到。去曱腎上腺素的生物學作用通過兩種機制被終止通過去曱腎上腺素運載體(NET)從突觸間隙再吸收進入神經(jīng)元，和通過單胺氧化酶(MAO)的降解。對于血清素，在神經(jīng)元中通過血清素運載體目前:抑;癥的臨床治療主要依賴于四類藥物l)MAO抑制劑；2)三環(huán)類抗抑郁藥(TCA);3)選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI);和4)其它藥物例如瑞波西汀和文4立法辛。MAOs已長期用作二線藥物，原因是它們的潛在危險的副作用，最近，具有改善性能的可逆的MAO-A選擇性抑制劑已被描述(Bonnet，U.CWSi>wgi^v.2002,8(3),283-308)。TCAs如阿米替林(amitryptilme)顯示出復雜的藥理活性。它們通過各自運載體抑制去曱腎上腺素和血清素，還具有對毒蕈堿和組胺H！受體的親和性。因此它們在治療抑郁癥中的效能是通過多種不需要的副作用來平4軒的。^表最大和最成功的抗抑郁藥物組的SSRIs顯示出對SERT比對NET具有更高的選才奪性，盡管確切的親和比因藥物與藥物不同而變化。該類藥物的特征在于，比MAO-抑制劑或TCAs具有更輕的副作用。其它藥物已#皮7>開，例如優(yōu)選地輩巴向NET的瑞波西汀，和對SERT和NET具有雙重活性的文拉法辛(01ver,J.S.etal.CMSZ>wgs2001,15(12)，941-954)。盡管在抑郁癥的治療中已經(jīng)取得的顯著進展，但仍有改進的機會。治療開始與主觀改善之間的延遲是一種相關情形。直到治療數(shù)周之后大多數(shù)藥物均不會改善漢密爾頓抑郁分級量表(HamiltonRatingScaleforDepression),在此期間患者有可能擺脫嚴重的精神痛苦。目前可用的藥物具有有限的應答速度，并且在大多數(shù)臨床試驗中，僅約30%的患者顯示出臨床改善(Menza，M.A.etal.</.C/w.尸—2000，61(5),378-381)。對于個別患者，在，見察到滿意的治療應答之前精神病醫(yī)師經(jīng)常要評價若干藥物。因此明顯需要具有較快起效作用、副作用性質(zhì)改善和較高應答比的治療藥物。為了理解組合SERT/H3拮抗劑的理論，有必要了解組胺H3受體生理學。該受體作為對組胺能神經(jīng)的具有藥理特征的突觸前的、自動抑制受體^皮描述于1983年(Arrang,J,M.etal.Mz/wm(London)1983,302(5911),832-837)。H3受體的活化顯示降低組胺從神經(jīng)末梢釋放量的降低，并且抑制組氨酸脫羧酶的活性，該組氨酸脫羧酶是組胺合成中的限速酶。人H3受體的克隆和定性使其藥理學的探索成為可能(Lovenberg,T.W.etal.A/o/ec.尸/mrw"co/.1999，55(6),1101-1107)?，F(xiàn)已知道，H3受體是在多種神經(jīng)元中表達的，因此當被活化時，其可減少多種其它神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿的釋放(Hill，S.J.etal.尸/mrwaco/.Wev.1997,49(3),253-278)。為了這一討論的目的，我們將集中于它對與抑郁相關的神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素和血清素的釋放的已知作用。盡管血清素源性細胞體已被發(fā)現(xiàn)于背縫神經(jīng)核中，而組胺能神經(jīng)位于下丘腦的結節(jié)乳頭體核中，兩種系統(tǒng)在整個腦中均具有發(fā)散性。在多個區(qū)J:或中，例如一見交叉上核(Laitmen,K.S.M.etal.￡wr丄尸/z"函c。/.1995,285(2),159-164)和新紋狀體中，兩種神經(jīng)遞質(zhì)均存在。已知H3受體的活化會造成血清素釋il的減少，例如在大鼠皮層薄片中(Fink，K.etal.jV"w_y-5"c/z/wzecfe6erg^ylrcA.尸/wr廳co/,1990,342(5)，513-519;Schlicker,E.etal.A^w"，-Sc'/2脂e(ieZ^g、jrc/z.P/wrmaco/.1988,337(5)，588-590)。H3受體的官能性拮抗劑造成中樞(小鼠皮層薄片，Leurs,R.etal.丄尸/z"ra^co/.￡jc/.77er.1996,276(3),1009-1015;大鼠海馬，Alvez-Rodngues,A.etal.Sraz"1998,788(1-2)，179-186)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(人心肌神經(jīng)，Hatta,E.etal.J.尸/zarm"co/.Exp.772".1997,283(2),494-500;豚鼠腸交感神經(jīng)，Blandizzi,C.etal.Br丄尸/^t^co/.2000,129(7),B87-1396)中去曱腎上腺素的釋放增加。然而，4艮少有證據(jù)表明H3受體拮抗劑對需要抗抑郁作用的那些能夠單獨增加體內(nèi)血清素水平。缺乏H3拮抗劑對活體動物腦中血清素水平的作用的微量滲析研究。很少有報道表明噻普酰胺(一種H3受體拮抗劑)在小鼠或大鼠強迫游泳試,瞼中本身可能具有抗抑郁作用(Lamberti,C.etal.Br../.尸/za匿co/.1998，123(7),1331-1336;Perez-Garcm,C.etal.c—/za匿c油gy1999,142(2),215-220)。以一種單一分子組合H3受體封閉和SERT活性的理論期望兩種機制均將有助于協(xié)同性地增加突觸間隙中的血清素濃度。對H3受體的拮抗作用將提供含血清素小嚢泡釋放進入突觸間隙增加，并且伴隨的SERT阻斷將減少這些神經(jīng)遞質(zhì)分子中的神經(jīng)元再吸收。因此將會達到較高濃度血清素，造成治療作用增強。抑郁的突出的植物性癥狀是與其相關的睡眠被打亂和日間疲勞。在抑郁癥患者的睡眠構成中多導睡眠描記法研究顯示出嚴重的紊亂。，見察到的典型異常是不連續(xù)睡眠、'隄波睡眠減少、達到REM睡眠的潛伏期4交短和REM睡眠的強度和持續(xù)時間增力口(Riemann,D.etal.7Vewrap"c/2oZw/ogy2002，45(Suppl.1)，7-12)。人們相信，REM睡眠的抑制與抗抑郁藥的效能有關。這是通過整夜喪失(REM)睡眠的戲劇性成功來說明的(Riemannetal.2002)。抑郁的另一非藥理學治療，電驚厥治療，同樣地減少了REM睡眠。事實上，所有可用的抗抑郁藥，不i侖其神經(jīng)化學物質(zhì)的作用才幾理如何，均抑制REM睡眠，^f旦奈法哇酮(一種5-HT2A拮抗劑)除外(Sharpley,A丄.,Cowen，PJ.Bw/.T^yc/z.1995，37(2),85-98)。抗抑郁藥還影響慢波睡眠，盡管是以少許明確的方式。H3拮抗劑參與該REM-睡眠抑制性能，組胺H3拮抗劑的主要生物效應之一是改善覺醒狀態(tài)。在多種動物種類中給予H3拮抗劑顯示減少REM和非-REM睡眠。例如，H3拮抗劑carboperami.dei秀導大鼠覺醒(Monti,J.M.etal.A^w/^p,vyc/20//2"rm"co/ogy1996，15(1),31-35)。另一種H3拮抗劑p塞普酰胺減少大鼠(Monti，J.M.etal.J.尸/z"wmco/.1991,205(3),283-287)和貓(Lin，J,S.etal.1990，523(2),325-330)的REM和非-REM睡眠。應當注意的是，H3拮抗劑促進覺醒狀態(tài)，它們比苯丙胺衍生物具有更低的效能。因此它們被認為是輕度的興奮藥。與障礙性睡眠的日間相關狀況是疲勞。事實上，疲勞和嗜眠是抑郁癥的突出癥狀，并且將興奮藥用于增強抗抑郁治療是相當有益的(Menzaetal.,2000)。然而，大多數(shù)可用的興奮藥，像苯丙胺衍生物和哌甲酯，會帶來相當?shù)臑E用風險，并且不是理想的治療選擇。莫達非尼是一種機制不明的具有較低成癮可能性的促醒化合物，其在市場上用于治療發(fā)作性睡眠。在4支小組的患者中顯示，向傳統(tǒng)的抗抑郁治療中添加4交低劑量的莫達非尼會導致較快的起效。疲勞是對該治療的獨特應答，但是認知和漢密爾頓抑郁分級量表的身體性子級也被改善(Menzaetal.,2000)。H3拮抗劑的行為特征(不刺激自發(fā)活動的睡眠抑制和有限的成癮可能性)與莫達非尼的行為特征幾乎相似。因此，組合H3/SSRI的化合物能夠在治療的第一周、在SSRI的情緒升高作用可被注意到之前產(chǎn)生疲勞癥狀緩解。抑郁還與多種iL知癥狀例如記憶力缺損和注意力集中困難有關。在多種記憶試驗中H3拮抗劑顯示出改善記憶，包括小鼠提高的正型迷宮(Miyazaki,S.etal.h/e1995,57(23),2137-2144)、兩個試-瞼場所的識別工^乍(Orsetti，Metal.Se/zav.2001,124(2),235-242)、小鼠被動回避試驗(Miyazaki，S.etal.M"/7.i^w/.C/m.尸/zwwaco/.1995,17(10)，653-658)和大鼠輻射型迷宮(Chen,Z.」"a尸/^rmaco/.Sm.2000,21(10),905-910)。并且，在自發(fā)性高血壓大鼠中，即一種注意力缺陷障礙中學習功能缺損的動物模型中，Hg拮抗劑顯示出改善記憶(Fox,G.B.etal.SeW.B廠譜2002,131(1-2)，151-161)。盡管沒有得到人類的研究，該證據(jù)表明組合的SERT/H3拮抗劑在戰(zhàn)勝與抑郁有關的認知缺損中產(chǎn)生了額外的益處?？傊?，H3受體拮抗作用與SERT活性的組合將導致產(chǎn)生與單獨的SSRI相比具有改善的抗抑郁特性的藥物。這些藥物在改善與抑郁相關的疲勞、睡眠紊亂和記憶喪失的癥狀中是特別有效的。對于本領域技術人員而言本發(fā)明的性質(zhì)和益處是明顯的。根據(jù)本公開，包括概述、詳述、背景、實施例和權利要求書，本領域普通技術人員能夠作出修飾并適應于不同的條件和應用。本文引用的出版物以其整體通過引用并入本文。本文引用的文獻，包括美國專利申請60/637173,美國專利申請11/300880和美國專利申請60/692003,以其整體通過SI用并入本文。其中n是0或1;m是0、1或2;R和R獨立地選自-H,或者選自A)-C"烷基、-C3-6烯基、-。3-6炔基、-Cw環(huán)烷基、-Cw烷基Cw環(huán)烷基、芐基；B)苯基或吡啶基，任選在兩個相鄰碳環(huán)成員上與3-或4-元烴部分稠合形成稠合的5-或6-元芳環(huán)，該部分具有一個一皮〉0、〉S、〉NH或〉N(d-4烷基)取代的碳原子，并且該部分具有多達一個任選一皮-N二取代的另外的碳原子；C)4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有作為連接點的碳原子，具有1或2個選自〉0、〉S(0)o-2和〉NH的雜原子成員，并且具有0或1個雙一建；和D)具有5或6個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個被>0、〉S、>NH或〉N(d-4烷基)取代的碳原子，具有多達一個任選被-N-取代的另外的碳原子，和任選苯稠合的或吡啶稠合的單環(huán)芳香烴基團；其中A)-D)各自任選地被選自以下的部分單-、二-或三-取代-OH、烷基OH、陽Od-6烷基、-CN、-N〇2、-N(Rd)Re(其中Rd和Re獨立地是-H或-Cw烷基)、-C(0)N(Rd)Re、-N(Rd)C(0)Rd、-N(Rd)S02d—6烷基、-C(0)C,—6烷基、-8(0)0.2陽(:1.6烷基、-S02N(Rd)Re、-SCF3、鹵發(fā)明概述本發(fā)明特征為式(I)化合物:素、-CF3、-OCF3、-COOH、-030(:1-6烷基、-OC(0)N(Rd)Re和-OC(0)ORd;或者，另選地，R和RS可以與它們所連接的氮一起形成4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有0或1個通過至少一個碳成員與所述連接氮隔開的另外的雜原子成員，并且選自〉0、〉S(O)0-2、〉NH和〉NRf,具有0或1個雙4建，具有0、1或2個通過至少一個為羰基的碳成員與所述連接氮隔開的碳原子，任選地苯或吡啶稠合，任選具有一個形成橋的碳成員，和具有0-5個碳成員取代基Rff,Rf選自-d—6烷基其任選被卣素單-、二-或三-取代，-(33-6烯基，-C3-6炔基，-03-7環(huán)烷基，-Cw烷基Cw環(huán)烷基，-C2《烷基OH,-C(0)N(Rg)Rh(其中W和Rh獨立地是-H或-Cw烷基)，-C(O)R1(其中R/是-Cw烷基、-03—8環(huán)烷基、苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)基，各自任選被以下基團單-、二-或三-取代-Cw烷基、-OH、-OCw烷基、-CFs或卣素)，-S(O)0-2-6烷基和-COOC!-6烷基；Rff選自-d-6烷基其任選被卣素單-、二-或三-取代，-02-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7環(huán)烷基，-d-6烷基C3-7環(huán)烷基，鹵素，-OH,-d-6烷基OH,-0(^-6烷基，-OC2—3烷基0陽，隱CN,-N02,-N(Rg)Rh(其中Rg和Rh獨立地是-H或-d—6烷基)，-C(0)N(Rg)Rh,-N(Rg)C(0)Rg，->1(1^)802(31-6烷基，-C(0)RX其中R^是-Cw烷基、-03—8環(huán)烷基、苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)基，各自任選被以下基團單陽、二陽或三畫取代-Cw烷基、陽OH、-Od—6烷基、陽CF3或鹵素)，-8(0)0-2誦(^-6烷基，-S02N(Ry)Rz,-SCF3,-OCF3，-COOH和-COOC!-6烷基；R4是-OH、-0(^-6烷基、-CF3、-Cw烷基或卣素，兩個R4取代基可以一起形成亞曱基或亞乙基；或者一個114與W—起形成亞甲基、亞乙基或亞丙基；其中各亞甲基、亞乙基或亞丙基任選被以下基團取代畫OH、-Od—6烷基、醫(yī)Sd—6烷基、-CF3、-C"烷基、氨基或鹵素；R5選自-H、-Cw烷基、陽OH、陽Od—6烷基、-SCw烷基和卣素；Ar'是選自以下的芳基或雜芳環(huán)a)苯基，任選纟皮R'單-、二-或三-取代或者在鄰近碳上,皮-OCw亞烯基O-二-取代，該-OC,-4亞烯基O-任選被以下基團單-或二-取代氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH^NHCCH^-(CH^NCd]烷基)-或-(CH2)i—2N(d-4烷基)(CH2)-;RJ選自1)-OH,-(^-6烷基，-Od-6烷基其任選被卣素單-、二-或三-取代，-(:2-6烯基，-〇(:3.6烯基，-(:2-6炔基，-0(:3—6炔基，-C3-6環(huán)烷基，畫OC3—6環(huán)烷基，-CN，-N02，-^1^)111(其中Rk和R1獨立地是-H或-d-6烷基)，-N(Rk)COR1,陽N(Rk)S02d-6烷基，-C(O)d-(S烷基，-S(O)0-2畫C卜6烷基，-C(0)N(Rm)Rn(其中Rm和Rn獨立地是-H或-d—6烷基，或者Rm和Rn與它們連接的氮一起形成4-8元雜環(huán)，其具有1或2個選自以下的雜原子成員>0、〉S(0)o-2、〉NH和〉NCw烷基，具有0或1個雙鍵，具有0或1個羰基成員)，-S02N(Rm)Rn,-SCF3,卣素，-CF3,-COOH,畫COOd.6烷基和-COOC3—7環(huán)烷基；和2)4-8元飽和或部分飽和雜環(huán)，具有l(wèi)或2個選自以下的雜原子成員〉0、〉S(O)0-2、〉NH和〉Nd-6烷基，具有0或1個羰基成員；所述環(huán)任選被RP單-、二-或三-取代；RP是獨立地選自以下的取代基-OH、-d—6烷基、-OCw烷基、苯基、-CN、-N〇2、-N(Rq)Rr(其中Rq和Rf獨立地是-H、-d-6烷基或-(:2-6烯基)、-C(0)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(〇)Rr、-風!1￡1)802(31-6烷基、-。(0)(^-6烷基、-S(0)。.2-d-6烷基、-S〇2N(Rq)Rr、-SCF3、面素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和隱COOd—6烷基；b)在兩個相鄰石灰環(huán)成員上與3元烴部分稠合形成稠合的5元芳環(huán)的笨基或吡啶基，該部分具有一個被〉0、>S、>NH或〉N(C!-4烷基)取代的碳原子，并且該部分具有多達一個任選被-N二取代的另外的碳原子，所述稠合環(huán)任選被Rt單-、二-或三-取代；Rt是獨立地選自以下的取代基-OH、-Cw烷基、-OCM烷基、苯基、-CN、-N02、-N(RU)RV(其中RU和RV獨立地是-H或-^.6烷基)、-C(0)N(Ru)Rv、隱N(RU)C(O)RV、醒N(RU)S02d—6烷基、-C(O)Cw烷基、-SCCOwCw烷基、-S02N(Ru)Rv、-SCF3、卣素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC!—6烷基；c)在兩個相鄰環(huán)成員上與4元烴部分稠合形成稠合的6元芳環(huán)的苯基，該部分具有0、1或2個被-N:取代的碳原子，所述稠合環(huán)任選被Rt單-、二-或三-取代；d)單環(huán)芳族烴基，其具有5個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個被〉0、〉S、〉NH或〉N(d—4烷基)取代的碳原子，具有多達一個任選被-N二取代的另外的碳原子，任選被Rt單或二取述苯稠合或吡;稠的i分任選被Rt單-、二-或i-取代；'和e)單環(huán)芳族烴基，其具有六個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有1或2個被-N:取代的碳原子，任選被Rt單-或二-取代，稠合或吡吱稠合部分任選被Rt單或二取代；和其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物，以及其可藥用鹽、酯類和酰胺類。同樣，本發(fā)明特征為式(II)或(III)化合物^巾R2、R3、R和A一如式(I)所定義；和其對映異構體、非對映異構體、鹽、酯類和酰胺類。水合物、溶劑合物，以及其可藥用式(i)、(n)和(ni)化合物的異構形式，以及它們的可藥用鹽、酯類和酰胺類的異構形式均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，本文提及一種該類異構形式是指該類異構形式的至少一種。本領域普通技術人員將會理解，本發(fā)明化合物可以以例如單一的異構形式存在，而其它化合物可以以區(qū)域異構混合物的形式存在。本發(fā)明特征還在于含有該類化合物的藥物組合物，以及在治療或預防由所述組胺H3受體和所述血清素運載體介導的疾病狀態(tài)中使用該類化合物和組合物的方法。本發(fā)明化合物可用于與其它治療劑組合作為聯(lián)合治療方法，包括用于與以下治療劑組合Hi受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑如血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)、去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、非選擇性血清素再吸收抑制劑(NSSRIs)、乙酰膽堿酯酶抑制劑和莫達非尼。本發(fā)明其它特征和優(yōu)點才艮據(jù)以下詳細i兌明和實施例以及所附4又牙'J要求將變得明顯。附圖簡述圖1顯示了自由活動大鼠皮下注射lmg/kg的實施例8A之后皮層內(nèi)測定的5-羥色胺和多巴胺的水平的結果。，發(fā)明詳述本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括式(I)化合物，或其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物，或其可藥用鹽、酰胺和酯，其中n、m、R"和A—具有上文定義的任意含義及其同等物或者至少一個以下指定或其同等物。該指定可以適當?shù)嘏c本文定義的任何定義、權利要求或?qū)嵤┓桨甘褂脙?yōu)選地，n是0或1。優(yōu)選地，m是0。優(yōu)選地，112和RS獨立地選自-H,或者任選取fU也，選自A)甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、千基，B)苯基，吡啶基，4-、5-、6-或7-苯并P惡唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲咮基，4-、5-、6-或7-苯并p塞唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-口引哇基，咪唑并[l，2-a]p比口定-5、6、7或8陽基，。比唑并[l,5-a]對匕口定-4、5、6或7陽基，lH誦口比咯并[2,3-b]口比啶-4、5或6-基,1H-口比咯并[3,2-c〗吡咬-4、6或7-基，1H畫p比咯并[2,3-c]p比咬-4、5或7隱基，1H-口比咯并[3,2-b]吡啶-5、6或7隱基,C)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，和D)呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、3-吲哚噁。秦基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并p塞唑基、2-苯并咪唑基和3-吲唑基。更優(yōu)選地，112和113,任選取代地，獨立地選自甲基、乙基、異丙基、吡咯烷基、哌啶基、2-苯并噻唑基和甲氧基乙基。甚至更優(yōu)選地，112和113獨立地是乙基、異丙基、甲氧基乙基或2-苯并噻唑基。在優(yōu)選實施方案中，112和113,任選取代地，與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、5,6-二氫-4H-嘧啶-1-基和1,1-二氧代-1^-硫嗎啉-4-基。優(yōu)選地，112和W與它們所連接的氮一起形4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌啶、吡咯烷和嗎啉，所述的環(huán)被1或2個取代基Rff取代。優(yōu)選地，Rff選自曱基、乙基、異丙基、丁基、己基、-CF3、-CHF2、乙烯基、烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、溴、氯、氟、碘、-OH、羥甲基、羥乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、戊氧基、-0(CH2)20-、-0(CH2)30-、-CN、氨基、曱基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、二乙基氨甲酰基、曱硫基、曱磺?；?、曱磺酰氨基(methanesulfonamido)、-C(O)R1、-COOH和乙氧基羰基。更優(yōu)選地，Rff選自甲基、氟、-OH、-CF3、羥甲基、羥乙基、二甲基氨基、乙氧基羰基和-0(CH2)20-。優(yōu)選地，W選自甲基、吡啶基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、N-甲基吡咯基和1-甲基咪唑基。更優(yōu)選地，R和113與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羥曱基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌咬基、3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、1,4-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、2-羥甲基哌啶基、3-羥曱基哌啶基、4-羥曱基哌啶基、4-羥乙基哌啶基、3-甲基嗎啉-4-基、3-羥曱基嗎啉-4-基、2-羥甲基嗎啉-4-基、2,6-二甲基嗎啉-4-基、1,3-二氬-異吲哚_2-基、5,6-二氫-4H-嘧啶-l-基、1,l-二氧代-R6-硫嗎啉-4-基或2-甲基嗎啉-4-基。甚至更優(yōu)選地，R和RS與它們所連接的氮一起形4-氟哌啶基、嗎啉基或3-甲基嗎啉-4-基。優(yōu)選地，W是曱氧基、乙氧基、異丙氧基、戊氧基、-CF3、甲基、乙基、丙基、異丁基、戊基、氯或氟。更優(yōu)選地，R"是鞋基、曱基、甲氧基、氟或-CF3。優(yōu)選地，兩個114一起形成亞甲基。優(yōu)選地，112和一個114一起形成亞曱基、亞乙基或亞丙基，各自任選被以下基團取代-OH、-0(31-6烷基、-SC卜6烷基、-CF3、-d-e;烷基、氨基或鹵素。更優(yōu)選地，R和一個R"—起形成亞甲基或亞乙基。優(yōu)選地，W是氳、曱基、乙基、異丙基、己基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基硫基、溴、氯、氟或碘。更優(yōu)選地，115是氪。優(yōu)選地，Ar1，任選取代地，選自a)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-l,4-二噪、烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基，4-、5-、6-、7-吲咮滿基，4-、5-、6-、7-異吲哚滿基，1,2,3，4-四氫-喹啉-4、5、6或7-基，1,2,3,4-四氫-異喹啉-4、5、6或7-基，b)4-、5-、6-或7-苯并逸唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-苯并瘞唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-吲唑基，咪唑并[1,2陽a]吡啶陽5、6、7或8陽基，吡唑并[l,5-a]吡啶-4、5、6或7-基，1H畫吡咯并[2,3-b]口比咬-4、5或6醫(yī)基，lH-口比咯并[3,2誦c]吡啶腸4、6或7陽基，1H-p比口各并[2,3-c]p比咬-4、5或7陽基，1H陽口比咯并[3,2-b]口比啶-5、6或7-基，c)萘基，5-、6-、7-或8-異喹啉基，5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7-或8-喹噁啉基，5-、6-、7-或8-會唑啉基，d)呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基，1,3,4-嗯二哇基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三哇基，3-吲哚魂、嗪基，2-苯并艱唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，和e)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡。秦基，嘧啶基，噠嗪基，l-、3-或4-異喹啉基，2-、3-或4-喹啉基，2-或3-喹噁啉基，2-或4-喹唑啉基，[1,5]、[1,6]、[1,7]或[1，8]萘啶-2-、3-或4-基，[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]萘咬-l-、3-或4-基。更優(yōu)選地，Ar1，任選取代地，選自苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基和p塞吩基。甚至更優(yōu)選地，A—選自苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯差、、4-曱氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、3,5-二曱氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4畫甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙?；交?-乙?；交?，4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2，4-二氟笨基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-曱氧基苯基、3-氯-4-二氟曱氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4或5-基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3，4-二羥基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氨曱酰基苯基、4-氟-3-曱基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亞磺?；交?、4-甲磺?；交?、4-三氟曱硫基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-口比咬基、4-吡口定基、2-氯-5-吡啶基、2-二甲氨基-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-硫代甲基-5-吡啶基、2-羥基-5』比啶基、噪、唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、吡。秦-2-基、l-萘基、2-萘基、4-咪唑-l-基苯基、4-吡唑-l-基苯基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、苯并[b]噻吩-7-基和4-聯(lián)苯基。在特定實施方案中，Ar1,任選被面素取代，是4-甲氧基苯基或4-曱硫基苯基。優(yōu)選地，A—對式(I)吡咯烷環(huán)是順式的。優(yōu)選地，式(I)的含R3R2N的醚取代基在9-位。對于式(II)和(ni)化合物，優(yōu)選地，112和113與它們所連接的氮一起形哌啶基、4-氟哌啶基、嗎啉基或3-甲基嗎啉-4-基。優(yōu)選地，A—是4-曱氧基苯基或4-曱基硫基苯基。優(yōu)選地，R5是H。應當理解，本文所指的某些化合物是手性的和/或具有非對映的或幾何的異構中心，例如順式-和反式-異構體。本發(fā)明包括所有這樣的異構體，包括旋光異構體，例如具有本發(fā)明化合物特征活性的立體異構體和外消旋混合物、非對映異構體、區(qū)域異構體(regioisomers)和幾何異構體。本發(fā)明化合物可以以單一對映體、對映異構體的混合物或外消旋混合物存在。在某些實施方案中，單一對映體的絕對構型可以是未知的。本發(fā)明化合物可以以單一非對映體或以非對映異構體的混合物存在。另外，本文所指的某些化合物能夠以溶劑化的以及非溶劑化有溶;化和非溶^化J式。''"、發(fā)明的范圍內(nèi)。、、可^用放射性元素例如125I、18F、UC、64Cu等將本發(fā)明化合物標記以用于顯像或患者的放射治療。這樣的化合物的實例是同位素標記的化合物，例如"F標記的化合物，該標記化合物可以;波用作探針用于檢測和/或造影技術，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計算機化斷層顯像(SPECT)。優(yōu)選地，用"F或"C標記的本發(fā)明化合物可以用作正電子發(fā)射斷層掃描(PET)分子探針，以研究由組胺H3受體和血清素運載體介導的障礙。這樣的化合物的另一實例是同位素標記的化合物，例如可以用于反應動力學研究的氘和/或氚標記的化合物。可以采用常規(guī)化學法將本文描述的化合物與適宜的官能化放射活性試劑反應，以提供放射性標記的化合物。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物前藥的范圍。一般地，該類前藥為所述化合物的官能性衍生物，該衍生物在體內(nèi)容易逆轉(zhuǎn)成需要的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給藥"將包括用式(I)、(II)或(III)化合物，或者用給藥于患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式(i)、(ii)或(m)化合物的化合物治療各種描述的障礙。適合的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)操作例如描述于"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985。除了鹽之外，本發(fā)明提供了酯類、酰胺類，以及所述化合物的其它受保護或衍生的形式。作為六氬-處咯并-異喹啉化合物的優(yōu)選化合物選自例化學名1A順式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；IB反式-6-苯基-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；1C反式-6-苯基-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氪-吡咯并[2,l-a]異喹啉；2A順式-6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；2B反式-6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；2C反式-6-(4-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3，5,6,10b-六氫」比咯并[2,l-a]異喹啉；3順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯胺；4A順式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；4B反式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；4C順式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；4D反式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；5A順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉；5B反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-甲苯基-l,2,3，5,6,10b-六氪-p比咯并[2,l-a]異喹啉；5C反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；6A順式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b陽六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；6B反式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3，5，6，101>六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉；6C順式-6-(3,4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；7A順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；7B反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2,3，5,6，10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；7C反式-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟曱基-苯基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a〗異喹啉；8A順式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2，:l-a]異喹啉；8B1S,6R-6-(4-甲氧基-笨基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,1Ob-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；8C1R,6S-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉；8D8E8F9A9B10A10B10C11A11B11C12A12B12C12D反式_6(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,1015-六氬-吡咯并[2，l-a]異喹啉；順式_6-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；反式_6-(4-曱氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-4-[9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯酚；反式-4-[7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯酚；順式-6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6，101)-六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉；反式-6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；-1陽基畫丙氧基)-1，2,3,5,6,101>六氬順式-6-(3-l-吡咯并[2,1反式-6-(3-l-他。各并[2,1反式-6-(3_|-吡咯并[2,1順式-6-(2-1-吡略并[2,1反式-6-(2-l-吡略并[2J順式-6-(2-l-吡咯并[2,1反式-6-(2-l-吡咯并[2,1^苯基)-9-(3-哌啶-a]異喹啉；^苯基)-9-(3-哌啶-a]異喹啉；,-苯基)-7-(3-哌啶陽a〗異p奎啉；、-笨基)-9-(3-哌啶-a]異喹啉；,-苯基)-9-(3-哌啶-a]異喹啉；.-苯基)-7-(3-哌啶-a]異喹啉；^-笨基)-7-(3-哌啶-a]異p奎啉；畫l-1-l-基-丙氧基)l-基-丙氧基，1—基-丙氧基)-ll-基-丙氧基)-ll-基-丙氧基)-ll-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b隱六氬,2，3,5,6,10b-六氬,2,3,5,6,10b-六氫，2,3,5,6,10b陽六氬，2,3，5，6，10b-六氬,2,3,5,6，10b-六氬13A順式-6-(2-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；13B反式-6-(2-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；14A順式-6隱(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶-l陽基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氬畫吡咯并[2,l-a]異喹啉；14B反式隱6-(4隱氟-苯基)畫9-(3畫哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫隱吡咯并[2,l-a]異喹啉；14C反式-6-(4-氟-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101>六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；15順式-3-[9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯酚；16順式-2-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯酚；17順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟曱氧基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；18順式-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉；19順式-6-(2,4-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫畫口比咯并[2,l-a]異喹啉；20順式-6-(2,5-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；21順式-6-(3,5-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；22順式-6-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶—1-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b陽六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉；23順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l，2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a〗異全啉；24A順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l，2，3，5,6，10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異p奎啉；24B反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-1,2,3,5,6,101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；25順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-1,2,3，5,6,101>六氪-吡咯并[2,l-a]異喹啉；26順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；27A順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-1,2,3，5,6,101>六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；27B反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)畫6陽吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氫隱吡咯并[2,l-a]異喹啉；28順式-7-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉；29順式-9-(1-異丙基-哌啶-4-基曱氧基)-6-(4-曱氧基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；30順式-二甲基-(4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯基)-胺；31順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-m-曱苯基-1,2,3,5，6,10b-六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉；32順式-6-(3-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉；33順式—9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-苯基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；34順式-6-(3-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；35A順式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；35B反式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5，6，10b-六氫-吡^各并[2，1-a]異p奎對木；36順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三甲基曱硅烷基乙炔基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；37順式-6-(4-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；38順式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；39A順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9曙(3-哌啶-l陽基畫丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；39B反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-口比咯并[2，l-a〗異喹啉；39C6-(4-曱基硫基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-他咯并[2，l-a]異喹啉；40順式-6-(4-溴-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,1^]異喹啉；41A順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-芐腈；41B反式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-芐腈；42反式-6-(4-溴-苯基)-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,1-3]異喹啉；43順式-4-[8-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-芐腈；44反式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉；45順式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，1-a]異喹啉；46順式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-[3-(3S-甲基-嗎啉-4-基)-丙氧基]-l，2,3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；47順式-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-(4-曱氧基-笨基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；48A順式-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；48B反式-6-(4-咪峻-1-基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氪-吡咯并[2,l-a]異喹啉；49順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(4-處唑-1-基一苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫隱口比咯并[2,l-a]異喹啉；50A順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡。秦-2-基-1,2,3,5,6,101>六氫-處咯并[2，l-a]異喹啉；50B反式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡溱-2-基-1,2,3,5,6,101-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；51A順式-5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,1-&]異喹啉-6-基]-吡啶-2-醇；51B反式-5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-醇；52順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-5-基-l,2，3，5,6,10b-六氫-p比p各并[2，l-a]異p查啉；53順式—9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-2-基-l，2,3,5,6,10b-六氳-p比口各并[2,l-a]異p奎啉；54順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(2H-吡唑-3-基)-l，2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；55順式-6-咪唑[1,2-a]口比啶-3-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；56順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5，6,10b-六氫陽p比咯并[2,l-a]異喹啉；57順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；58順式-3-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,1Ob-六氳-吡咯并[2，卜a]異喹啉-6-基]-芐腈；59順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6甲吡啶-3-基隱l，2,3,5,6,10b-六氫陽吡咯并[2,l-a]異喹啉；60順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氪-口比口各并[2,l-a]異p奎神木；61順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基硫基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；62順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(3-三氟曱基硫基-苯基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；63順式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉；64順式-6-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；65順式-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；66A順式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101>六氪-吡咯并[2,l-a]異喹啉；66B反式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；67順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；686-聯(lián)苯基-4-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2，l-a]異p奎啉；699-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-萘-2-基-l,2,3，5，6,10b-六氫-吡咯并[2,l陽a]異p奎啉；709-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-喹啉-7-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異唾啉；716-(lH陽吲哚-5-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉；726-(lH-苯并咪唑-5-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氫4匕咯并[2,l-a]異喹啉；736-(lH-苯并咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；746-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a〗異喹啉；759-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-萘-l-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l畫a]異喹啉；766-苯并|>]噻吩-7-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；776-(6-氯-吡啶-3-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；78二甲基-(5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-基)-胺；796畫(6-甲氧基-外匕啶-3-基)畫9畫(3-嗎啉-4隱基-丙氧基)-l，2,3,5，6,1Ob-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；809-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噁唑-5-基-1，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉；816-(lH-咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；826-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-口比咯并[2,1-a]異喹啉；836-(3H-咪唑-4-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；846-(3-曱基-3H-咪唑-4-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；856-(3-氯-4-二氟曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3，5,6，10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；86(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-1,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉_9-基氧基]-丙基}-嗎啉-2-基)-曱醇；87(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-l,2，3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉_9-基氧基]-丙基}—嗎啉-3-基)-曱醇；886-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a〗異喹啉；89(lR,6S)-6-(4-甲基石克基-笨基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b陽六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；90(lS,6R)-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2，l-a]異喹啉；91(lS,6R)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；92(lR,6S)-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫陽p比咯并[2,l-a〗異喹啉；93反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101>六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；94(lR,6R),6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氪-p比咯并[2,l-a]異喹啉；95(lS,6S)-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；96A順式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(4-哌啶-1—基-丁-1-炔基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異p全啉；96B反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l，2,3,5,6，10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異p奎啉；97A順式-6-(4-甲基硫基-苯基)-8-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l，2，3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異p奎啉；97B反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-8-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6，10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；98A順式-6-(4-甲基石克基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l，2，3，5，6，10b-六氪-口比咯并[2，l陽a〗異p奎啉；和98B反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l,2,3，5，6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉。本發(fā)明的特征和優(yōu)點對于本領域技術人員來說是顯而易見的?；诒竟_，包括概述、詳細描述、背景、實施例和^又利要求書，本領域技術人員能夠進行更改和修改以適應各種條件和用途。本文所描述的出版物以其整體通過引用并入本文。當使用化學符號時，應理解，它們是從左到右閱讀，除非它們的空間定位不重要。上述化合物可以4艮據(jù)本領域的方法和Z或下文描述的方案和實施例的方法制備。為了獲得本文的各種化合物，可以使用攜帶最終需要的取代基的起始物質(zhì)，雖然反應方案用或不用適當?shù)谋Ｗo。這可以通過常規(guī)保護基團的方式來實現(xiàn)，例如在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;禾口T.W.Greene&P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rded.,JohnWiley&Sons,1999中所描述的。該保護基團可以在方便的后續(xù)階段使用本領域已知的方法除去。或者，在最終需要的取代基的位置，可能需要應用適合的取代基，該取代或可以通過反應方案被攜帶并用需要的取代基適當?shù)厝〈?。該類化合物、母體或前藥也涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。可以在熔點到溶劑回流溫度之間進4亍反應，并且優(yōu)選在0°C到溶劑回流溫度之間?？梢酝ㄟ^多種反應方案來制備式(i)、(n)和(in)的六氳-吡咯并-異喹啉化合物。獲得式(I)化合物的途徑描述于方案A-C。本領域技術人員理解，與其它反應方案相比，某些化合物通過一種反應方案制備是更有利的。此外，描述于美國專利申請?zhí)?0/637173中的合成順序通過引用并入本文，并且可以用于制備式(I)化合物。方案A關于方案A,3-羥基苯酸曱酯衍生物Al可以用試劑A2而被烷基化，其中Y是C1、OH、受保護的醇或NRR3,形成醚A3。當X是適當?shù)碾x去基團例如Br、I或OTs，可以通過Williamson醚合成進行烷基化，使用適合的堿例如K2C03、Na2C03或NaH,在溶劑例如乙腈中，用或不用催化性KI或Nal?；蛘?，當X是OH時，并且Y是受保護的羥基或NR2R3時，式A3的醚可以在Mitsunobu條件下制備。當Y是Cl是時，醚A3可以使用標準方法轉(zhuǎn)化成相應的胺(其中Y是NR2113)?；蛘?，當Y是OH受保護的羥基時，該胺基服2113可以在合成的后期階段導入。式A3的醚與N-乙烯基吡咯烷-2-酮縮合形成式的A5亞胺，其接著被還原，優(yōu)選用LiAIH4,還原成吡咯烷A6。方案B關于方案B,吡咯烷A6用a-卣代酮類Bl烷基化形成酮B2是在ik胺石咸例如Et3N或iPr2NEt存在下，在適合的溶劑例如THF或CH2C12中完成的。環(huán)化形成四氫異喹啉鈸鹽B3是通過暴露于適合的質(zhì)子酸或Lewis酸例如甲磺酸(MSA)、三氟乙酸、A1C13、TiCl4或BF3*OEt2,用或不用溶劑例如CH2C12而實現(xiàn)的。優(yōu)選的條件是用凈MSA或MSA,在CH2Cl2中。中間體鹽B3可以使用標準還原劑例如在酸性曱醇介質(zhì)中—皮還原，形成三環(huán)胺B6?；蛘撸量┩轭怉6可以與苯乙烯氧化物B4反應，形成醇B5。酮B2還可以通過已知方法，包括NaBH4，還原成相應的醇B5。用MSA在CH2C12中處理中間體醇B5,直接得到三環(huán)物B6。當OR基團為OH時，可以在紫階段使用上文所述方法或本領域已知的方法導入氨基側(cè)鏈。或者，該OR基團可以通過適宜取代的3-鞋基丙氧基或4-羥基丁氧基(適當?shù)乇Ｗo的或未保護的)完成，并且可以在合成順序的適當?shù)狞c使用標準方法例如上文所述那些，將該末端羥基轉(zhuǎn)化成所需的胺官能度。在另一實施方案中，吡咯烷類A6可以與扁桃酸衍生物B7偶合形成酰胺類B8。如上所述進行環(huán)化形成三環(huán)酰胺類B9。用還原劑例如，在例如THF的溶劑中，完成羰基的還原，得到式B6化合物。盡管方案B被描述為產(chǎn)生區(qū)域異構體B6,其中所述OR取代基是在該三環(huán)系統(tǒng)的9-位，本領域:忮術人員理解，式B2、B5和B84匕合物的環(huán)化可以得到區(qū)域異構體，其中所述OR取代基是在7-位。根據(jù)上述方法，該區(qū)域異構體可以轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。方案C1)I:Mg;式C8化合物，其中OR如方案B所定義，是根據(jù)方案C的另選制備的。式Cl中間體可以是商業(yè)可得的，或者可以通過各種方法制備。使用:準方法包括j案i和b所述的;法導:。、、如果需要:受保-氨基或者代用品可以被使用，并且后者轉(zhuǎn)化成所述氨基-NR2113。形成芳基Grignard試劑，接著與丙二酸酯類似物C2反應，將所得的二酯水解，脫羧得到式C3的酸?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的方法進行水解，包括KOH/EtOH。脫羧通常通過應用加熱完成。Curtius重排，優(yōu)選使用在適合的溶劑中的Et3N和二苯基磷?；B氮化物，導入受保護的胺官能度。其中所述溶劑是t-BuOH，一種Boc保護基團產(chǎn)生的。該保護基團可以接著在標準條件例如TFA/DCM的條件下^皮除去，形成式C5的胺類。或者，芳基溴化物Cl的卣素-金屬交換，接著通過與硝基烯烴C4反應，繼而還原該硝基，直接得到式C5的胺類。硝基還原是使用本領域:忮術人員y^知的方法完成的。胺類C5與琥珀酸酐反應，接著環(huán)合，得到相應的琥珀酰亞胺(結構未示出)。該環(huán)合可以優(yōu)選地^f吏用乙酰氯、用或不用加熱來完成。然后^f吏用適合的還原例如NaBH4、在溶劑例如二噁烷中，將琥珀酰亞胺C6還原成半縮醛胺C6。在酸性條件例如MSA下反應導致形成式C7化合物的三環(huán)系統(tǒng)。使用適合的還原例如BH3、在溶劑例如THF中，可以將該內(nèi)酰胺環(huán)還原形成式C8化合物。其中OR是OMe,所述的甲基保護基團可以在C7或C8階段除去，并一皮式(I)所述含胺的側(cè)鏈取代。才艮據(jù)上述方法以及美國專利申請11/300880和美國專利申請60/692003,以及下文實施例所述的方法，制備式(II)和(HI)化合物。根據(jù)上述方案制備的化合物可以以單一對映體、非對映異構休或區(qū)域異構體獲得，或者以對映異構體、非對映異構體或區(qū)域異構體的外消旋混合物或混合物獲得。當獲得區(qū)域異構體或非對映異構體的混合物時，可以使用常規(guī)方法例如色i普法或結晶法將異構體分離。當獲得對映異構體的外消旋體(l:l)和非外消旋體(不為l:l)混合物時，可以使用本領域技術人員已知的常規(guī)分離方法將單一對映體分離。特別有用的分離方法可包括手性色譜法、重結晶法、拆分法、形成非對映異構體鹽或衍生化成非對映異構體的加成物接著分離。對于治療應用，本發(fā)明化合物的鹽是可藥用的。當然，不可藥用的酸或堿的鹽也可以找到用途，例如在制備或純化可藥用化合物中。全部的鹽，不論是否可藥用，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的可藥用鹽、酯類和酰胺類是指對藥物化學家而言顯而易見的那些本發(fā)明的鹽、酯和酰胺形式，即是無毒性的那些，以及有利地影響本發(fā)明所述化合物的藥代動力學的那些。具有有利的藥代動力學性質(zhì)的那些化合物對于藥物化學家是顯而易見的，即是無毒性的那些，以及具有這樣的藥代動力學性質(zhì)以提供充分的適口性、吸收、分布、代謝和排泄的那些。性質(zhì)上更實用的、在選擇中也是重要的其它因素是的產(chǎn)生批量藥物的原料價格、結晶容易性、產(chǎn)率、穩(wěn)定性、吸濕性和流動性?？捎糜谥苽淇伤幱名}的酸的實例包括以下乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被犷?、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-門冬氨酸、苯石黃酸、苯曱酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(is)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環(huán)拉酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氪碘酸、(+)-l-乳酸、(土)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、椋櫚酸、巴莫酸、高氯酸、磷酸、L-吡咯谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。通過用適合的有機堿或無機堿處理，含有酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化成其治療活性無毒金屬或胺加成鹽形式。適合的堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿金屬鹽或堿土金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽，可以通過用例如氬氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氳氧化鈉處理來制備它們)；以及用有機堿(例如伯、仲和^又脂肪族和芳香族胺例如L-精氨酸、苯乙千胺、千星青霉素(benzathme)、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙基胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、1，2-乙二胺、異丙胺、N-曱基-葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamme)、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌漆、丙胺、吡咯烷、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、p比咬、奎寧環(huán)(qumuclidme)、喹啉、異喹啉，仲胺類，三乙醇胺，三甲胺，三乙胺，N—曱基-D-葡萄糖胺，2-氨基-2-(羥甲基)-l，3-丙二醇和氨丁三醇)制備的胺鹽。參見，例WS.M.Berge,etal.,"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci,1977，66:1-19,其通過引用并入本文?？伤幱悯ヮ惡王０奉悾窃诤侠砝?風險比范圍內(nèi)、藥理學有效并且適合與患者組織接觸而無異常毒性、刺激性或過敏反應的那些。本發(fā)明代表性的可藥用酰胺類包括衍生于氨、伯d—6烷基胺類和仲二(Cw烷基)胺類的那些。仲胺類包括5-或6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分，其含有至少一個氮原子和任選1至2個另外的雜原子。優(yōu)選的胺類衍生于氨、d-3烷基伯胺類和二(d—2烷基)胺類。本發(fā)明代表性的可藥用酯類包括Cw烷基、C5.7環(huán)烷基、苯基、取代的苯基和苯基d—6烷基-酯類。優(yōu)選的酯類包括曱基酯類。此外，適合的酯類的實例包括一個或多個羧基取代基被以下基團取代的酯類p-曱氧基芐基氧基-羰基、2,4,6-三甲基芐氧基-羰基、9-蒽基羰基、CH3SCH2COO-、四氫呋喃-2-基氧基羰基、四氫吡喃-2-基氧基-羰基、呋喃-2-基氧基羰基、苯甲?；籽趸?羰基、對硝基千氧基-羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、2,2,2-三氯-乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基-羰基、二苯基曱氧基羰基、三苯基氧基羰基、金剛烷基氧基-羰基、2-千氧基苯基氧基羰基、4-曱硫基苯基氧基羰基或四氫吡喃-2-基氧基羰基。本發(fā)明化合物是組胺H3受體和血清素運載體的調(diào)節(jié)劑，以及可用于治療組胺H3和血清素介導的病癥的化合物。本發(fā)明化合物具有血清素運載體和H3受體調(diào)活性。作為該類調(diào)節(jié)劑，所述化合物可以作為拮抗劑或激動劑。拮抗劑的作用還可以通過反激動劑產(chǎn)生。經(jīng)病或CNS障礙包括睡眠/覺醒和喚醒/警覺障礙(例如失眠、時差綜合征和睡眠紊亂)、注意缺陷伴多動障礙(ADHD)、注意力缺陷障礙、學習和記憶障^尋、學習缺損、記憶缺損、記憶喪失、認知才幾能障礙、偏頭痛、神經(jīng)源性炎癥、癡呆、輕度認知缺損(預癡呆)、阿耳茨海默病、癲癇癥、伴有或不伴有猝倒的發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠/覺醒內(nèi)穩(wěn)態(tài)障礙、原發(fā)性嗜眠、日間睡眠過多(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、睡眠/疲勞障礙、疲勞、伴隨睡眠呼吸暫停的昏睡、因更年期激素變化的睡眠缺損、帕金森-相關疲勞、MS-相關疲勞、抑郁-相關疲勞、化學治療-誘導的疲勞、工作-相關疲勞、嗜眠、進食障礙、肥胖癥、暈動病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相型障礙、狂躁障礙和抑郁癥。所述方法包括向罹患此處所迷神經(jīng)病或CNS障礙的哺乳動物給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物的步驟.特別地，作為組胺H:,受體和血清素運栽體的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療或預防抑郁癥.、睡眠紊亂、疲勞、嗜眠、認知缺損、記憶缺損、記憶喪失、學習缺損和注意力缺陷障礙。本發(fā)明還考慮用聯(lián)合療法治療或預防由所述組胺H3受體和所述血清素運栽體介導的疾病或病癥的方法，包括給予至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種治療刑適合的治療劑包括H,受體拮抗刑，H2受體拮抗劑，H3受體拮抗劑和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑例如血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制刑、選擇性血清秉再吸收抑制劑(SSRls)、去曱腎上腺素能再吸收抑制刑、非逸擇性血清素再吸收抑制刑(NSSRIs)、乙酰膽堿酯酶抑制劑和莫達非尼。在特定實施方案中，聯(lián)合療法給予至少一種本發(fā)明化合物并給予莫達非尼，例如，用于治療發(fā)作性睡病、日間睡眠過多(EDS)、阿耳茨海默病、抑郁癥、注意力缺陷障礙、MS-相關疲勞、麻醉后踉蹌(post-anesthesmgrogginess)、認知缺損、精神分裂癥、伴隨大腦性癱瘓的痙攣狀態(tài)、年齡相關的記憶減退、原發(fā)性嗜眠或時差綜合征。本發(fā)明還考慮治療或預防選自哺乳動物的以下疾病的方法抑郁癥，睡眠紊亂，疲勞，嗜眠，認知缺損，記憶缺損，記憶喪失，學習缺損和注意力缺陷障礙，包括向罹患此處所述疾病的哺乳動物給予有效量的具有^受體調(diào)節(jié)活性和血清素運栽體調(diào)節(jié)活性的化合物。優(yōu)選地，所述化合物具有在人H3結合分析中至少20nM的H3受體結合活性。優(yōu)選地，所迷化合物具有在人SERT結合分析中至少20nM的血清素運栽體結合活性。優(yōu)選地，所迷化合物在人H3結合分析中的H3受體結合活性與在人SERT結合分析中的血清素運栽體結合活性的比值為10:1至1:1()本發(fā)明化合物可以以藥物組合物給藥，以治療由Hh受體和血清素運栽體介導的障礙的患者(人或其它哺乳動物)。因此，本發(fā)明特征為藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明化合物和可藥用栽體。本發(fā)明組合物可進一步包括至少一種其它的治療劑(例如，用于聯(lián)合療法的組合配方或不同地配制的活性刑的組合)。本發(fā)明特征還在于應用或制備或配制該藥物組合物的方法。該藥物組合物可以使用常規(guī)藥學賦形劑和配制劑型領域技術人員已知的配料技術制備?？梢灶A期，本發(fā)明化合物可以通過經(jīng)口、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑給藥，或者經(jīng)吸入給藥。還可以設計成產(chǎn)生活性成分緩釋的制劑。該制劑可以是片劑、膠嚢劑、嚢劑(sachets)、管形瓶劑(vials)、散劑、顆粒劑、錠劑、復配粉劑、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，可以通過靜脈輸注給藥或局部給藥，但更優(yōu)選通過經(jīng)口給藥。對于經(jīng)口給藥，本發(fā)明化合物可以以片劑或膠嚢劑的形式提供，或者為溶液、乳濁液或混懸液。經(jīng)口使用的片劑包括與可藥用賦形劑混合的活性成分，所述可藥用賦形劑例如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。適合的惰性稀釋劑包括碳酸鈉和碳酸4丐、磷酸鈉和磷酸釣、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等；典型的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和海藻酸是適合的崩解劑。粘合劑包括淀粉和明膠。潤滑劑，如果存在，通常為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可以用例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的物質(zhì)包裹，以延緩在胃腸道中的吸收，或者可以包裹腸溶包衣材料。經(jīng)口使用的膠嚢劑包括硬明膠膠嚢劑，其中所述活性成分是與固體、半固體或液體稀釋劑混合的；軟明膠膠嚢劑，其中所述活性成分是與水、油例如花生油或橄欖油、液狀石蠟、短鏈脂肪酸單和雙甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合的。經(jīng)口給藥的液體劑可以是混懸劑、溶液劑、乳劑或糖漿劑，或者可以是用于與水或其它適合的載體在使用前復配用的固體產(chǎn)物。該液體劑的組方可以含有可藥用賦形劑例如懸浮劑(例如山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性介質(zhì)，其包括油類(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)；潤滑劑例如磷脂；以及，如果需要，調(diào)味劑或著色劑。本發(fā)明化合物還可以通過非經(jīng)口途徑給藥。所述的組合物可以配制成供直腸給藥的栓劑。對于胃腸外使用，包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑，本發(fā)明化合物通常將提供在無菌水溶液或混懸液中，緩沖至適合的pH和滲透壓，或者提供在可胃腸外用的油中。適合的水性介質(zhì)包括林格溶液和等滲氯化鈉溶液。該類劑型可以以單位劑量形式例如安瓿劑或用完即可丟棄的注射裝置存在，以多劑量形式例如可從其中抽取適當劑量的藥瓶的形式存在，或者以可用于制備可注射配方的固體形式或預濃縮物存在。本發(fā)明化合物給藥的另一方式可以使用貼片劑型以用于透皮給藥。本發(fā)明化合物還可通過經(jīng)鼻或經(jīng)口途徑的吸入法給藥，例如含有本發(fā)明化合物和適合的載體的噴霧配方。確定治療和預防目的本發(fā)明藥物組合物或聯(lián)合藥物的有效劑量的方法是本領域已知的，不論是否配制在同一組合物中。任一特定患者所需的特定劑量水平取決于多種因素，包括所治病癥的嚴重度、給藥途徑以及患者體重。對于治療目的，"有效劑量"或"有效量''是指各活性化合物或藥物的單——種或組合，所述活性化合物或藥物在由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所研究的組織系統(tǒng)、動物或人中產(chǎn)生生物學或醫(yī)學應答，所述應答包括所治疾病或障礙的癥狀的減輕。對于預防目的(即，抑制障礙的發(fā)生或發(fā)展)，術語"有效劑量"或"有效量"是指各活性化合物或藥物的單——種或組合，所述活性化合物或藥物在由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所研究的受試者中抑制障礙的發(fā)生或發(fā)展，至少部分地延緩通過組胺H3受體和或血清素運載體調(diào)節(jié)而介導的障礙。因此本發(fā)明提供了兩種或多種藥物的組合，其中，例如，(a)各藥物是以獨立地治療或預防有效量給藥；(b)如果單獨給藥，在該組合中至少一種藥物是以亞治療或亞預防的量給藥，但當與本發(fā)明的第二種或另一種藥物組合給藥時是治療或預防的量；或(c)如果單獨給藥，兩種藥物均是以亞治療或亞預防的量給藥，但當一起給藥時是治療或預防的量。類似地三種或多種藥物組合是可能的。聯(lián)合療法包括共同給予含有全部活性劑的單一劑型；基本上同時給予一種以上的配方；和給予分別配制的兩種或多種活性劑?？梢灶A期，日劑量(不論是以單劑量或分劑量給藥)將為每天0.01至1000mg，更通常為每天1至500mg，最通常為每天10至200mg。以劑量/單位體重表示，典型的劑量將預期為0.0001mg/kg至15mg/kg，特別是0.01mg/kg至7mgZkg,最特別是0.15mg/kg至2.5mg/kg。優(yōu)選地，每日口服劑量范圍為約0.05至200mg/kg，分1至4次月良用。本發(fā)明某些化合物可以口月l每日》會予約0.05至約50mg/kg，其它化合物可以每日給予0.05至約20mg/kg,而再其它的化合物可以每日給予0.1至約10mg/kg。輸注劑量可以為約1至1000jig/kg/min的抑制劑，該抑制劑與藥學載體混合歷經(jīng)數(shù)分鐘至數(shù)日的期間。對于局部給藥，本發(fā)明化合物可以與藥學載體以約0.1%至約10%(藥物/載體)的濃度混合。實施例為了說明本發(fā)明，包括下列實施例。這些實施例不是限制本發(fā)明。它們僅是i兌明建議實施本發(fā)明的方法。本領域技術人員可以發(fā)現(xiàn)其他實施本發(fā)明的方法，所述方法對于他們來說是顯而易見的。然而，那些方法被認為涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。制備型反相HPLC的方案Gilson柱YMC-PackODS陽A,5jim,75x30mm流速25mL/min檢測1=220&254讓梯度(乙腈/水，0.05%三氟乙酸)1)0.0mm15%乙腈/85%水2)20.0mm99%乙腈/1%水HPLC(反相)的方案方法A:HewlettPackardSeries1100柱AgilentZORBAXBonusRP,5拜，4.6x250mm流速1ml/min檢觀'J:X=220&254nm梯度(乙腈Z水，0.05%三氟乙酸)1)0.0mm1%乙腈/99%水2)20.0mm99%乙腈/1%水方法B:HewlettPackardHPLC柱AgilentZORBAXEclipseXDB-C8,5jim,4.6x150mm流速1mL/min檢測X=220&254nm梯度(乙腈/水，0.05%三氟乙酸)1)O.Omin1%乙腈/99%水2)8.0min99%乙腈/1%7&3)12.0mm99%乙腈/1%水制備型SFC的方案TharTechnologies柱ChiracelAD,10,,250x20mm流速37gm/min檢觀'J:X=220&254nm流動相等度30%IPA/70%C〇2壓力150Bar溫度350C分析型SFC的方案柱ChiracelAD，10,，250x4.6mm流速r1gm/min檢測X=220&254nm流動相等度30%IPA/70%C02壓力150Bar溫度35。C質(zhì)譜是在Agilentseries1100MSD上，使用電噴霧離子化(ESI)以正方式(除非另有說明)獲得的。計算的質(zhì)量與精確質(zhì)量相符。使用Merck硅膠60F2542.5cmx7.5cm250fim或者5.0cmx10.0cm250jim預涂珪膠板，進行薄層色譜。用具有20cmx4cm濃縮區(qū)的EMScience硅膠60F25420cmx20cm0.5mm預涂硅膠板，進行制備型薄層色"i普。在Bruker型號DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DPX600(600MHz)分光計上獲得NMR光語。下面的〗HNMR數(shù)據(jù)的才各式是四甲基硅烷參比物低場的以ppm表示的化學位移(多重態(tài)，以Hz表示的偶4關常數(shù)J,積分)。正相快速柱色語法(FCC)典型地用RediSep⑧硅膠柱，使用在甲醇/二氯甲烷中的2M氨作為洗脫液進行。手性色語法是使用SFCHPLC(ChiralpakAD-h柱)、IPA/MeOH/C02,或通過手性HPLC(21x250mmChiracelAD-H,5pM(ChiralTechnologies),0.2%二乙胺/EtOH,8mL/min)進行的。當可能的手性中心用實線標注時(不是粗體或虛線(hashed)),此結構表示所述的外消旋混合物，對映異構體混合物或單一對映體。當描述單一對映體而在手性中心未指明對映體時，應理解為該單一對映體的絕對構型是未知的。實施例l-(A-C)1A:順式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,1a]異喹啉1B:反式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,1a]異喹啉1C:反式-6-苯基-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,1a]異喹啉步驟1.3-(3-氯-丙氧基)-苯曱酸曱酯。將3-羥基苯酸甲酯(100.4g，0.657mol)、l-溴-3-氯丙烷(78mL,0.789mol)和K2C03(136.4g,0.986mol)在丙酮(430mL)中的混合物加熱至60。C達42h。將反應混合物冷卻至0°C,然后用乙醚(500mL)處理。將所得混合物過濾，濃縮，，得到粘稠的油。短道(Short-path)蒸餾(bp二134-136°C,1托)，得到產(chǎn)物為無色油(138.85g，92%)。1HNMR(丙酮-de):7.58(dt,J=1,4,7.7,1H),7.53(dd,J=1.5，2,6,1H),7.40(t,J=8.0,1H),7,18(ddd,J=0.9，2.7，8.3,1H),4.18(t，J-5.9,2H)，3.87(s，3H),3,80(t,J-6.5,2H),2.24(五重峰，J=6.2,2H).歩驟2.3-(3-碘代-丙氧基)-苯曱酸甲酯。將Nal(318.4g,2.12mol)和3-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯(138.5g,0.606mol)在丙酮(1.2L)中的混合物加熱至60°C達2d。將反應混合物濃縮，然后用CH2Cl2(lL)和水(500mL)稀釋。充分攪拌之后，層分離，有機層用水(2x500mL)和鹽水(lx200mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，得到所需產(chǎn)物為淺黃色油(190.95g,98%)。通過將燒并瓦包裹在鋁箔中將產(chǎn)物避光保護，bp=154°C,1托。1HNMR(丙酮嚇.7,61(d,J=7,6，1H),7.56(s'1H),7.44<i,J-8.0,1H)'7.23(d,J=8.1,1H),4.16(t,J=5.6,2H),3.89(s，3H),3.48<t,J=6.7'2H)'2.31(m'2H).歩驟3.3-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-苯曱酸甲酯。將3-(3-碘代-丙氧基)-苯甲酸甲酯(190.9g,0.596mol)、Na2C03(94.9g,0.894mol)和哌啶(80mL,0.80mol)在無水乙醇(400mL)中的混合物用鋁箔避光保護，在氮氣下加熱至6(TC達22h。將反應混合物用CH2Cl2(lL)稀釋，用水(4x600mL)和鹽水(1x300mL)洗滌，干燥(1^2(303),濃縮，得到粗產(chǎn)物為兩相(固體/液體)混合物。通過Kugeirohr蒸餾(bp二215。C,1托)純化，得到淺黃色油(143.4g,87%)。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C16H23N03,277.2;m/z實測值278.2[M+H]+。^NMR(DMSOde):7.51(d,J-7.6,1H),7,4(m,2H),7.18(m,1H)'4,02(t,J=6.4，2H),3.83(s，3H),2,37(t,J=7.0,2H)，2.30(brs,4H),1.84(m,2H)，1,46(m,4H),1.35(brm，2H).步驟4.143-「3-(《5-二氫-3H-吡咯-2-基)-苯氧基l-丙基V哌啶。通過套管歷經(jīng)18min向0。C的NaH(95%,17.4g，0.723mol)在無水THF(500mL)中的溶液中加入3-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-苯甲酸甲酯(143.2g,0.516mol)和N-乙烯吡咯烷-2-酮(66.0mL,0.620mol)在無水THF(172mL)中的溶液。在加熱至回流達5h之前，將所得混合物在0°C下攪拌lh(直到氣體釋放消失)。然后將反應混合物冷卻至0°C,再緩緩用12NHCl(150mL)處理。真空下除去THF，再加入另外的12NHCl(150mL)和水(220mL)，在氮氣下將該混合物加熱至ll(TC達2d。在緩慢加入NaOH(150g，3.75mol)在水(400mL)中的溶液之前，將反應混合物再次冷卻至0。C。將水性混合物用CH2C12(2x500mL)萃取。將合并的萃取物用鹽水(lx500mL)洗滌，干燥(Na2C03),過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為幾乎黑色的油。粗產(chǎn)物Kugeirohr蒸餾(bp=226-228。C,1托)，得到淺黃色油(106.35g，72%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C18H26N20,286.2;m/z實測值287.2[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.37(d'J=1.5,1H),7.32(m，2H),7.00(m，1H)，3,96(m,4H)，2.95(m,2H)'2，49(m,6H)，1.99(m，4H)'1.59(m,4H),1.45(brm,2H).步驟5.l-「3"3-吡咯烷-2-基-苯氣基)-丙基l-哌啶。在氮氣下通過套管向(TC的LiAIH4(14.28g,0.376mol)在無水THF(200mL)中的混合物中力口入undernitrogenwasaddedasolutionofl-《3-[3-(4,5腸二氳-3H-口比咯-2-基)-苯氧基]-丙基)-哌啶(106.4g，0.371mol)在THF(200mL)中的溶液。一旦添加完畢，將該混合物溫熱至室溫(rt),再攪拌18h。然后將該混合物冷卻至0。C,緩慢用水(14.3mL)處理，接著用15。/oNaOH水溶液(14.3mL)、另外的43mL水和200mL的THF處理。過濾和濃縮之前將所得混合物攪拌2h,得到幾乎無色的油(94.4g，88%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C18H28N20,288.2;m/z實測值289.2[M+H]+。1HNMR(MeOH嚇7.20仏J-7.8,1H),6.9(d，J=7,8,2H)，6.77(dd，J=2.0，8.2,1H)，4.91'(s'1H),3.97(m'3H),3.13(m,1H)'2.90(m,1H),2.49(m,6H)'2.16(m'1H)，1.95(m,4H),1.7(m'1H),1,60(m,4H)'1.47(brm，2H).乙醇。將l-[3-(3-吡咯烷-2-基-苯氧基)-丙基]-哌啶(3.50mmol)和苯乙烯氧化物(l.O當量)在乙醇(0.5mol)中的溶液在回流下加熱，直至轉(zhuǎn)化完全。真空下除去乙醇，然后將殘余物通過硅膠塞(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)或者未經(jīng)純化即引入下一步驟，得到1.12g(79。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(無色油)。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H36N202，408.3;m/z實測值409.3[M+H]+。步驟7.在氮氣下將1-苯基-2-{2-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-l-基)-乙醇(1.7mmol)和MSA(5mL/g的氨基醇)的溶液在室溫下攪拌。反應完全時，將該混合物冷卻至(TC，用2NNaOH稀釋，用CH2C12萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2C03)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。通過柱色譜法純化(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)，接著通過反相HPLC純化，得到合并產(chǎn)率41%的實施例1A-C。1A:順式-6-苯基-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-1工3,5力,101)-六氫-吡咯f2,l-al異p奎神木。18.4mg(2。/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N20,3卯.3;m/z實測值391.4[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.28<m，2H),7.24(m,1H),7.13(d,J=7.0,2H),6.76(d,J=2.5,1H)，6.67(d，J-8.6,1H),6.58(d,J=8.7，1H)，4.744.25(m,1H)，3.97(t，J-5.8，2H),3.72<m,1H)'3.45(m,3H)'3.17(m，2H),2.83(m，2H),2.73(m,1H),2.15j(m，6H)'1.83(d,J=14.7,2H)'1.67(m，3H),1.40(m,1H).1B:反式-6-苯基-9-G-哌啶-l-基-丙氧基〗-l,2,3、5,6.10b-六氫-吡咯「2,l-al異會啉。299.0mg(27o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N20,390.3;m/z實測值391.4[M+H]+。(MeOH-d4):7.37(m，2H),7.31(m，1H)，7.17(brs，2H)'6.92(brm，3H),5.10(brs,3H),4.98(brs,1H)，4.52(brs,1H),4.14(t,J=5.6,2H),3,77(brs,2H),3.65(m,2H),3.49(brs,1H),2.28(m,2H),2.10<brs,2H)，1.96(d,J=14.6,2H)'1.90(m,3H)，1.54(m,1H>.1C:反式-6-苯基-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3丄6、101>六氫-吡咯d-al異p奎啉。129.8mg(12。/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N20,390.3;m/z實測值391.4[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7,38(m,4H>,7.10(d,J=7,3'2H)'7.01(d,J=7.8'1H),6.97(d,J=8.2,1H>,5.00(s'4H),4.76(m,2H)，4."(d，J-4.6,1H>，3.7(m，4H)'3.30(m,3H)'2.75<brm'1H),2.60(m，3H)，2.45(m，1H)，2.23(m,3H),2.05<brm'1H)，1.75(m,5H),1.45(m'1H).實施例2-(A-C)2A2B2C2A:順式-6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉2B:反式-6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-魂咯并[2,l-a]異喹啉2C:反式-6-(4-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,1Ob-六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉歩驟i.l-(4-硝基苯基V2"2-「3-(3-哌啶-"基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為3.47mmol,得到1.57g(定量)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(黃色油)。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35N304,453.3;m/z實測值454.2[M+H]+。步驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為3.47mmol,得到產(chǎn)物2A、2B和2C的3%合并產(chǎn)率。2A:順式硝基苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)隱l,2、3,5,6、6a,10a,10b畫八氫隱p比咯并『2,l-al異喹啉。30.2mg(l%)》TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N303，435.3;m/z實測值436.5[M+H]+。，HNMR(MeOH-d4):8,17<d,J=8.8'2H),7.44(d,J=8.6,2H>,6.82(d,J=2.5,1H〉，6.72<dd，J=2.5,8.7,1H),6.56(d，J=8:7,1H)'4.50(m,1H),4.00(t,J=5.7,2H),4.81(brm'1H)，3,56(m'1H),3.48(d,J-12,3,2H)，3.38(m,2H),3.19(m,2H),2,85(m，2H),2.72(m，1H)'2.15(m,5H),1.85(d,J=14.6,2H),1.68(m，3H)，1.42(m,1H).2B:反式-6-"-賄基苯基V9-G-哌啶-1-基-丙氣基)-l,2,3,5,6,6a,10a,10b-八氳-吡咯并「2,l-al異會啉。21.4mg(P/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N303，435.3;m/z實測值436.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4〉8.23(d,J=8.8,2H),7.43(m,3H),7.02(d,J=7.8,1H),6.95(brd,J=7.8,1H),，4.77(brs'1H),3.97(brs,1H),3.70(brm,3H),3,29(brm,4H),2.77(m'1H),2.70(m,3H),2.57(brm,1H),2.22(brs,3H)，1.9(br~d，J=14.8，2H),1.75(m'1H)，1.73(m，5H),1.49(m,1H).2C:反式-6-(4-硝基笨基哌啶-1-基-丙氣基)-l,2,3,5，6,6a,10a,10b-八氫-吡咯并r2,l隱al異壹啉。28.7mg(lo/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N303，435.3;m/z實測值436.5[M+H]十。，HNMR(MeOH-d4):8.20(d，J=8.8,2H),7.46(t,J-8.0,1H)，7.34(brd,J-6.6,2H)，7.04<d,J-7.9,1H),7.00(d，J=8.3,1H)，4.88(m,1H),3.86(s，6H),4.08(brs，1H),3.88(brs，2H)，3,76(brs，2H)，3.30(m'2H)，2,77(m,2H),2.65(m，3H)'2,18<m,3H),1.99(brm,1H),1.824H),1.70(m，2H),1.47(m,1H).實施例3順式-4-[9-(3-。底。定-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯胺用氮氣吹掃順式-6-(4-硝基苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,6a,10a,10b-八氳-口比咯并[2，l-a]異喹啉(實施例2,310mg,0.71mmol)、Pt02(20wt%,62mg)和曱酸銨(1.01g,16.0mmol)在乙醇(13mL)中的混合物，然后加熱至75。C過夜。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，再將濾液濃縮。通過正相柱色i普法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)純化，接著通過反相HPLC純化，得到19.6mg(4。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS質(zhì)量計算值為C26H35N30,405.3;實測值406.5[M+H]+。1HNMR<MeOH-d4):7.28(m，4H),6.78<d,J=2.5,1H),6.69(m,1H)'6.55(d'J=8.7,1H),4.74(m,1H),4.37(m'1H)，3,97(t,J=5.8，2H),3.76(m,1H)'3.46(m,3H),3.33(m,2H),3.18(m,2H),2.83(m,2H),2.69<m,1H)，2,13(m'5H),1，83(d,J=14.6'2H),1'65(m，3H)'1.40(m,1H),1.89仏J=7,3,1H).實施例4-(A-D)4B4C4D4A:順式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉4B:反式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉4C:順式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，1Ob-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉4D:反式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2，l-a]異喹啉歩驟1.l-G-硝基苯基)-242-『3"3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,得到1.31g(83。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(黃色油)。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35N304,453.3;m/z實測值454.5[M+H]+。歩驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為2.88mmo1,得到產(chǎn)物4A、4B、4C和4D的34。/。合并產(chǎn)率。4A:順式-6-(3-硝基-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2丄5,6,10b-六氳隱p比咯并「2，l-al異喹啉。73.2mg(4o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N303，435.3;m/z實測值436.5[M+H]+。1HNIVIR(丙酮-ds):13.30(brs,1H),11.68(brs，1H)，11.04(brs,1H),8.23(m，1H),8.16(s，1H),7.80(d'J=7.6，1H)，7.73(m,1H),6.98(d，J=2,4,1H),6.79(m,1H),6.67(d,J=8.6,1H)'4,93(brs,1H)，4.82(m,1H),4.13(t,J=5.9，2H),3.96(brs,1H)'377(m,1H)，3,65(d,J-11.2,3H),3.45(brs,1H),3,35(brs,2H),3.01(brs，2H〉'2.90(m'1H)'2.35(m,5H),1.90(brs,4H)，1,75(m'1H)，1.5(m,1H),4B:反式-6-(3-硝基-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氧基〗-l,2,3,5，6,10b-六氫-p比咯并「2,l-al異喹啉。201.4mg(l()o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N3〇3,435.3;m/z實測值436.5[M+H]+。(丙酮-d6):13.22(brs'1H),11.5(brs,1H)，8.16(m,化),8.09(s,1H)'7.69<m,1H),7.64(m,1H>,7,01(brs，1H),6,87(brm,2H>,5.15(brs'1H),4.83<brs,1H),4.15(m,2H)，3.80(brs，3h),3.64(d'J=11.7，2H),3.57(brs，1H),3.33(s,2H),2.99(s,2H),2,38(brs,1H〉,2.32(m'2H),2.20(brm,3H),1.91<m,4H),1,79(m,1H)，1.49(m,1H).4C:順式-6-(3-硝基-苯基V7-(3-哌啶-l-基-丙氧基〗-l，2,3,5,6,10b-六氫-外匕咯并f2,l-al異喹啉。38.3mg(2Vo)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N303,435.3;m/z實測值436.5[M+H]+。1HNMR<丙酮-d6):13.56(brs,1H),11.42(brs,1H)'8.17(d，J=7.4，1H>,8.03(s,1H),7.70(brm，2H),7.40(m'1H)'7.06(d'J=7,8'1H),6.95(d,J=8.1，1H),4/94<m,2H)，4.01(s,1H)'3.83(m,1H),3.74<m,1H)'3.48(brs>1H)'3.40(m,2H),3.26(m'1H)'2.75(m，5H)'2.32(m,1H),2.20(m，2H),1.85(m,7H)'1.42(brm,1H)，4D:反式-6-(3-硝基-苯基V7"3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3丄6,10b-六氬-口比咯并「2,l-al異喹啉。369.1mg(18o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N303,435.3;m/z實測值436.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-de>:13,29(brs'1H),11.52(brs,1H)'8.化(m'1H)，8.10<s,1H)'7,67(m,2H),7.02(s,1H),6.88(s'2H),6.23(brs,1H)'5.08(s，1H)'4.83(brs，1H),4.17(m,2H)，3.78(brs,2H),3.65(d,J=11.2,2H),3.55(brs,1H),3,35(s'2H)'2,99(s,2H)，2.70(brs,1H)，2.33(m,2H),2,12(m,3H)'1.93(m'4H)r1.79(m,1H)，1.28(m，1H).實施例5陽(A-C)5A:順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6卞-曱苯基-1,2,3,5,6,101>六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉5B:反式陽9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)陽6陽p-曱苯基-l,2，3,5,6,10b-六氳隱口比咯并[2,l-a]異喹啉5C:反式-7-(3陽哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-甲苯基匿l，2,3,5,6,:i0b隱六氳陽吡咯并[2，l-a]異喹啉歩驟1.2-(2-「3-哌啶-l-基-丙氣基V笨基l-吡咯烷-l-基〗-l-D-甲笨泉-乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,得到1.3g(87%)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H38N202,422.3;m/z實測值423.4[M+H]+。步驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為3.08mmo1,得到產(chǎn)物5A、5B和5C的19%合并產(chǎn)率。5A:順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-0-甲苯基-1丄3丄6,101)-六氫-口比口各并「2,l-al異p奎褲木。22.0mg(l。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N20,404.3;m/z實測值405.4[M+H〗+。1HNMR(丙酮-d6):7.09(d，J=8.0,2H),7.04(d,J=8.0'2H),6.82(m，1H)'6.66(m,1H)'6.53<d，J=8.7,1H)，4.79(m，1H)'4.40(m,1H),4.00(t'J=6.0,2H>,3.82(pn,1H),3.51D(m'3H),3.30(m，1H),3,25(m，1H)，3,18(t，J=7,6，2H),2,79(m,3H),2.22(s,3H)'2.17(m,4H),2,09(m，1H),1,76(m,4H),1.67(m,1H),1.39(m，1H).5B:反式-9-〖3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-口-甲苯基-1,2,3,5,6,101>-六氫-吡咯并「2,l-al異喹啉。200.—(10%)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N20，404.3;m/z實測值405.4[M+H]+。，HNMR(丙酮-de):12.50(brs，1H),".21(brs,1H),7.19(d，J=8.0,2H)'7.13(d,J=7.9,2H),7.00(brs,1H),6.84(m,2H),5.18(brs，1H)，4.54(s,1H),4,17(m,2H),3.87(m，1H),3.67(m,4H)，3.61(brs，1H)，3.37(m，2H),3.03(m，2H)，2.76(brs,1H),2.36(m,3H),2.33(m，3H),2.23(m'1H),2,12(m'1H)，1.93(m'4H),1.83(hi,1H)，1,54(m,1H).5C:反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氣基Vp-甲苯基-l,2、3,5、6,10b-六氫-p比咯并「2J-al異喹啉。153.5m"8。/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N2〇，404.3;m/z實測值405.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):11.61(brs,1H〉，10,54(brs,1H),7.42(m,1H),7.14(d,J=7,4'2H)'7,07(m,1H〉，7.02(d'J=7.3,2H),6.98(d,8.2,1H)，5.16(brs，1H),4,79(s'1H),4.17(m，1H),3.97<m,1H)'3.89(m,2H),3.80(m，1H),3.50(m'1H),3.34(m，2H),2.89(m'1H),2.69(m，1H)'2.60<m,3H),2.30(s,2H),2,27(m,3H)，2.18(m，1H)，2.06(m,1H)'1.77"(m,5H)'1.75(m，1H)，1.45(m，1H).實施例6-(A-B)6A6B6C6A:順式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫4匕咯并[2,1-a]異會啉6B:反式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,1(^-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉6C.順式-6-(3,4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-K基-丙氧基)-l，2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.2-(3.4-二氯-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為2.53mmo1,得到0.96g(80。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(黃色油)。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34C12N2〇2,476.2;m/z實測值477.3[M+H]+。歩驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為2.01mmo1，得到所需產(chǎn)物6A和6B的25%合并產(chǎn)率。6A:順式-6"3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-1丄3、5.6.101>六氳-p比咯并「2,l-al異喹啉。20.0mggo/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H32C12N20,458.2;m/z實測值459.4[M+H]+。1HNMR<丙酮-de):7.61(d'J=8.3，1H),7'51(m,1H),7.32(m，1H),6.95(m，1H),6.79(m,1H)'6.68(d,J=8.7,1H),4.90(m'1H)'4.66(m,1H),4.12(t'J-6.0,2H),3.93(m,化)，3.70(m,1H)'3,61(m,2H),3.51(m,1H),3.38(m,1H)，3.29(t，J=7.6，2H),2,89(m,3H>,2.27(m'5H)，1.93(m，4H)，1.79<m，1H),1.49<m,1H).6B:反式-6-(3，4-二氯-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并「2,l-al異喹啉。338.0mg(24o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H32C12N20,458.2;m/z實測值459.3[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):11.35(brs,1H),7.56(d，J=10,1，1H),7.46(m,1H),7.22(m,1H)'7.00(brs,1H),6.89(m,2H),5.13(brs'1H)'4.69(brs,1H〉，4.18(m,2H)'3.76(m,2H〉，3.67(cU=11.7,2H),3.56(m，1H),3.35(m,2H),3,03<m,2H),2.79(brs,1H)，2.34(m,2H)，2.21(m,1H)，2.13(m,2H>,1.92(m,4H)'1.82(m，IH)'1.51(m,1H).6C:順式-6-(3.4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫J比咯并『2,l-al異喹啉。85mg(6o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H32C12N20,458.2;m/z實測值459.5[M+H]+。，HNMR(丙酮-d6):7.41(m,3H>,7.06(m,2H),6.9B(d'J=8.2'1H)'5.09(brs,1H),4,84(brs,1H),4.15(m,1H),3.92(m,3H)'3.76(brs'1H〉，3.43(m,3H)，2.85(m,2H),2.68(m,3H),2.23(m,4H)，1.84(m,6H)，1,46(m,1H),實施例7-(A-C)7A7B7C7A:順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟曱基-笨基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2，l-a]異喹啉7B:反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2，3,5,6，10b-六氫-魂咯并[2,l-a]異喹啉7C:反式-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2,3,5,6，10b-六氬-口比咯并[2,1-a]異喹啉步驟1.2-。-「3-G-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V2-(4-三氟曱基-苯基V乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為3.47mmo1，得到1.27g(77。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(黃色油)。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H35F3N202,476.3;m/z實測值477.4[M+H]+。步驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為2.66mmol，得到所需產(chǎn)物7A、7B和7C的2%合并產(chǎn)率。7A:順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-笨基)-l,2,3,5,6,10b-六氳陽口比咯并f2,l-al異喹啉。6.4mg(0.3。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33F3N20,458.3;m/z實測值459.5[M+H]+。，HNMR(丙酮-d6):7.74(d，J=7.9,2H),7,54(d,J=7.9，2H〉，6.96(brs，1H>,6.78(m,1H),6.61(m,1H),4.89(m,1H)'4.73(m，1H),4.11(t,J=6.0,2H),3.71(m，1H>,3.69(m，1H),3.60(m,2H)，3.49(m,1H)，3.36(m,1H)>3.28(t,J=7,0,2H)，2.91(m，3H),2.27(m,5H)'1.87(m，4H),1.77(brs，1H)'1.50'(m'1H).7B:反式-9-G-哌啶-1-基-丙氧基)-6-〖4-三氟甲基-苯基Vl丄3丄6,10b-六氫畫p比咯并「2,l-al異喹啉。16.001"1%)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33F3N2〇,458.3;m/z實測值459.5[M+H]+。d6):7.70(d,J=8.1,2H),7.49(d,J=8.0，2H)，7.01(brs,1H)'6.90(m，1H),6.79(m,1H),5.14(brs,1H),4.76(brs,1H)'4.16(m'2H),3.75(m,2H)，3.65(m，2H)，'3.55(m,1H)'3.34(m,2H),2.99(m,2H),2.78(m'1H)，2.33(m,2H),2.22'(m,1H>,2.13(m，1H)，1.94(m,6H),1.81(m'1H),1.52(m,1H).7C:反式-7-〖3-哌啶-1-基-丙氧基三氟曱基-苯基Vl,2,3,5，6J0b隱六氳隱p比咯并「2,l-al異喹啉。16.0mg(P/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為027H33F3N20,458.3;m/z實測值459.5[M+H]+。]HNMR(丙酮-d6):7.56(d,J=11.3,2H)，7.40(t,J=8.0'1H),7.34(d,J;7.9,2H〉,7.06(d,J=7.8,1H〉，6.96(d,J=8.2'1H),5.01(brs，1H),4.87(m'1H)'4,11(m,1H)'3.87(m,1H),3.76(brs，3H)，3.27(m,3H),2.B2{m，1H),2.74(m,1H),2.62(m,3H)'2.20(m,3H),2.00(m,1H),1.80(m'6H),1.43(m,1H).實施例8-(A-F)8A:順式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉8B:18,611-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉8C:lR,6S-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉8D:反式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3，5,6,101>六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉8E:順式-6-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-口比咯并[2,1-a]異喹啉8F:反式-6-(4-曱氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟i.K4-甲氣基-苯基V242-『3-r3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-乙酮。在氮氣下向l-[3-(3-吡咯烷-2-基-苯氧基)-丙基]-哌啶(6.93mmol)和三乙胺(3.0當量)在THF(O.lM)中的溶液中加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮(1.05-1.20當量)，再在室溫下將該反應混合物攪拌30mm。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，再用l.ONNaOH洗滌，接著用鹽水洗滌。將該有機溶液千燥(Na2C03)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過正相柱色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)純化，得到2.21g(73。/。)的所需產(chǎn)物為黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N203,436.3;m/z實測值437.4[M+H]+。1HNMR(丙酮"de):7.能《dd，J=2,1，6.9,2H)，7.22(m,1H)'7.00(d，J-1.6,1H),6.97(m，3H),6.81(m,1H),4.01(m，3H),3.85(s'3H>,3.48(t,J-8,0,1H)，3.30(m,2H),2.39(m，8H),2.15(m,1H),1.89(m,5H)，1.67(m，1H),1.51(m，5H),1.38(brm,1H).或者，可將該反應混合物濃縮，未經(jīng)純化即引入下一合成步驟。歩驟2.l-(4-甲氣基-苯基V242-「3"3-哌啶-l-基-丙氧基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙醇。向(TC的步驟1所得氨基醇(2.29mmol)在乙醇中的溶液(0.1M)中加入NaBH4(1.5當量)，再使該混合物溫熱至室溫。反應完成之后，將該混合物用CH2Cl2稀l奪，再用水和鹽水洗滌。將有4幾層干燥(Na2C03)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。正相色譜(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)純化，得到所需產(chǎn)物(820.7mg,83%)為非對映異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H38N203，438.3;m/z實測值439.4[M+H]+。步驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為1.72mmol,得到四種非對映異構體的33%合并產(chǎn)率。8A:順式-6-(4-曱氣基-苯基V9-n-哌啶-l-基-丙氣泉V:L2,3.5.6.10b-六氬陽p比咯并^2,l-al異喹啉。27.5mg(7o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.3[M+H]+。1H隨R(MeOH-d4):7.18(d,J=8,6,2H),6,97'(d,J=8.8，2H),6.89(d,J=2,4,1H)，6.82《dd,J=2.4,8,7,1H)，6.75(d，J=8.7,1H)，4,87(m,1H),4.33(m,1H),4.11仏J=5.8,2H),3.9(m,1H),3.82(s,3H>，3.59(m,3H)，3.42(m,2H>，3.31(m，2H),2.97(m,2H)，2.85(m'1H),2.27(m,5H),1.98(d,J=14.6,2H)'1.82(m，3H)，1.53(m'1H).使用ChiralpakAD柱將對映異構體分離。第一洗脫對映異構體為實施例8B:",611-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3,5,6,:101>六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉。([a〗D20=-66o,c=0.006,CH2C12)。第二洗脫化合物為實施例8C:1R,6S-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉。([a]D20=+68。,c=0.011,CH2C12)。8D:反式-6-〖4-曱氯基-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氣基V1.2.3.5.6.10b-六氳-p比咯并f2，l-al異喹啉。101.5mg(9o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.3[M+H]+。，H隱R(MeOH嚇'7.06(brm,2H)'6.91(m,5H)，4.95(brs,1H)，4.46(brs,1H),4.14(t'J-5.5,2H),3.79(s,3H>,3.76(brs,1H〉，3.62(m,2H)'3.45(brs,1H)'3.33(m,2H),2.98(t,J=12.4,2H),3.74(brs,1H),2.27(m,2H),2.16<brs'2H),1.97(m,2H),1.85(m,3H),1.54(m,1H).8E:順式-6-"-曱氣泉-苯基V7"3-哌啶-l-基-丙氣基Vl,2.3.5.6.10b-六氫畫p比咯并r2,l-al異喹啉。18.0mg(^o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.2[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.42<m,1H)，7.07(brs'2H),6.98<m,4H),4.56(brs,1H),4.02(brs,1H),3.78(s,3H),3.70(brm，3H),3.38(m,1H),3.30(m,3H),3.20(m,1H),2.73(brs，1H),2.63(m,3H)'2.35(brm,1H)'2.14(brm,3H),1.80(m,4H),1.69<m,3H),1.49(m'1H).反式-6-"-曱氣泉-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1丄3、5.6.101>六氫-p比咯并「2,l-al異喹啉。176.6mgr20o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.2[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.37(t'J=8.0'1H)'6.96(d,J=8,0,3H)'6.92(d,J=8.2,1H),6.87(d，J-8>7,2H),4.78(m，1H)'4.66(s'1H),4,08(brm，1H),3.82(m，1H),3.75(m,2H),3.73(s,3H)'3.61(brm,1H)，3.27(m,3H)，2.75(brm'1H),2.58(m'3H),2.41(m'1H),2.1-1.6(m,10H)，1.41(m，1H).實施例9-(A-B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>9A:順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，la]異喹啉-6-基]-苯酚9B:反式-4-[7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯酚步驟1.乙酸4-(2-n-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙酰基)—苯基酯。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為4.51mmo1。如所述色譜純化，得到450.1mg(28。/。)的所需產(chǎn)物為黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H36N2〇4，64.3;m/z實測值465.4[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.98(m，2H)，7,26(m，1H)，7.24(m,2H)'7.06(d，J=1.5'1H),7.02(d,J=7.5'1H),6.88<m,1H)，4.05(m,3H),3.56(m'1H)'3.44(d,J=15.5'1H),3.37(m'1H〉，2.50〈m，2H),2.45(m,4H),2.33(s,3H),2.22(m,1H)，1.90(m，4H),1.75(m'1H),1.58(m,4H),1.46(brm'2H).歩驟2.4-0-羥基-242-『3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-1-基卜乙基V笨酚。如實施例8步驟2所述制備，規(guī)模為0.896mmo1,得到粗物質(zhì)，其未經(jīng)純化即引入下一步驟。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H36N203,424.3;m/z實測值425.5[M+H]+。步驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為0.896mmo1，得到兩種非對映異構體的16%合并產(chǎn)率。9A:順式-4-『9-(3-哌啶-l-基-丙氣基Vl丄3,5,6,10b-六氬-吡咯并「2,lal異喹啉-6-基l-笨酚。27.2mg(5o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202,406.3;m/z實測值407.5[M+H]+。HNMR(丙酮-d6):12.51(bes,1H〉'11.35(brs，1H)，7.63(brs'3H),7.04(d,J=8.4,2H>,6,95(s,1H)，6.82(m'4H),5.14(brs,1H),4.44(brs，1H),4.13(brm,2H),3.84(tors,1H),3.64(m,5H),3.34(brs,2H),2.99(brm,2H)，2.72(brs,1H)，2.30(m，2H),2.17(brm,1H),2.09(brm,1H>,1.91(m，4H>,1.80(m,1H),1.48(m，1H>.9B:反式-4-『7-f3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5.6,1Ob-六氫-吡咯并C2,l-al異喹啉-6-基l-苯朌。68.8mg(llo/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202，406.3;m/z實測值407.5[M+H〗+。s，1H),10.36(brs'3H)，9.59(brs,1H)'7.39(m,1H),7.03叫J=7.5'1H)，6.94(m,4H),6.77(d,J=7.8,2H),5.13(brs,1H>,4.69(brs'1H)，4.14(brm，1H),3.84(m,4H)'3.49(brs,1H>,3.39(m，2H)'2.87(d,J=8.4,1H),2.64<brm,3H)'2.5(brm'1H),2,24(m,3H),2,05(brs，1H),1.80(m，5H),1.46<brm,1H).實施例IO-(A-C)10A:順式-6-(3-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氫-口比咯并[2，l-a〗異喹啉10B:反式-6-(3-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉10C:反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，2,3,5，6,10b-六氫-口比咯并[2,1-a]異喹啉HNMR(丙酮-d6):10.96(br歩驟1.l-(3-甲氣臬-苯基V242-[3-(3-哌啶-l-基-丙氧基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙酮。如實施例8步驟1所述制備,規(guī)模為4.33mmol。色譜純化得到1.37g(72。/。)的所需產(chǎn)物為橙色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N203,436.3;m/z實測<直437.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-ds):7.44(m,2H),7.28(m,1H),7.21<m,1H>,7.07(d,J=2.6,1H)，6,97(m,2H),6.79(m,1H),4,07(d'J=16.3,1H>,3.98(m，2H),3.83(s,3H>，3.45(m，3H),2.54(m,3H)，2.47<m，3H),2.37(pi,1H)，2.19(m,1H)，2.00(m,3H)'1.82(m,2H)，1.63(m，4H)，1.45(m,2H>.歩驟2.l-G-甲氯泉-苯基V2-f2-「3"3-哌啶-l-泉-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙醇。如實施例8步驟2所述制備,規(guī)模為1.8mmol,得到420mg(53%)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物，未將其進行分離。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H38N203,438.3;m/z實測值439.5[M+H]+。步驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為0.91mmol,得到48%合并產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。10A:順式曱氣基-苯基V9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-l,2,3,5,6,0b-六氫-口比咯并[2,l-al異喹啉。57.3mg(10。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.5[M+H]+。^NMR(丙酮-d6):7.32(t，J=8.1,1H〉，6.93(m,2H),6.91(m,2H),6.78(dd,J=2.6,8.7'1H)，6.68(d'J=8.7,1H),4.91(m'1H)'4.54(dd,J=4,6'12.1'1H),4.12(t,J=6.0'2H)，3,88(m'1H),3.78(s'3H),3.64(m,3H)'3.47(m,1H)'3.38(m,1H),3.30(m,2H),2.93(m,3H),2.31(m,4H)，2.86(m,1H),1.84(m'4H)'1.78<m,1H),1.50(m'1H).10B:反式-6-(3-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-。比咯并[2,l-a]異喹啉。122.0mg(21Q/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.5[M+H]+。HNMR(丙酮-ds):7.30(t，J=7.9,1H>,6.98(brs，1H),6.911H)，6.83(m，4H)，5.15(brs,1H),4.57(brs,1H),4.16(m，2H>,3.86(brs,1H),3.77<s,3H),3>66(m'4H)，3.36(m,2H),3.01(brs，2H),2.75(m,1H),2.34<m,2H),2.22(m,1H),2,15(m,1H),1,91(m，4H)，1.的(m,1H),1.55(m'1H).10C:反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉。85.0mg(14o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,20.3;m/z實測值421.5[M+H]+。d6):7,41(t,J=8.0,1H)'7.22(m,1H),7.06(m,1H),6.97(d,J=8.2,1H),6.84(m，1H),6.76(s，1H)，6.67(m，1H)，5.16(brs'1H),4.79(brs'1H),4.16(brs,1H),3,90(m，4H)，3'77(s,3H)，3,37(m,3H),2.86(m,1H)，2.65(m,4H),2.23(m'3H),2.10(m,1H),2.05(brs，1H),1.77(m,5H),1.49(m'1H>.實施例ll-(A-C)11A:順式-6-(3-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-。比咯并[2,l-a〗異喹啉11B:反式-6-(3-氯-笨基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6，10b-六氬-口比咯并[2,:i-a]異喹啉11C:反式-6-(3-氯-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3，5，6，]0b-六氳-葉匕咯并[2，1力]異喹啉HNMR(丙酮-歩驟1.l-(3-氯-苯基)-242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙酮。如實施例8步驟1所述制備,規(guī)才莫為5.63mmol。色譜法純化得到1.35g(7P/。)的所需產(chǎn)物為橙色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N202,440.2;m/z實測值441.5[M+H]+。1HNMR(CDCIs):7.85(m,1H)'7.73<m,1H),7.48<m,1H),7.33(t,J=3.9，1H),7.23(t'J=7.8，1H),6.95(m,2H),6.78(dd,J=1.9,8.2,1H),4.01(d,J=15.9,1H)'3.98(t,J=6.3'2H),3.43(m'1H)，3.36(m,2H)'2.58(m,2H),2.51(m,4H)'2.35(m'1H),2.20(m,1H),2.01(m,4H)，1.81(m,2H),1鄰<m,4H>,1.47(m,2H).歩驟2.W3-氯-苯基V2-。-f3"3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-乙醇。如實施例8步驟2所述制備，規(guī)模為1.83mmol,得到610mg(75。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物，未將其進行分離。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35C1N202，442.2;m/z實測值443.5[M+H]+。歩驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為1.35mmol,得到16%合并產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。11A:順式-6-(3-氯-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氣基)-l,2,3丄6,10b-六氳-p比咯并「2,l-al異喹啉。37.0mg(4o/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5(M+H]+。1HNMR(丙酮-de):7.45(m，2H)，7.33(m,2H)'6.97(m'1H),6.81(dd,J=2.6,8.7，1H),6.68(d,J=8.7,1H),4.95(m,2H)'4.63(m'1H),4.14(m,2H),3.98(m,1H),3,72(m,3H),3.55(m,1H),3.46(m,1H),3.36(m,2H)'3.01(m,2H〉，2:91(m，1H〉'2.36(m,5H),1.94(s'3H),1.80(m,1H),1.52(m,1H).11B:反式-6"3-氯-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并r2,l-al異喹啉。38mg(4。/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5[M+H]+。HNMR(丙酮de):7.36(m,3H)，7.24(m,1H),6.99(brs，1H),6.85(rn,1H),6:81(m,1H),5.14(brs,2H),4.65(brs,1H),4.17(m,2H〉'3.68(m'6H〉,3.33(m,2H>,2.96《m,2H)'2.76(m，1H),2.32(m，2H),2.22(m,2H),1.91(m,4H)'1.80(m,1H),1.53(m,1H).11C:反式-6-(3-氯-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉。69mg(8。/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5[M+H]+。d6):7.43(t，J=8,0，1H),7.30(brs,2H),7.26(s,1H),7.07(m,2H),6/99(d,J=8.2,1H),5.15(brs，1H),4.85(brs,1H>,4.15(m,1H>，3.89(m'3H),3.78《m,1H),3.44(m'3H),2.86(m,1H),2.78(m，1H),2.62(m,3H),2.23(m,3H〉，2.10(m'2H),1.85(m,5H),1.49(m,1H〉.實施例12-(A-D)12A:順式-6-(2-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a〗異喹啉12B:反式-6-(2-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉12C:順式-6-(2-氯-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6，10b-六氫4匕咯并[2,1^]異喹啉UD:反式-6-P-氯-笨基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六HNMR(丙酮-氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.1-(2-氯-苯基)-2-{2-「3-〖3-哌啶-1-基-丙氣基)-苯基1-吡咯烷-l-基l-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為5.63mmo1。色譜法純化得到1.37g(72。/。)的所需產(chǎn)物為橙色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N202,440.2;m/z實測值441.5[M+H]+。歩驟2.M2-氯-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷_1_基}_乙醇。如實施例8步驟2所述制備，規(guī)模為1.83mmo1,得到375mg(46。/o)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物，未將其進行分離。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35C1N202,442.2;m/z實測值443.5[M+H]+。步驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為1.35mmo1,得到24%合并產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。12A:順式-6"2-氯-苯基V9"3-哌啶-l-基-丙氣基Vl,2,3,5,6,10b-六氳-口比咯并f2,l-al異喹啉。13.3mg(2。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5[M+H]+。^NMR(丙酮-d6):7.54(m，1H)，7.37(m，2H),7.20(brs,1H)，7.02<s,1H)'召.80(m,1H),6.61(d,J=8,8,1H)，5.13(brs,1H),4.86(brs,1H),4.13<s，2H),3.88<brs,1H)，3.74(m，3H)，3.44(m，2H)'3.30(m,2H),2,89(m，4H),2,30(m,5H),1;92<m,4H),1.58(m,1H).12B:反式-6-(2-氯-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氧基Vl,2丄5,6,10b-六氫-。比咯并r2,l-al異喹啉。53mg(8o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.51(m，1H),7.35(m,1H),7.29(m,1H)，7.03(m，2H),6.7(m,2H)，5.15《m，1H)'4,99(m,1H)'4.71(m'2H),4.19(m,2H),3,76(m,2H)，3.65(m'2H〉'3.35(m，2H),3,00(m,2H),2.82(brs,1H),2.34<m,2H>,2.19(n%3H)'1.92(m,4H)'1.81(m,1H),1.54(m,1H).12C:順式-6-(2-氯-笨基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基V1.2丄5,6,10b-六氫-口比咯并『2,l陽al異喹啉。49.2mg(7o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5[M+H]+。HNMR(丙酮-d6>:7.45(d，J-7.9，1H),7.20(m,2H)，7.07(m，1H),6.87(d,J=7.7，1H),6.76(m，2H)'4.91(brs,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H)'3.40(m,2H)，3.24(1H),3.11(m,2H)'3.79(m'4H)，2.62(m，3H),2.46(m'2H)'2.02<m，2H〉，1.77(m，4H)，1.61(m,2H)，1.40(m,1H).12D:反式-6-(2-氯-苯基V7-(3-哌啶-l-基-丙氧基Vl,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并『2,l-al異喹啉。50mg(7o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20,424.2;m/z實測值425.5[M+H]+。d6):7.57(d,J=11.4,1H),7.43(m，1H),7.31(m,1H),7.08<m,2H),6.97(d'J=8.2,1H),6.73(brs'1H)'5.19(brs'1H)'5,07<brs,1H)，4.29(m,1H),3.86(m,4H>,3.53(m，2H),3.38(m，1H),2.89(m,1H),2.69(m,4H)，2.30(m,3H)'2,10(m,1H),1.90(m,1H)'1.87(m，5H)'1.51(m,1H).實施例13-(A-B)13A:順式-6-(2-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉13B:反式-6-(2-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l-(2-甲氣基-苯基)-242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氧基V苯基l-吡HNMR(丙酮咯烷-l-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmol。色譜法純化得到1.12g(74。/。)的所需產(chǎn)物為橙色半固體。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N2〇3，436.3;m/z實測值437.5[M+H]+。1HNMR(CDCI3):7.63(dd'J-1,8,7.7，1H),7.40(m,1H),7.18(m,1H),6.94(m，3H),6.87(d'J=8,3，1H)，6.75(m'1H)，4.10(d,J=18.0'1H),3.96(t,J=6.4,2H),3.72(s,3H)，3.52(m,^H),2.50(m'2H)'2.45(m,4H)，2.16(m,1H)'1.97(m,3H)'1.84<m,2H)，J.75(m'1H),1.60(m,4H)，1.44(m,2H).歩驟2.l-(2-曱氧基-苯基V242-「3"3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V乙醇。如實施例8步驟2所述制備，規(guī)模為2.18mmol，得到930mg(97。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物，，未將其進行分離。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H38N203,438.3;m/z實測值439.6[M+H]+。步驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為2.05mmol,得到兩種非對映異構體的20%合并產(chǎn)率。13A:順式甲氧基-苯基哌啶-1-基-丙氣基)-l,2,3,5,6J0b-六氫-口比咯并「2,l陽al異會啉。27.3mg(2。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7，35(m，1H),7.14(brs'1H),7.09(d,J=8.2,1H)'6.97(m，1H),6.89(m,1H),6.75(m,1H),6.63(d,J=8.6,1H)'4.92(m，2H〉,4.11(t，J="6.0,2H>,3.95(m，1H),3.76(m,3H),3.62(m,4H),3.37(m，1H)'3.30(m,2H)'2.97'(m，2H),2,88(m,1H),2.30(m,5H)'2,0(m，4H),1.79(m，1H),1.51(m,1H).13B:反式-6"2-曱氣基-苯基V9"3-哌啶-l-基-丙氧基Vl,2.3.5,6,10b-六氫-口比咯并^2,l-al異喹啉。235mgn8Y。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202，420.3;m/z實測值421.5[MH-H]+。HNMR(丙酮-d6):".54(brs,1H)，10.48(m,2H),7.42(m,1H>,7.27(m,1H〉,7."(d,J1H)'7.06(m,1H),6.98=11.8,1H),6.74(m,1H)，6.51(m,1H),5.11(化s,1H>,4.96(brs,1H),4.13(m，1H)，3,98(s,3H)，3,89(m，2H)，3.70(m,1H),3.43(m，2H),3.33(m,1H)'2.87(m'1H)，2.62(m,3H),2.25(m,3H),2.03(m,1H),1.82(m，5H),1.48(m'1H).實施例14-(A-C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>14A:順式-6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5，6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉14B:反式-6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2，1-&]異壹對木14C:反式-6-(4-氟-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氪-吡咯并[2，l-a]異喹啉歩驟1.l-(4-氟-苯基)-242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基)-苯基l-吡咯烷-l-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmo1。色譜法純化得到1.24g(84。/。)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33FN20:424.3;m/z實測值425.5[M+H]+。"HN圖(CDCIa):7.90(m,2H),7.22(m，1H),7.06(m,2H),7.95(m,2H),6.79(m,1H),4.03(d,J=15.7,1H),3.98(m'2H)，3.39(m，3H),2.52(t,J=7.4，2H),2.45(brs，3H),2.36(m,1H),2.18(m，2H),2.00(m,3H),1.80(m，2H),1.62(m,4H),1.45(m，2H),步驟2.W4-氟-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-1-基V乙醇。如實施例8步驟2所述制備，規(guī)模為2.47mmo1,得到980mg(93M)的所需產(chǎn)物為非對映異構體和區(qū)域異構體的混合物，未將其進行分離。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35FN202,426.3;m/z實測值427.5[M+H]+。歩驟3.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為2.23mmo1,得到12%合并產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。14A:順式-6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2丄5,6,10b-六氫-吡咯并「2,l-al異喹啉。28.0mg(2。/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33FN20,408.3;m/z實測值409.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.33(m'2H),7,17(t,J=8.8'2H),6.95(d,J=2.6,1H),6.78<dd,J=2.6,8.7,1H〉，6.64(d,J=8,7，1H),4.91<m，1H)'4.61{m,1H),4.26(m,4H),4.12(t,J=6.0,2H)，3.94(m'1H),3.62(m'3H),3.45(m'2H)，3.31(m,2H),2.92(m,3H),2.32(m'5H)'1.78(m'1H),1.50<m,1H).14B:反式-6-〖4-氟-苯基V9-D-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳4匕咯并「2,l-al異喹啉。9.7mg(0.6o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33FN20,408.3;m/z實測值409.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-ds):7.30(m,2H)，7.13(t,J=8-7,2H)'7.00(brs，1H),6.85(m,2H),5-15<brs，1H〉'4.63(brs'1H),4.17(m,2H),3.85(m,1H),3.66(m，4H),3.59(m,1H)'3.33(m，2H),3.01(巾'2H),2.78(m,1H),2.34(m'2H),2.22(m,2H),2.14(m,1H)'1.92(m,4H),1.82(m,1H),1.53(m，1H).14C:反式-6"4-氟-苯基V7"3-哌啶-l-基-丙氣基Vl,2,3,5,6,10b-六氪-p比咯并r2丄al異喹啉。124.8mg(9o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33FN20，408.3;m/z實測值409.5[M+H]+。d6):7.42{m,1H)'7.17(m,2H)，7.06(m,3H),6.98(d,J=8.2，1H),5.12(brs,1H),4.83(s,1H),4.15(brs,1H),3.89(m，3H),3.77(m,1H)'3.43(m,3H),3.78(m,5H),2.24(m'4H)，1.85(m,6H)，1.49(m,1H).實施例15順式-3-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異壹啉-6-基]-苯酚向順式-6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l陽a]異會啉(27.0mg,0.042mmol)在CH2Cl2(0.2mL)t的溶液中加入BBi"3(lM,在CH2Cl2中，0.21mL),再在室溫下將該反應混合物攪拌15mm。將反應用水猝滅，再在N2氣流下將該混合物濃縮。粗物質(zhì)通過反相HPLC純化，得到14.1mg(53。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202,406.3;m/z實測值407.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.20(m,1H),6,92(m,1H)，6.78(m,5H)'4.83(m，1H),4.46(tn,1H)'4."(t,J-7.2,2H)'3.87(m,1H〉,3,59(m,2H),3.38<m,2H),3.28(m，2H),2,89(m,3H)，2.87(m,2H〉，2.29(m'5H)，1.88(m,4H),1.57(m,2H),實施例16HNMR(丙酮-順式-2-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異會啉_6-基]-苯酚如實施例15所述制備，規(guī)模為0.03Ommo1，色譜法之后得到3.6mg(19。/。)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202,406.3;m/z實測值407.4[M+H]+。1HNI/IR(丙酮-d6):6.87(m,7H)，4.92(brs，1H),4.10(t,J=5.9，2H),3.61(m,3H)'3.41(m,1H)，3.30(m，2H)，2.95<m，5H),2.29(m'4H)，2.07(m，2H),1.89(m,6H)'1.52(m，1H).實施例17順式_9_(3_哌啶_1-基—丙氧基)_6-(4-三氟曱氧基-苯基)-l,2,3,5,6，10b-六氳-口比咯并[2，l-a]異喹啉歩驟1.242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基Vl-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmol，色譜法(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.35g(79。/。)的所需產(chǎn)物為粘稠的油。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33F3N203,474.2;m/z實測值475.5[M+H]+。，HNMR(MeOH-d4):7.77<d,J=8.7'2H>,7.11(d'J=8.5,2H)，7.05(t'J=7.9，1H),6.82(d，J=1.4，1H)76.78(d'J-7.5,1H),6.64(dd，J-2.3,8.1'1H)，3.80(m，3H),3.3<m,2H)，2.31<m，5H>,2.21(m'1H),1.96(m,1H),1.81(m,3H),1.60(m,2H)，1.45(m,4H)，1.31(m,2H).歩驟2.9-f3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-〖4-三氟甲氧基-苯基V2,3-二氬-1H-吡咯并「2.1-al異喹啉基錟鹽。如實施例1步驟7所述制備，規(guī)模為1.03mmol,得到445mg(85Q/o)的粗產(chǎn)物，其未經(jīng)純化即向下進行。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H3。F3N202+,471.2;m/z實測值471.5[M]+。歩驟3.在室溫下將異喹啉鎮(zhèn)鹽(歩驟2,0.878mmol)、溴曱酚綠(l刁mg)和NaCNBH3(約10當量)在甲醇中的混合物(O.lM)攪拌10mm。將該混合物用甲醇化HC1處理，直至pH二4-5(指示劑變黃)。當溶液變綠時加入更多的甲醇化HC1。當反應完全時，將該混合物用CH2Ch稀釋，再用2NNaOH、水(x2)和鹽水洗滌。將有機萃取物干燥(Na2C03)過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過正相柱色語法純化((NH3,在MeOH/CH2Cl2中)，接著通過反相HPLC純化，得到所需化合物(311.6mg，48o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33F3N202,474.3;m/z實測值475.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.53(d,J=8.6'2H)'7.46(d,J-8.1,2H>,7.05(d,J=2.4'1H),6.97.(dd'J-2,3'8,7,1H),6.84(d,J=8.7,1H),5.03(m'1H)'4.65(m,1H),4.25(t,J-5.7'2H),4.01(m,1H)'3.74(m'3H),3.57(m,2H),3.45(m,2H)'3.11(m'2H),2.95(m,1H)，2.41<m,5H),2.10(m,2H),1.99(m，3H)'1.69(m,1H).實施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>式-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉步驟1.2-溴-l-D.4-二曱氧基-苯基)-乙酮。向(TC的solutionof3,4-二甲氧基苯乙酮(5.00g，27.8mmol)在乙醚(200mL)和CHCl3(30mL)中的溶液中歷經(jīng)1.5h滴加Br2(1.45mL，27.8mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。一旦添加完畢，將在0。C下該混合物攪拌lh,然后使其溫熱至室溫。將反應混合物濃縮，再將殘余物色謙化(CH2Cl2/己烷)，得到5.23g(73%)的酮為淺黃色固體。1HNMR(DMSO-d6):7.68<dd,J=2.0,8.4，1H),7.47(d,J=2.0，1H)，7.08(d>J=8,5,1H),4.85(s,2H)，3.85(s'3H),3.81(s,3H).歩驟2.l"3,4-二曱氣基-苯基)-2-{2-「3-(3-哌啶-1-基-丙氣基V笨基l-吡咯烷-]-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmol,色譜法(NHs,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.30g(77。/。)的所需產(chǎn)物為淺黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N204,466.3;m/z實測值467.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.40(m,1H)，7.35(tj，J=2.0,1H)，7.17(m,1H),6,郎(m，1H),6.91(d,J=7,6,1H)'6.81(d,J=8.5'1H),6.76(m,1H)，3.91(m,3H),3.80(s'3H)，3,74,{s,3H)，3.40(m,3H),2.40<m,6H),2.28(m'1H)，2.11(m,1H),1.91(m,3H),2.75(m,1H)'2.62<m,1H),1.54(m,4H),1.41(m,2H),歩驟3.6-(3.4-二甲氣基-苯基V9-r3-哌啶-l-基-丙氧基V2,3-二氫-1H-吡咯并「2,1-al異壹啉4翁鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.42mmol,得到1.05g(89%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H35N203+,447.3;m/z實測值447.5[M〗+。歩驟4.如實施例17歩驟3所述制備,規(guī)模為2.16mmo1,正相色譜法和HPLC之后得到420.2mg(27。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N203,450.3;m/z實測值451.5[M+H]+。1H>，6.95(m,3H),6.90<d,J=8.7,1H)'5.02(m,1H),4,51(m'1H),4,25(t,J=5.7，2H),4.01(m'1H)，3.97<s，3H)，3.93(s，3H),3.74(d,J=11.9'3H),3.45(m,2H),3,10(m,2H),2.92(m,1H),2.43(m'5H),2.10(d,J-14.9,2H),1.97(m,3H)1.68(m，1H).實施例19順式-6-(2,4-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-。比咯并[2，1-a]異喹啉歩驟1.l-(2.4-二甲氣基-苯基V242-『3-G-哌啶-l-基-丙氣基)-苯基l-吡咯烷-l-基卜乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)才莫為3.47mmol,色譜法(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.28g(78。/。)的所需產(chǎn)物為淺黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N204,466.3;m/z實測值467.5[M+H]+。3.2,1H)'6.97(dd'J=3,2,9.0,1H)'6.93(d,J-1.6,1H)'6.87(m,2H),6.76(m,1H)'4,04<m,1H)'3.91(m,2H),3.69(s,3H),3.63(s,3H)'3.43(m,3H)'2.39(m，6H),2.30(m,1H),2.11(m,1H),1.92(m,3H)，1.82(m,1H),1.75(m,1H),1,55"(m4H),1.42(m,2H).HNMR(MeOH嚇7.12(d,J-8.4'1H),7.03(d,J=2.3HNMR<MeOH.d4>:7.16<m，1H),7.10(d，J=歩驟2.6-(2,4-二甲氣基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-2J-二氪-lH-吡咯并Cl-al異喹啉鎮(zhèn)鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.90mmo1,得到1.15g(82%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H35N203+,447.3;m/z實測值447.5[M]+。歩驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為2.39mmo1,色譜法和HPLC之后得到91.9mg(8y。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H35N203,450.3;m/z實測值451.5[M+H]+。1HNMR(MeO闊6.76(d,J=8.0;1H)，6.67(m'2H),6.59<dd,J=2.5,8.5,1H),6.52(d，J=2.5,1H)，6.37(dd,J=2.5,8.3'1H)'4.53(brs,1H>，3.94(t'J=6.0，2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.89(m,2H)'2.79<m,1H),2.71(dd,J=5.5,11.0,1H),2.50(t,J=7.5,2H),2.44(brs,3H),2.31(m,1H)'1.93(m,3H),1.85(m,2H>,1,60(m,4H>，1.46(brs,2H).實施例20順式-6-(2,5-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101)-六氫-對匕咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l-a5-二甲氣基-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-]-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmo1，色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.27g(78。/。)的所需產(chǎn)物為淺黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N204，466.3;m/z實測值467.5[M+H]+。HNMR(MeOH-cU):7.14(m,1H)'7.09<d,J-3.2,1H),6.97(dd,J二3.2,9.0,1H),6.93(d,J-1.6,1H),6.88(m，1H),6.75(m,1H)，4.03(d，J=18.4,1H)，3.91(m，2H>,3.69(s,3H)，3.63(S,3H),3.43(m,3H)'2.40(m'6H),2.30(m,1H),2,15(m,1H),1.90(m，3H),1.60(m,1H),1.75(m,1H),1,55(m,4H)，1.41(m,2H),歩驟2.6-(2.5-二甲氣基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基V2.3-二氫-lH-吡咯并「2.1-al異喹啉4翁鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.38mmo1,得到1.01g(88%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H35N203+,447.3;m/z實測值447.5[M]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備,規(guī)^莫為2.10mmo1，從甲醇中重結晶之后得到354.4mg(38。/。)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N2〇3,450.3;m/z實測值451.5[M+H]+。(MeOH-d4>:6.87(d,J-8.9,1H),6,78(d，J-8.4，1H),6.67{m,3H),6.55(d,J=3.1'1H),4.55(d,2.9,1H)，3.99(m，2H),3.84(s,3H),3-57(s,3H)，3.15(m,1H),3.03(m，1H),2.91(m，1H),2.70(m，1H>,2.3(m'8H)'1.51<m,4H>,1.40(m,2H>.實施例21順式_6-(3,5-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉步驟l.2-溴-l-(3,5-二曱氣基-苯基)-乙酮。如實施例18步驟1所述制備，規(guī)模為ll.lmmol,得到2.70g(85。/o)的酮為白色固體。MS:精確質(zhì)量計算值為C〗。H"Br03，258.0;m/z實測值281.2[M+Na〗+。H,R1HNMR<丙酮-ds):7.15(d,J=2.3,2H),6.75(d,J-2.2,1H),4.75(S,2H),3.85(s，6H),歩驟2.l-〖3,5-二曱氣基-苯基V2-n-「3-G-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l吡咯烷-l-基卜乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.80mmol，色譜法(NHg,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.10g(90。/。)的所需產(chǎn)物為淺黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N204,466.3;m/z實測值467.4[M+H〗+。1HNMR(MeOH-d4):7.16{t,J=7.8,1H),6鄰(m,3H),6.90(d,J=7.5,1H),6.75(m，1H),6,33(m,1H)，3.93<m,3H>,3,76(s,6H)'3.43(m，2H),3.37(m,1H)，2.48(m,6H),2.33<m,1H),2.15(m,1H),1.95(m,3H)'1.80(m'1H),1.69(m,1H)，1.60(m,4H>,1.鄰(brs，2H).歩驟3.6-r3,5-二甲氣基-苯基V9-G-哌啶-l-基-丙氧基V2,3-二氳-1H-吡咯并「2,l-al異喹啉鎮(zhèn)鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.03mmol,得到700mg(71。/。)的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)定性即引入下一步驟。步驟4.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為1.45mmo1，得到52.2mg(5。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N203,450.3;m/z實測值451.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-cU):6.89(d，J=2,2，1H)'6,83(m'2H),6.49(m,1H〉,6.42(s，2H)，4.87<m,1H),4.37(m,1H)'4.11(t,J-5.7,2H),3.87(m,1H)'3.77(s,6H),3.61(m'3H)'3.44(m,2H),3.31<m，2H〉，2,94(m,2H),2.81(m,1H),2.27(m,5H),1,97(m,2H),1.85機3H),1.60(m,1H〉，實施例22順式-6-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2，3,5,6，10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉步驟1.2-溴-l-(3,4,5-三甲氣基-苯基V乙酮。如實施例18步驟1所述制備，規(guī)模為9.51mmo1,得到2.23g(80。/。)的酮為白色固體。MS(電子轟擊)精確質(zhì)量計算值為CH13Br04,288.0;m/z實測值288[M]+。3.81(s'3H).歩驟2.2-{2-「3-(3-哌啶-1-基-丙氣基V苯基1-吡咯烷-1-基卜1_(3,4,5-三甲氧基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,色鐠法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.47g(85%)的所需產(chǎn)物為淺黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C29H4C)N205，496.3;m/z實測值497.4[M+H]+。6.86(m,2H),6.68(m,3.85(m，3H),3.72(s,SH)，3.71(s,3H)'3.35(m'2H),3.22(m,1H),2.36(m,6H〉'2.07(m，1H),1.86(tn,3H),1.72(m,1H),1.65(m>1H),1.50(m,4H),1.37(brs，2H).歩驟3.9-(3-哌啶-l-基-丙氣基V6-(3,4,5-三甲氣基-苯基V2，3-二氫-1^吡咯并「2,1^1異喹啉鈸鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.76mmol,得到1.17g(83%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C29H37N204+,477.3;m/z實測值477.5[M]+。步驟4.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為2.28mmol,得到175.0mg(10。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為HNMR(丙酮<l6):7.35(s,2H)，4.76<s,2H),3.90<s,6H>HNMR(MeQH-d4):7.10麵3H)C29H4。N204,480.3;m/z實測值481.6[M+H]+。1HNMR《MeOH-d4):6.78(d,J-2.3,1H〉，6.73(m,2H),6.4S(s,2H),4.24(m,1H),4.00(t,J-5.7，2H),3.77(m,1H>，3.70(s，6H),3.67(S'3H),3.49(m,3H),3.35(m，2H)，3.20(m,2H),2.85(m,2H)'2.72(m，1H),2.20(m,5H)，1.86<d，J=14.6,2H>，1.72(m,3H),1.42(m,1H),實施例23順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l畫a]異壹啉歩驟1.242-『3-(3-哌啶-l-基-丙氧基V苯基l-吡咯烷-l-基l-l-噻吩-2-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.24經(jīng)(85%)的所需產(chǎn)物為油。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H32N202S,412.2;m/z實測值413.6[M+H]+。'1HNMR(MeOH-d4):7.75(m,2H>7.18<t，J=8.0,1H)，7.09(dd,J=4.0,5,0,1H),7.0(m,1H),6.94(d，J=7.6'1H),6.77(m,1H)'4.88<s,1H)，3.96(m,2H),3.88(d,J-16.4,1H),3,47(d,J48,1H),3:42<d,J=16.0,1H),3.37<m，1H),3.34(s,2H),2.43(m,7H),2.18(m,1H),1.94(m,3H),1.86<m，1H),1.76(m,1H),1.59(m,4H),1.45<brm，2H〉.步驟2.9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-2,3-二氫-IH-p比咯并『2,l-al異喹啉鈸鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.90mmol,得到1.14g(92。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H29N2OS+,393.2;m/z實測值393.5[M〗+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為2.90mmol,得到725.8mg(4P/o)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H32N2OS,396.2;m/z實測值397.5[M+H]+。(m，1H),7.12(s,1H)'7.08(m，1H)'6.90(m,3H),4.84<m,1H),4.83(m,1H)，4.12(t,J=5.7,2H),3.92(brm,1H),3.71(m'1H),3.60(d,J=11.5'2H)'3.46<m,2H)'3.31(m,2H),2.97(m'2H),2.85(m,1H)'2.25(m，5H)'1.95(d,J=14.8,2H),1.84(m,3H),1.53(m,1H>.實施例24-(A-B)24A:順式-9-(3隱派咬-1-基-丙氧基)一6-噻吩-3-基-1,2,3,5,6,10b-六氬陽吡咯并[2,l-a]異喹啉24B:反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-瘞吩-3-基-1,2,3,5,6,101>六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉步驟1.2-溴-l-漆吩-3-基-乙酮。如實施例18步驟1所述制備，規(guī)模為39.6mmo1，得到6.89經(jīng)(85%)的酮為白色固體。MNMR(丙酮-d6):8.46(m,1H),7,56<m,2H>,4.63<s，2H).歩驟2.242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基)-苯基l-吡咯烷-l-基Vl-噻吩-3-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)才莫為3.47mmo1，色鐠法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.19g(82。/。)的所需產(chǎn)物為油。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H32N202S,412.2;m/z實測值413.4[M+H]+。HNMR,OH-d4〉7,43，HNMR(MeOH-d4):8.18(m，1H〉，7.40<m，2H),7,19<m,1H),7.01<s，1H),6.95(d，J=7.6，1H),6.80(m，1H),4,87<s,1H),4,02<m，2H),3.44(m，3H)，3.00(m,8H),2.34(m,1H〉，2,13(m'4H),1.91<m，1H〉，1.83(m,1H),1.76(m，6H),1.57(m,3H〉.步驟3.9"3-哌啶-l-基-丙氣基V6-噻吩-3-基-2,3-二氫-lH-吡咯并「2.1-al異喹啉泉鏡、鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.46mmo1,得到779.2mg(74。/。)的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)定性即引入下一步驟。步驟4.如實施例17步驟3所述進行，規(guī)模為1.82mmo1,得到合并產(chǎn)率56%的非對映異構體。24A:順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基丄2丄5,6,10b-六氫-吡咯并「2,l-al異會啉。587.7mg(51o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H32N2OS,396.2;m/z實測值397.5[M+H]+。1HNMR<MeOH-d4):7,44(m,1H),7.36(s，1H)，6.92<d,J-4.4,1H)，6.86(d,J-2.2'1H),6.76(m，2H),4,84(m,1H)，4.58(m，1H)'4.06(t，J=5.8，2H),3.85(m，1H),3.55(m,3H》，3.35<m,2H),3.26<m,2H),2.93<m,2H),2.78(m,1H>,2.23(m,5H》，1.91(m,2H)，1.82(m,3H),1.51(m,1H).24B:反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氣基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比口各并^2,l陽al異p奎啉。51.2mg(4。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H32N2OS,396.2;m/z實測值397.5[M+H〗+。1H國R(MeOH-d4>:7,38(brs'1H),6,96(brs,1H),6.94(brd,J=15'1H),6.83(m,3H),478(m，1M)，4.48(brs,1H),4,04(t,J-5,7,2H),3,69(brm，2H),3.51(d,J=12.0'3H),3.33(brs,"fH);3.21(m,2H),2.88(m,2H),2.67(brs,1H),2.15(m，2H》，2.07(brm，3H),1.87(d，J-14.5,2H),1.73(m,3H),1.46(m,1H).實施例25順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異唾啉歩驟1.2"2-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基Vl-吡啶-2-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到749.2mg(52。/o)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H33N302,407.3;m/z實測值408.5[M+H]+。歩驟2.9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-2.3-二氳-lH-口比咯并r2,l-al異喹啉基4翁鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為1.36mmo1，得到243.8mg(42。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H3()N30+,388.2;m/z實測值388.5[M]+。歩驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為0.575mmol,得到100.0mg(23%)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H33N30,391.3;m/z實測值392.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):8.62(d,J=4.4,1H),8.04(m,1H)，7.63(d,J=7.8，1H)'7,53(m，1H),6.94(d,J=2.4,1H),6.85(m,1H),6.88(brs,1H)，4.88(m'1H),4.72(m,1H),4.13(t'J=5.8'2H),3.88(brs,1H)，3.76(m,2H),3.61(d,J=12.1,2H),3,53(brs,1H),2.98(m，2H),2.84(m'1H)'2.35(m,3H),2.26(m，2H),1.97<m,2H)，1.82(m,3H),1.57(m,1H),實施例26順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3，5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉歩驟1.242-f3-(3-哌啶-l-基-丙氣基)-笨基l-吡咯烷-l-基Vl-吡啶-3-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,色譜法(NHs,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.176g(82Q/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H33N3〇2，407.3;m/z實測值408.5[M+H]+。歩驟2.9-〖3-哌啶-l-基-丙氣基V6-吡咬-3-基-2,3-二氳-lH-p比咯并「2,l-al異喹啉基鏡鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.52mmo1,得到749.9mg(70。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H3。N30+,388.2;m/z實測值388.5[M]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為1.77mmol，得到208.4mg(16。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H33N30,391.3;m/z實測值392.5[M+H]+。(m'2H>,8.51(d，J=8.1'1H)'8.08(m'1H>,6.98(d,J=2.4,1H),6.89<m，1H)，6.73(d,J-8.5,1H),4.95(m,1H),4.85(m,1H),4.14(t,J=5.7,2H),3,94(brs,1H),3.75(m'1H)，3.61(d'J=11.2'3H),3.48(m,1H),3.22<m,2H),2.98(m,2H)，2.88(m'1H)，2.30(m，5H),1.96<d，J=14.6,2H),1.83(m'3H)'1.54(m,1H).實施例27-(A-B)27A:順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氳-。比咯并[2，l-a]異喹啉27B:反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-1,2,3,5,6,101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉步驟1.2-溴-1-p比啶-4-基-乙酮。向(TC的4-乙?；拎?4.90g，HNMR(MeOH-d4):8.9141.3mmol)和48%HBr(7.0mL)在乙酸(46.0mL)中的溶液中歷經(jīng)15mm滴力口Br2(2.3mL,45mmol)在乙酸(8.0mL)中的溶液。添加完畢之后，使該混合物溫熱至室溫，然后在7(TC下加熱達lh。將該混合物冷卻至0。C,再用乙醚處理。通過真空過濾將產(chǎn)生的白色固體分離，得到9.90g(87%)的酮為HBr鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C7H6BrNO,199.0;m/z實測值200.2[M+H]+。歩驟2.242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基Vl-吡啶_4-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為6.93mmo1，得到粗產(chǎn)物直接引入下一步驟。步驟3.9-(3-哌啶-l-基-丙氧基V6-吡啶-4-基-2,3-二氫-lH-吡咯并r2,l-al異喹啉基鈸鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為6.93mmo1,得到粗產(chǎn)物直接引入下一步驟.步驟4.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為6.93mmo1,得到合并產(chǎn)率2.6%的非對映異構體。27A:順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)隱6-吡啶-4-基-1,2,3,5,6,10b-六氫陽吡咯并「2,l-al異喹啉。3.1mg(0.6o/cQ為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H33N30,391.3;m/z實測值392.4[M+H]+。1H隨R(MeOH嚇8.73(brs,2H),7.66(brs,2H)'6.93(d'J-2.5,1H)'6.85(dd,J=2.5'8.7,1H),6.68(d,J=8.7，1H),4.86(m,1H;被溶劑信號隱藏)，4.61(m，1H)'4.10(5.7,2H),3.88(m,1H),3.68(m,1H),3.58(d'J=12.0,2H),3.41(m,1H)，2.95(m，2H)'2.83(m,1H)'2.26(m'3H),1.96(d'J-14.7,2H>,1.78(m，3H),1.53(m,1H).27B:反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-1,2丄5,6,101>六氫-他咯并["2，l-al異喹啉。9.1mg(2o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C25H33N30，391.3;m/z實測值392.5[M+H〗+。，HNMR<MeOH-d4):9.03(brs2H〉，7.85(brs，2H),6.99(m，3H),4.91(m，1H;被溶劑信號部分隱藏>,4,15(t，J-5.7，2H),3.88(brs，2H),3.70(m，1H>，3.60<d,J=12,2,3H),3.48(brs,1H),3.32(m,2H;被溶劑信號部分隱藏)，2.97(m,2H),2,82(brm'1H)，2.20(m,5H),1.97(d,J=14.6,2H),1.82(m'3H)，1.54<m,1H).實施例28OMe順式-7-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基匿l,2,3,4隱四氳-異喹啉歩驟l.4-(3-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯。將4-羥基-哌啶-l-甲酸叔丁酯(10.0g,49.8mmol)、3-羥基苯酸曱酯(9.94g，65.3mmo1)和聚合物結合的三苯膦(21.5g，64.6mmol)在CH2Cl2(100mL)t的溶液冷卻至0。C,再用重氮二曱酸二叔丁酯(15.0g,65.2mmol)處理。將該混合物維持在0。C達1.5h并不時回蕩。然后〗吏該混合物溫熱至室溫，再將燒瓶夾在寺展動臺上，再將該混合物渦動4d。濾出樹脂，濾液用1NNaOH和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物為棕色固體。色語純化(EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)物為無色油(16.58g,99%)。1HNMR(丙酮-d6):7.57(m，2H),7.40(m,1H),7.23(m,1H>,4.65(m,1H)，3.86(s,3H),3.73(m,2H),3.29(m，2H),1.95(m,2H)，1.65(m,2H)'1.44(s，9H).步驟2.3-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸曱酯。在氮氣流下將4-(3-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-]-曱酸叔丁酯(16.5g,49.0mmol)和TFA(50mL)的混合物攪拌lh。明顯釋放氣體。將該混合物濃縮，得到所需產(chǎn)物為TFA鹽，(21.7g,>100%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C13H17N03,235.1;m/z實測值236.4[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.60(m,2H),7.39(m，1H),7.23(m,1H)'5.08(s，4H),4.76(m'1H)，3.88<s,3H>,3.392H)'3.22(m,2H),2.16(m'2H),2.02(m'2H).歩驟3.3-(l-異丙基-哌啶-4-基氣基)-苯甲酸甲酯。將3-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸曱酯(TFA鹽，21.7g,46.8mmol)、Et3N(39.0mL,0.281mol)和2-碘代丙烷(7.1mL,70.2mmol)在THF(95mL)中的混合物在55。C下加熱2d,用另外的2-石輿代丙烷(4mL，40.1mmol)處理，再進一步加熱ld。將反應混合物用Et20稀釋，用1NNaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2C03),濃縮，得到黃色油。色譜純化(EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)物為淺黃色油(8.17g,63%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C16H23N〇3,277.2;m/z實測值278.4[M+H]+。^NMR(丙酮-d6):7.55(m,1H)'7.51(m，1H),7.38(m,1H),7.18(m,1H)，4.40(m,1H)'3.87(s,3H),2.74(m,3H),2.38(m,2H),1.99(m,2H),1.68(m,2H)，1.00(d,J=6.6,6H).歩驟4.4-r3-(4,5-二氫-3H-p比咯-2-基)-苯氧基l-l-異丙基-哌啶如實施例1步驟4所述制備，規(guī)模為29.2mmo1,柱色語(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到5.92g(7P/。)的所需產(chǎn)物為無色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C18H26N20，286.2;m/z實測值287.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.41(s'1H)，7.31(m,2H),7.01麵1H>,4.40(m,1H〉，3,96(m,2H),2.95(m，2H),2.78(m,2H)'2.71(h印tet'J=6.6,1H),2,43(m,2H〉，2.01(m,4H),1.76<m，2H),1.07(d,J=6.6,6H).步驟5.l-異丙基-4-(3-吡咯烷-2-基-苯氧基)-哌啶。如實施例1步驟5所述制備，規(guī)模為20.4mmol，柱色語法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到5.79gHPLC純化，得到澄清的薄膜狀物(TFA鹽)。MS:精確質(zhì)量計算值為C18H2SN20，288.2;m/z實測值289.5[M+H]+。1HNMR<MeOH-d4):7,41(m,1H),7.12(m'3H)'4.631H),3.6-3.3(m,8H>,2.45(m,2H),2.24(m,5H),1.95(m，1H),1.40(m,6H).歩驟6.2"2-「3-n-異丙基-哌啶-4-基氣基V苯基l-吡咯烷-l-基}-1-(4-曱氣基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.47mmol,色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.28g(84。/o)的所需產(chǎn)物為淺黃色泡沫狀物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N203,436.3;m/z實測值437.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.82(dd,J=1.9,7,0,2H)'7.22(m,1H〉，7.06(d,J=1.3,1H)'6.97<d,J=7.5,1H)，6.91柳，J=1.9,7.0'2H),6.86(m,1H),4.86(S,1H),4.61(brs,1H),3.96(<J，J=16.7,1H),3.83(s，3H),3.55(m,2H),3.42(m,2H)'3.27(m，2H),3.16(m,2H)'2.36{m,1H),2.19(m,3H)，2.0(m,3H)'1.75(m,1H),1.74(m,1H),1,34(d,J=6.7,6H).步驟7.9-n-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(4-曱氧基-苯基)-2J-二氫-川-吡咯并「2,1^1異壹啉纟翁鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.92mmol,得到860mg(65%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33N202+,417.3;m/z實測值417.5[M]+。步驟8.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為1.89mmol,得到28.3mg(3。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N2〇2，420.3;m/z實測值421.5[M+H]+。，H,R(MeOH-d4):7,20(d,J=8.2,2H〉,7.03(m,1H),6.97(d'J=8.1,2H),6.87(m'1H),6.74(m'1H>,4.92(m,1H)，4.41(m'1H),3.89(m,1H>,3.86(s，3H),3.58(m，3H),3.44(m'3H),3,32(m，2H),2,89(m,1H),2.35(m,6H>,1.99(m,1H)，1.42(m,6H).實施例29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>順式_9-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-6-(4-曱氧基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2，l-a]異喹啉步驟i.4-G-甲氧基羰基-苯氧基甲基v哌啶"-甲酸叔丁酯。如實施例28步驟1所述制備，規(guī)模為45.0mmo1,得到13.66g(87。/。)的所需產(chǎn)物為無色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H27N05,349.2;m/z實測值372.4[M+Na]+。，HNMR(丙酮-d6):7.57(d,J=7.6，1H),7,51(m'1H),7.38(m,1H),7.19(m,1H),4.10(m,2H),3,90(m，2H),3.86(s,3H)'2.79(brs,2H),1,97(m,1H),1.82{m，2H),1.43<s,9H),1.23(m,2H).步驟2.3-〖派咬-4-基甲氧基V苯甲酸曱酯。如實施例28步驟2所述制備，規(guī)沖莫為39.0mmo1。將該粗產(chǎn)物用1NNaOH稀釋，再用乙醚萃取。有才幾層用鹽水洗滌，用Na2C03干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物為油，其靜置結晶(7.14g，73%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C14H19N03,249.1;m/z實測值250.4[M+H]+。1HNMR(MeOH-dj):7.66(d,J=6.8,1H),7.60(s,1H)，7.45(m，1H>>7.22i(d,J=7.3，1H〉，4.98<s,1H〉，3.98(S'3H),3.92(d'J=4.6,2H),3.18(d,J=".4,2H)'2.72(t,J=12.0,2H),2.02(brs,1H),1.92(d，J=12,4>2H),1.44(m'2H).步驟3.3-門-異丙基-哌啶-4-基曱氣基V苯曱酸甲酯。將3-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸曱酯(6.82g,27.4mmo1)、丙酮(40mL)、乙酸(1.6mL,27.4mmol)和NaB(OAc)3H(l8.4g，86.8mmol)在THF(l10mL)中的混合物攪拌4.5h。將該混合物用CH2Cl2稀釋，用1NNaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2C03)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。色譜純化(EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)物為淺黃色油(6.43g,81%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C17H25N03,291.2;m/z實測值292.5[M+H]+。^NMR,OH-d4>:7.55(dd,J=1.0,7.7,1H),7'49(m,1H)，7.33(m,1H),7.12(m,1H)，3.87(s,3H),3.82<d,J=6.2,2H),2.91(d,J=11.6，2H),2.69(h印tet,J=6.6,1H),2,18(m,2H〉，1.83(d,J=13.2,2H〉，1.77(m,1H〉，1.40<m，2H),1.05(d,J=6.6,6H).歩驟4.4-「3-".5-二氫-3H-吡咯-2-基V苯氣基甲基l-l-異丙基-哌啶。如實施例1步驟4所述制備，規(guī)模為21.8mmo1，柱色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到4.92g(75。/。)的所需產(chǎn)物為無色油。將少量樣品通過反相HPLC純化，得到澄清的薄膜狀物(TFA鹽)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H28N20,300.2;m/z實測值301.5[M+H]+。1H,R(MeOH-d4):7.63(m'2H),7.57(m,1H)'7.39<m,1H),4,24(t，J=7.8,2H)，4.0(d,J-5.8,2H)，3.64(m,2H),3.52(m,3H)，3.10(m,2H)，2.42(五重峰，J=7.9,2H)，2.17(m，3H),1.76(m，2H)，1.37(m，6H).歩驟5.l-異丙基-4-(3-吡咯烷-2-基-苯氣基甲基V哌啶。如實施例1步驟5所述制備，規(guī)模為20.4mmo1,柱色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到5.79g(99。/。)的所需產(chǎn)物為無色油。將少量樣品通過反相HPLC純化，得到澄清的薄膜狀物(TFA鹽)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H30N2O，302.2;m/z實測值303.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4，TFA鹽)7,36<m，1H),7.06(m,2H),6.98(m,1H)'4.93(s'5H),4.59(m,1H),3.92(d，J-5.5,2H),3.40(m,5H)'3.08(m'2H)，2.47(m,1H),2.18(m,6H)，1.71<m,2H)，1.37(m,6H).步驟6.2-{2-「3-〖1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基1-吡咯烷-1-基V!-(4—甲氧基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.31mmol，色語法(鵬,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.04g(7Qo/o)的所需產(chǎn)物為淺黃色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N203,450.3;m/z實測值451.5[M+H〗+。1HNMR(MeOH-cU):7.84<m,2H),7.20(m,1H),7.01(d,J-1.5，1H>,6.96(d,J-7.5，1H)'6.92(m'2H)'6.81(m，1H),4.89(s，1H>,3.96(d'J=16.6,1H),3.86(m,5H),3.46(m，3H>,3.29(m,3H)'2.80(t'J=12.3，2H),2.33(m,1H),2.18(m,1H),2.02(m，4H),1.87(m,1H)'1.75(m'1H),1.64(m,2H),1.28(d'J-6.7'6H).步驟7.9-n-異丙基-哌啶-4-基甲氣基V6-(4-甲氧基-苯基V2,3-二氫-1H-吡咯并「2,l-al異喹啉鎮(zhèn)鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.05mmo1,得到740mg(77%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H35N202+,431.3;m/z實測值431.5[M]+。步驟8.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為1.58mmol,得到102.3mg(12。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H38N202,434.3;m/z實測值435.6[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7.15(d'J=8.6,2H)，6.93(d，J=8.8,2H),6.85(d'J=2.3，1H)，6,76(m'1H〉，6,70(d，J=8.7,1H)，4.85(m，1H),4.34(m'1H)'3.88<m,3H),3.78(s,3H),3.53(m,4H),3.38(m,2H>,3.06(t,J=",8，2H),2,81(m,1H),2.25(m,3H),2."(d,J=12.2,3H),1.72(m,2H)'1.35(d,J=6.7,6H).實施例30M6、"，M6順式-二曱基-{4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-6-基]-笨基)-胺步驟1.1-"-二甲氨基-苯基)-242-「3-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-苯基1-吡咯烷-l-基卜乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為2.70mmo1,色譜法(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)之后得到0.93g(77。/。)的所需產(chǎn)物為粘稠的油。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H39F3N302，449.3;m/z實測值450.5[M+H〗+。步驟2.6"4-二甲氨基-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氣基V2.3-二氫-lH-吡咯并「2,l-al異唾啉基錟鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.07mmo1,得到740mg(83%cmde)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H36N30+，430.3;m/z實測值430.5[M]+。歩驟3.如實施例17歩驟3所述制備，規(guī)模為1.72mmol，色語法(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)和HPLC之后得到87.6mg(14。/o)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H39N30，433.3;m/z實測值434.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-de〉7.19(d,J=8.6,2H),7.03(d'J-8.7'2H)，6.95(m'1H〉，6,80(m,1H),6.72(d，J=8.7,1H)，4.94(tn'1H)'4.49<m,1H〉，4.15(t,J=5.9,2H),3.9B(brs,1H),3.68(m,3H),3.40<m,4H),3.04{s，6H),2.91(m,1H),2.33(m，6H),2.06<m,5H),1.82(m,1H),1.53<m,1H).實施例31順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-m-曱苯基-l,2,3,5,6,10b-六氳-。比咯并[2,l陽a]異喹啉歩驟1.2-{2-「3-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-笨基l-吡咯烷-l-基卜m-甲苯基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為2.70mmol,色i普法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到610mg(54。/。)的所需產(chǎn)物為橙色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N202,420.3;m/z實測值421.5[M+H]+。歩驟2.9-(3-哌啶-l-基-丙氧基V6-m-曱笨基-2.3-二氬-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉基鏇鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為1.45mmol,得到560mg(96。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33N20+,401.3;m/z實測值401.5[M]+。歩驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為0.25mmol,色譜法(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)和HPLC之后得到3.1mg(1.3o/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N20,404.3;m/z實測值405.5[M+H]+。(d,J=7.3,1H),6.80(s,1H),6.64(d,J=8.7,1H),6.57(d,J=8.6,1H),4.47(brs1H)，4.32(m,1H),4.00(m,2H)，3.52(brs，1H),3.35<m,1H>,3.24(m,1H)'3,13(m,4H)'2.70(m,4H),2.33(m,1H),2.17<m，7H),1,78(m'5H)，1.53(m,1H).實施例32順式-6-(3-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l-(3-碘代-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-1_基)_乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.46mmol,色謙法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)之后得到1.0§(54%)的所需產(chǎn)物為橙色半固體。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33IN202,532.2;m/z實測值533.4[M+H]+。7.24(t,J=7,9,1H)，7.12(t,J-7,9,1H),6.97(d,J-7.6'1H),6.93(m,1H),6.78(m,1H),3'97(m,2H),3.42<t，J=8,7，1H),3,35(m，2H)，2.61(m,6H),2,34(m,1H),2.18(m，1H)，2.05(m'4H),1.85(m'2H),1.68(m，4h)，1.48(m,2H),HNMR(丙酮-d6):7.14(m,1H),7.01(m'2H),6.95HN隨(CDCb):8.20慨1H),7.82(m,2H)歩驟2.6-(3-碘代-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氯基V2,3-二氫-lH-吡咯并「2,1-al異喹啉基鈸鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為1.90mmo1，得到800mg(82。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H3()IN20+,513.1;m/z實測值513.4[M]+。歩驟3.如實施例17步驟3所述制備,規(guī)模為1.54mmo1,色譜法和HPLC之后得到165mg(14。/。)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33IN20,516.2;m/z實測值517.4[M+H]+。！HNMR(丙酮-d6>:7.76(d，J=7.8,1H),7.69{s,1H),7.38(m,1H>，7.26(m,1H),6.97(m,1H),6.81(m,1H〉'6.67(d,J=8.7,1H),4.91(m,1H〉'4.59(m,1H),4.14(m,2H),3.71(brs,1H),3.66(m,3H)，3.53(m,1H)，3.42(m,1H)，3.32(brs,2H),2.91(m,3H)'2.34(m,5H)'1.95(m'5H)，1.51(m，.1H).實施例33順式_9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異會啉向高壓反應瓶中加入順式-6-(3-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉(實施例32,40.0mg,0.08mmol)、三曱基硅烷基乙炔(9.0mg，0.093mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.0mg,0.008mmo1)、Cul(2.0mg，0.008mmol)、PPh3(4.0mg，0.016mmo1)、Et2NH(0.12mL,1.2mmol)和DMF(O.lmL)。將密封的并瓦置于120。C預先加熱的油浴中達30mm，冷卻至室溫，氮氣流下濃縮，再通過反相HPLC純化，得到27.0mg(47。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:4青確質(zhì)量計算值為C31H42N2OSi，486.3;m/z實測值487.6[M+H]+。，HNMR(丙酮-d6>:7.46(m,2H)r7.36(m,2H>,6.97(d，J=2.5,1H)，6.80(dd,J=2.6,8.7，1H),6.65(d,J=8.7'1H)，4.92(m,1H),4.63(m,1H),4.14(t，J=6.0,2H),3.95(m'1H),3.66(m,3H),3.51(m'1H)'3.41(m，1H),3.31(m，2H),2.95(m,3H>,2.32(m,5H),1.89(m，5H)，i50<m，1H),0.22(s,9H).實施例34順式-6-(3-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-卜基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉將順式_9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-笨基)-l,2,3，5，6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉(實施例33,40.0mg,0.082mmol)和K2CO3(2.0mg,0.008mmol)在MeOH(4.1mL,0.2M)中的溶液在室溫下攪拌2h。將該粗反應混合物在過濾之后直接通過反相HPLC纟屯化，得到19.0mg(36o/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H34N20，414.3;m/z實測值415.5[M+H]+。WNMR(丙酮-de):7.45(m,4H)'6.96(m，1H),6.79(dd,J=3.2,10.9，1H),6.64<d,J=10.9'1H),4.92(m'1H),4.62(m,1H),4.12(t,J=7.5,2H),3.93(m,1H>,3.66(m,4H),3,51(m,1H)'3,39(m,1H)，3.31(m,2H),2.93(m,3H>,2.32(m，5H),1.89(m,5H),1.51(m，1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>35A:順式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉35B:反式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟i.l-(4-石典代-苯基V242-r3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷—l-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.08mmo1。該粗產(chǎn)物未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33IN2〇2,532.2;m/z實測值533.4[M+H]+。歩驟2.6"4-碘代-苯基V9-G-哌啶-l-基-丙氣基V2,3-二氫-lH-吡咯并r2,1-al異喹啉基鎮(zhèn)鹽。如實施例17步驟2所述制備，得到3.5g(>100%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H3QIN20+，513.1;m/z實測值513.4關+。步驟3.如實施例17步驟3所述進行，得到合并產(chǎn)率20%(歷經(jīng)三步)的兩種非對映異構體。35A:順式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異p奎啉。248.0mg(13%,歷經(jīng)3步)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33IN20,516.46;m/z實測值517.4[M+H]+。1H剛R(丙酮-d6):13.46(brs,1H),11.49(brs,1H)'7,89(d,J=8,3,2H),7,12〈d,J=11-6，2H)'6.96(m，1H),6.80(dd,J=2.6,8.7,1H>,6.65(d'J=11.2,1H),4.91(m,1H),4.59(dd'J=4.6,12.1，1H),4.14(t,J=6.0,2H>,3.96(m,1H),3創(chuàng)(m'3H),3.41(m,4H)'3.00(m'2H),2.91(m,1H),2.33(m'5H)，1.91(m，4H)，1.80(m，1H)'1.53(m，1H).35B:反式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6.10b-六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉。138mg(7.3%,歷經(jīng)3步)為TFA鹽。MS.'精確質(zhì)量計算值為C26H33IN20，516.46;m/z實測值517.4[M+H]+。NMR(丙酮-de):7.74(d,J=8.2，2H),7.09(d,J=8.3,2H>,6.98《m,1H)，6.80(m，2H),5,15(brs，1H〉，4.60(m'1H),4.17(m'2H)，3,63<m,6H)'3.41(m,2H)，2.92<m，2H),2.77(brs,1H>,2.32<m,2H〉，2.20<m，2H〉，1.92(m,6H),1.54(m,1H).實施例36順式_9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三甲基曱硅烷基乙炔基-苯基)-l,2,3,5,6,:i0b-六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉如實施例33所述進行，規(guī)模為0.27mmol,得到131.0mg(77。/o)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C31H42N2OSi，486.3;m/z實測值487.6[M+H〗+。1HNMR(丙酮-d6):7.32(m,2H),7.26(m,2H),6.78(d,J=8.5,1H),6.72(m，1H),6.68(m,1H),4.12(m'1H),4.01(m,2H),3.18(m,1H),3.05{m,1H),2.93(m,1H),2.79(m,2H),2.37(m,7H),1,89(m,4H),1.73(m'1H),1.53(m,4H),1,41(m,2H),0.23(s,9H).實施例37順式-6-(4-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫』比咯并[2,l-a]異喹啉如實施例34所述制備，規(guī)模為0.18mmo1，得到43.0mg(57y。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H34N20,414.3;m/z實測值415.5[M+H]+。1HNMR<丙酮-d6>:7.43<d,J=8.3,2H),7.34(d，J=8.2,2H),6,88(<J，J=9.8,1H),6.79<m，1H),6.75(m,1H)'4.18(m,1H)'4.07(m,2H)'3.62<s，1H),3.24(m,1H)'3.13(m,1H),3,00<m,1H>,2.93(m,1H)，2.45(m,8H),1.95<m,4H),1.82(1H)，1.59(m,4H)'1.47(m,2H).實施例38OMe順式—6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-口比咯并[2,1-3]異喹啉步驟1.3-「3-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-丙氧基-苯甲酸甲酯。如實施例1步驟1所述制備，規(guī)模為0.330mol,使用(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷，真空蒸餾(bp177°C,1托)之后得到92.3g(86。Zo)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C17H2804Si,324.2;m/z實測值325.4[M+H]十。1HNMR(丙酮-d6):7.56(m,1H),7,52<m,1H),7.40(m，1H),7.18<m,1H),4.14(t，J-6.0,2H)'3.86(s，3H)，3.84(t,J=6,0'2H),1.98(m,2H),0.88(s，9H),0.05(s,6H).歩驟2.3-f3-(4,5-二氫-3H-吡咯-2-基)-苯氣基l-丙-l-醇。如實施例1步驟4所述制備，規(guī)模為0.284mol,通過硅膠塞過濾并用Kugelrohr儀蒸餾之后得到33.0g(52。/。)的所需產(chǎn)物為淺黃色固體。該曱硅烷基保護基團在反應期間被除去。MS:精確質(zhì)量計算值為C13H17N02,219.1;m/z實測值220.4[M+H]+。1HNMR<MeOH-d4):7.38(s'1H)，7.32(m,2H)，7.02(m,1H),4.99(S,1H)，4.10(t,J=6.0，2H)'3.96(t'J=7.0，2H),3.76(t，J=6.0，2H),2.92(t,J=8.0'2H),1.99(m,4H).步驟3.3-〖3-吡咯烷-2-基-苯氧基V丙-l-醇。如實施例1步驟5所述制備，規(guī)模為0.149mol，得到27.2g(82。/。)的所需產(chǎn)物為無色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C13H19N〇2，221.1;m/z實測值222.4[M+H]+。1H畫R(MeOH-d4>:7,21(m，1H)，6.92^J,J=1,5，1H),6.90(d,J=7.5,1H),6.80(dd,J=2.5,8.0，1H),4.89(s,2H)'4.06<t,J=6,5,2H),3.98(t，J=9.0'1H)'3.73(t,J=6.0,2H),3.15(m,1H〉，2.91(m'1H),2.18(m,1H),1,96(m,2H)，1.87(m'2H),1.69(m,1H).歩驟4.2-{2-「3"3-羥基-丙氧基)-笨基1-吡咯烷-1-基卜1-(4-甲氣基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為82.2mmo1，柱色i普法(EtOAc/己1HNMR(丙酮-d6>:7.87(m,2H>,7.22《m'1H),7.03(m,1H),6.94<m，3H)，6.81(m,1H),4.09(m,2H)，4.02(dFJ-19.0,1H>,3.84(s,3H),3.74(t,J=8.0,2H),3.47(t,J=10.0,1H)，3.28(m,2H)'2.36(m,1H),2.15(m'1H>,1.96(m,2H),1.84(m,2H),1.68(m，1H).步驟5.9-(3-羥基-丙氣基V6"4-曱氣基-苯基V2,3-二氫-lH-吡咯并r2.1-al異喹啉基鎮(zhèn)鹽。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為82.2mmol,得到30.09g(95。/。)的粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物未經(jīng)純化即引入下一步驟。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H24N03+,350.2;m/z實測值350.4[M+H]+。歩驟6.順式-3-「6-〖4-曱氯基-苯基Vl,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并f2.1-al異喹啉-9-基氣基l-丙-l-醇。如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為78.1mmol,柱色譜法(EtOAc)和反相HPLC之后得到10.09經(jīng)(37%)的所需產(chǎn)物。該產(chǎn)物一皮定性為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H27N03,353.2;m/z實測值354.4[M+H]+。1H,R(MeO闊7.16(d,J=8.5,2H),6,93(d'J=9.0,2H),6.85(d,J=2.5,1H)，6.76<m,1H)'6.69(d，J=8.5,1H>,4.84(m,1H),4.33(m,1H),楊(t，J=6.5，2H)，3.87(m,1H),3.77(s,3H),3.71(t,J=6.3'2H)'3.55(m,1H),3,37(m，2H)，2.81(m,1H)'2.25(m,3H)，1.96<m,2H).步驟7.順式-甲磺酸3-r6-(4-曱氧基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-他咯并『2、l-al異喹啉-9-基氧基l-丙基酯。將順式-3-[6-(4-甲氧基-苯基)畫1,2,3,5,6,101>六氫-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基氧基卜丙醒l-醇(28.5mmol)和Humg's堿(3當量)在THF中的溶液(0.2M)冷卻至0°C,再用甲磺酰氯(2.1當量)處理。將該混合物在0。C下攪拌lh。然后將該混合物用二氯甲烷稀孝奪，用1NNaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2C03)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，其立即被引入下一步驟。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H27N04,431.2;m/z實測值432.4[M+H]+。歩驟8.將粗制順式-甲磺酸3-[6-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,5,6,1Ob-六氫4匕咯并[2,l-a]異喹啉-9-基氧基]-丙基酯(28.5mmol)、Na2C03(4當量)、KI(0.5當量)和嗎啉(7.52mmo1,10當量)在乙醇中的溶液(0.2M)加熱至50。C過4復。將該混合物冷卻至室溫，用CH2C12#H過濾。將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。柱色譜法(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)，接著HPLC,得到所需產(chǎn)物(8.19g，68%)。使用ChiralcelAD-h柱在SFCHPLC上用含0.2%DEA的IPA/MeOH洗脫將對映異構體分離。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N203,422.3;m/z實測值423.5[M+H]+。1H畫R(MeOH-dj》7.06(d，J=8.5,2H),6.82(d，J=8.5'2H)，6.70(d,J=2,5，1H),6.67<d，J=8.5'1H),6.61(dd,J=2.5，8.51H)，4.08(dd，J-8.5,5.5,1H〉，3,97(t,J-6.5,2H),3.79(m,1H),3.74(s,3H)，3.67(m,4H),2.91(m,3H),2.78(dd，J=5.0,11.2,1H),2.47(m，6H),2.34(m，1H),1.91<m，5H).實施例39-(A-C)39A3犯39C39A:順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉39B:反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(>哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氬-口比咯并[2，l-a]異喹啉39C:6-(4-曱基硫基-笨基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,1Ob-六氫-。比咯并[2，l-a]異喹啉步驟1.5-G-甲氣基-苯基V3,4-二氫-2H-吡咯。如實施例1步驟4所述制備，規(guī)沖莫為0.24mo1，在處理過程中使用3NHC1代替12NHC1,得到37.8g的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為CH13NO,175.1;m/z實測值176.1[M+H]+。'HNMR(DMSO-d6):7.36(m,3H),7.03(m,1H),3.94(m'J-7.4'2H)'3.79<s,3H),2.89(t,J=8.0,2H),1.93(m，2H).歩驟2.2乂3-甲氧基-苯基)-吡咯烷。將5-(3-曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯(0.21mol)在無水乙醇中的溶液(1.2M)用NaBH4(1.0當量)分批處理。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物冷卻至0。C,再緩十曼用1NHC1猝滅。將該混合物用3NHCl酸化至pH為1,再在室溫下攪拌45mm。所^f尋混合物再次冷卻至0°C，用INNaOH處理成石咸性。將水性混合物用CH2Cl2(x3)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。色譜法(EtOAc/己烷)得到37.0g(99%)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為CuHuNO，177.1;m/z實測值178.1[M+H〗+。1H,R(DMSO-de):7.23(m，1H),7.05<m,1H)，6.98<d，J-7.6,1H),6.79(dd,J=2.8,8,0,1H)，4.20(m,1H),3.74(s，3H)，3.15<m,1H)，3.03(m,1H),2,19(m,1H)，1.86(m,2H)，1,69(m'1H).步驟3.2-羥基-1-「2"3-曱氣基-笨基>吡咯烷-1-基1-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙酮。將2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷(59.2mmo1)、羥基-(4-甲基硫基-苯基)-乙酸(1.05當量)、鄰苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲鈸六氟磷酸鹽(HATU,1.2當量)和Humg's堿(1.5當量)在CH2C12中的混合物(0.2M)在室溫和氮氣下攪拌過夜。將該反應混合物過濾，除去白色沉淀物，濾液用1NHC1、水、1NNaOH、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。將該粗產(chǎn)物通過正相柱色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到29.6g(37/。)的產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C20H23NO3S,357.1;m/z實測值358.1[M+H]+。歩驟4.9-曱氣基-6-(4-甲基硫基-苯基V2,3,6,10b-四氫-lH-吡咯并「2,]-al異p奎啉-5-酮。將步驟1的酰胺(33.3mmol)和聚磷酸(5g/g酰胺)的溶液在105。C和氮氣下加熱，直至起始物質(zhì)耗盡(2h)。將該反應混合物傾入到水中，再用CH2Cl2(x2)萃取。合并的萃取物用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過色i普法將該粗物質(zhì)純化，得到9.3g(82。/。)的產(chǎn)物為非對映異構體和區(qū)域異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C20H21NO2S,339.1;m/z實測值340.0[M+H〗+。歩驟5.9-羥基-6-(4-甲基硫基-苯基V2.3.6,10b-四氬-lH-吡咯并f2,l-al異p奎啉-5-酮。將氨基-酮(歩驟2;0.15mmo1,1.0當量)在CH2C12中的溶液(0.5M)滴以BBr3(5.0當量)處理。將該反應混合物在室溫下攪拌直至完全。將反應冷卻至0。C,用水猝滅。將該粗混合物聲處理，用CH2C12萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到50mg(〉100%)的粗產(chǎn)物為非對映異構體和區(qū)域異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H19N〇2S,325.1;m/z實測值326.1[M+H]+。歩驟6.9"3-氯-丙氧基)-6-r4-甲基硫基-苯基V2么6,10b-四氳-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉-5-酮。如實施例1步驟1所述制備，規(guī)才莫為1.23mmol,正相柱色譜法(EtOAc/己烷)之后得到330mg(6^/o)的粗產(chǎn)物為非對映異構體和區(qū)域異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H24C1N02S,401.1;m/z實測值402.0[M+H]+。歩驟7.6-(4-甲基硫基-苯基V9-(3-哌啶-l-基-丙氣基V2,3,6J0b-四氫-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉-5-酮。將氨基-酮(步驟4;0.82mmo1)、Na2C03(1.5當量)、KI(0.05當量)和派咬(1.5當量)在正丁醇中的溶液(0.3M)在IO(TC下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用CH2C12##,過濾。將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物(350mg,95%)為非對映異構體和區(qū)域異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H34N202S,450.2;m/z實測值451.2[M+H]+。步驟8.向(TC的BH;-THF溶液(1M，在THF中，2.5當量)中加入氨基-酮(步驟5,0.75mmol,1當量)在THF中的溶液(2M),再將所得溶液在回流下加熱lh。將該混合物冷卻至室溫，用水摔滅，用12NHC1酸化。真空下除去THF,再將該水性混合物在回流下加熱15mm。將反應混合物再次冷卻至室溫，用3NNaOH使成酸性，用02012萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到粗產(chǎn)物為混合物(29%)。通過反相HPLC將產(chǎn)物純化。39A:順式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基Vl丄3丄6,10b-六氫-p比咯并『2,l-al異喹啉。26.0mg(5o/"為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N2OS,436.3;m/z實測值437.2[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.30(d,J-8.4，2H)，7.23(d，J=8.2,2H),6.95(m,1H),6,78(m,1H),6.67(d,J=8.6，1H)，4'89(m，1H),4.S4(m,1H>，4.13<t，J=6.0'2H),3.93(m,1H)，3.64(m,2H),3.39,(m,2H),3.29(m,2H),3.15(m,2H),2.91(m,3H),2.51(s,3H),2.29(m,3H),2.23(m,1H)'1.92<m,4H),1,79(m,1H)，1,47(m,1H)'1.32<m,2H).39B:反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-哌啶畫l-基-丙氧基Vl,2,3,5,6,]0b-六氫隱口比咯并「2,l陽al異喹啉。82.0mgO6yo)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N2OS,436.3;m/z實測值437.2[M+H]+。^HNMR(丙酮'd6):13.02(brs,1H>,11,64(brs,1H)，7.26<cU=10.4，2H),7,19<d,J=10.4,2H)'6.98(brs,1H),6.83(m'2H)，5.65(brs,2H),5.07(brs,1H)'4.52(brs,1H),4.15(t'J=5.6,2H>,3.82(m,1H),3.65(m,3H),3.57(m,1H>,3.34(m,2H),譜(m,2H),2.74(m,1H)'2.49(s,3H),2.32(m,2H),2.20<m,2H),1.924H)，1.84(m,1H),1.52(m'1H).39C:6-(4-甲基硫基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-他咯并[2,l-a]異喹啉。39.0mg(8。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N2OS，436.3;m/z實測值437.2[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):11,85(brs'1H>，11.31(brs，1H),7.41<m,1H),7.20(d,J=9.7,2H>，7.07<m,3H),6.97(d,10.3,1H)'5.13(brs，1H〉'4.75(s,1H)'4.13(m'1H),3.85(m,4H),3.36(m,3H>,2.86(m，1H),2,62(m，2H),2.51(m,1H>,2,46<s,3H)，2,23(m,3H)，2.06(m，2H〉'1.80(m,6H)'1.47(m,1H〉.實施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>順式-6-(4-溴-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟i.2-"-漠-苯基)-2-羥基-1-「2-(3-甲氣基-苯基)-吡咯烷-1-基1-乙酮。將2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷(16.9mmo1,1.0當量)和羥基-(4-溴-苯基)-乙酸(l.O當量)在二曱苯中的溶液(0.2M)在回流和氮氣下加熱3d。通過蒸餾除去大量的二甲苯，殘余物通過色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(3.66g,55%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNO3，389.1;m/z實測值390.0[M+H]+,392.0[M+H]+。歩驟2.將2-(4-溴-苯基)-2-羥基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(3.6g,9.2mmol)和PPA(15.0g)的溶液在100。C下加熱lh。將該混合物冷卻至室溫，傾入到水中，用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮。通過正相柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到87%合并產(chǎn)率的四種異構體產(chǎn)物。順式-6-(4-溴-苯基)-9-甲氧基-2,3.6,10b-四氫-lH-口比咯并「2,l-al異喹啉陽5-酮。500mg(15%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN02,371.1;m/z實測值372.0[M+H]+，374.0[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.62<d,J=8.4'2H),7.22(d,J=8.4,2H>,6.95(m,1H),6.80(<ld，J-2.6,8.6,1H),6.48(m'1H),4,78(m'1H),4.73(s,1H〉，3.84(s,3H),3.63(m，1H>，3.52<m，1H),2.82(m,1H),2.20(m,1H),2.08(m，2H).反式-6"4-漠-苯基V9-甲氧基-2丄6.10b-四氫-lH-吡咯并f2,l-al異喹啉-5-酮。170.0mg(6%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN02，371.1;m/z實測值372.0[M+H]+，374.0[M+H]+。1HNMR(丙酮嚇7.41(d,J=8.5r2H),7.22J=9.3,1H),7.08,<d,J=8.2,2H),6.95<m,2H>,4.77<s，1H),4.57(m,1H),3,84(s，3H)，3.48(m,2H)'2.69(m,1H)，2.04<m,1H),1,86(m'2H).順式-6"4-漠-苯基V7-甲氣基-2,3.6.10b-四氫-lH-吡咯并「2J-al異喹啉-5陽酮。420mgn4%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN02,371.1;m/z實測值372.0[M+H〗+,374.0[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6>:7.49(d,J=8.5,2H),7.38(m,1H),7.09{d,J=8,5,J=2H>,7.06(d,J=7.8,1H),6.88<d，J=8.2,1H)，4.74(m,1H)，4.70(tn,1H),3.82(m,1H),3.58(s,3H),3.36(m,1H),2.73(m'1H),2.10一2H),1.87(m,1H).反式-6-(4-漠-苯基V7-甲氣基-2,3、6,10b-四氪-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉-5-酮。通過正相色語法經(jīng)純化獲得的該物質(zhì)從丙酮中重結晶，得到48.3mg(2%)的所需產(chǎn)物為白色結晶。1HNMR<丙酮-d6):7.45(d,J=8.5,2H〉，7.37(m,1H),7.02(m,3H),6.96<m,1H),4,89<s,1H)，4,58(m，1H),3.74(s,3H)，3.41(m,2H)，2.65<m,1H),2.00<m,1H),1.88(m,1H)，1.73(m,1H).步驟3.順式-6-〖4-溴-苯基)-9-羥基-2丄6,10b-四氫-lH-吡咯并『2,l-al異壹啉_5-嗣。如實施例39步驟5所述從順式-6-(4-溴-苯基)-9-甲氧基-2,3，6，1(^-四氫-111-外匕咯并[2,1-3]異喹啉-5-酮(3.4911^101)制備。將該粗制混合物用聲處理，用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到1.08g(86。/。)的粗產(chǎn)物。少量通過反相HPLC純化，得到產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C18H16BrN02,357.0;m/z實測值358.0[M+H]+，360.0[M+H]+。^NMR(丙酮-d6):7.55(d，J=8.4,2H)'7.16(d，J-8.4，2H)，6.79(m，1H),6,64(dd,J=2,4,8.5,1H>,6.31(m，1H),4.70(rrv,1H)，4.64(s,1H)'3.58(m'1H),3.44(m,2H)，2.70(m,1H>，2.14(m,1H),2.09<m,1H>，1,97(m,1H),歩驟4.順式-6"4-溴-苯基V9-(3-氯-丙氣基V2.3.6.10b-四氫-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉-5-酉同。如實施例39步驟6所述制備，規(guī)模為0.56mmo1，得到205mg(84。/。)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C21H21BrClN02,433.0;m/z實測值434.0[M+H]+,436.0[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.27(d,J=8.5，2H),7.09(m,1H)，6.95(d,J-8.2,2H)，6,82<m,2H),4.58(s,1H)，4,42(m,1H),4.04(t,J-6.0,2H),3.66<t，J=6,5,2H),3.32<m,2H)，2.56(m，1H)，2,10(m,2H〉，1.92(m,1H),1.81(m,1H)，1,70(m'1H).歩驟5.順式-6"4-溴-苯基V9-(3-氯-丙氣基V2,3,6,10b-四氫-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉-5-酮。如實施例39步驟7所述制備，規(guī)模為0.46mmol,得到190mg(86。/o)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H31BrN202，482.2;m/z實測值483.1[M+H]+,485.1[M+H]+。，HNMR(丙酮-d6):7.46(d,J=8.5,2H>,7.25(d,J=8.2，1H>,7.10<d,J=7.0,2H)，6,97(m,2H),4.76(s，1H),4.59(m,1H〉，4.12(t,J=6.5,2H)'3.49(m'2H〉，2.85(m，2H)，2.74(m'1H〉,2.45(t'J=7.0，2H>,2.39<m,4H),1.94(3H),1.57'(m,4H),1.39(m,2H).步驟6.如實施例39步驟8所述制備，規(guī)模為0.93mmol,得到88.0mg(14%)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33BrN20,468.2;m/z實測值469.1[M+H]+,471.1[M+H]+。HNMR(丙酮-de):7.55(d,J=8.4,2H),7.22(d,J-8.4,2H)，6.99(brs，1H)，6.85<m，2H)，5.15(brs,1H)'4.70(m'3H)'4.16(m'2H),3.84(brs,1H),3.66(m,3H)，3.58(m，1H),3.36(m,2H),3.00(m,2H)>2.77(m,1H)'2.33(m，2H),2.20<m，2H),1.92(m，4H),1.85(m,1H>,1.53(m,1H).實施例41-(A-B)41A:順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-芐腈41B:反式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-芐腈向密封的管式反應瓶中加入順式-6-(4-溴-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉(0.21mmo1)、CuCN(5.2當量)和DMF(1.7M)。將管吹氮氣，密封，在150。C下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用NaCN水溶液稀釋，用乙醚萃取。有機層用水、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2C03),濃縮，得到粗產(chǎn)物。色譜純化(NH3，在MeOH/CH2Cl2中)，接著通過反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物為具有6-反式異構體的混合物(7%合并產(chǎn)率)。41A:順式-4-「9-D-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3丄6,10b-六氫-吡咯并「2丄al異喹啉-6-基l-芐腈。5.2m^4Q/。)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33N3〇，415.3;m/z實測值416.2[M+H]+。HNMR(丙酮-de〉7.74(d,J-8.1，2H),7.46(d，J-8.1，2H),7.00(m,1H),6.85(m,2H),6.80(d,J=8.6,1H),5.07(brs,1H)，4.74(m,1H)'4.16(m,2H),3.71(m，1H),3.62(m，2H),3.50(m,4H),3.30(m,2H),2.94(m，2H)'2.77(m,1H),2,32(m'2H),2.19(m，1H)，2.10(m，1H)，1.94(m,3H>,1.79(m，1H)，1，42<m，1H).41B:反式-4-f9-(3-哌啶-l-基-丙氣基)-:L2么5,6J0b-六氫-吡咯并「2.1-al異喹啉-6-基l-芐腈。4.6mg(3。/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33N30,415.3;m/z實測值416.2[M+H]+。(d,J-8.2，2H),7.54(d，J=8.0'2H),7.02(S,1H),6.79(dd,J=2.1,8.7,1H)，'6.62(d,J=8.7'1H),4.91(m,1H),4.74(m，1H),4.13<m,2H),3.93(m,1H),3,70(m，1H),3.61(m,3H),3.50(t，J=11.7'2H),3.37(m'4H)，3.29(m,8H),2,93(m,3H).實施例42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>反式—6—(4-溴-苯基)-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2，3，5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟l.2-(4-溴-苯亞甲基)-丙二酸二乙酯。將4-溴苯甲醛(118.3g,0.639mol)、丙二酸二乙酯(105.5mL,0.6243mol)和p-甲基苯甲酸(9.40g,62,6mmol)在甲苯(220mL)中的混合物在氮氣下攪拌直至成均相，然后用哌啶(7.50mL,75.8mmol)處理。將該燒瓶裝配Dean-Stark套和冷凝器，再在128-135。C下加熱過夜。將該混合物用甲苯稀釋，用10%HC1水溶液、1NNaOH和鹽水(x2)洗滌。將有機層干燥(MgS04)濃縮，得到粗產(chǎn)物為淡紅色油。粗物質(zhì)真空蒸餾(bp二159°C，1托)得到142.1g(70%)HNMR(丙酮-d6):7.82的所需產(chǎn)物為淺黃色油。1HNMR(丙酮-d6):7.67(d,J=2.9,1H),7.62(brs,2H)'7,47(brs,2H〉，4.29(m,4H),1.26(m,6H).歩驟2.2-r(4-溴-苯基W3-曱氣基-苯基V甲基l-丙二酸二乙酯。在18min時間內(nèi)通過套管將0。C的3-曱氧基苯基省化鎂溶液(1M,在THF中；414mL,0.414mol)用2-(4-溴-苯亞曱基)-丙二酸二甲酯(l14.7g,0.3506mol)在乙醚(250mL)中的溶液處理。將該混合物在0。C下攪拌lh,然后溫熱至室溫。2h之后，將反應用々包和NH4C1水溶液處理，用乙醚萃取。將有機層用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色油(163.5g，>100%)。將大部分的粗產(chǎn)物未經(jīng)純化而引入下一步驟，但將小份通過正相柱色譜法(EtOAc/己烷)純化用于定性。MS:精確質(zhì)量計算值為C21H23Br05,434.1;m/z實測值457.0[M+Na]+。459.0[M+Na〗+。^NMR(丙酮-d8):7.42<m,4H),7.17(d，J=7,9,1H>,6.98(m'2H),6.35(m,1H),4.67(d,J=12.3,1H),4.47(d'J-12.2'1H),3.98(m,4H)，3.95(s，3H)，1.00(m,6H).歩驟3.2-『(4-溴-苯基V〖3-曱氧基-笨基V曱基l-丙二酸。將粗制2-[(4-溴-苯基)-(3-曱氧基-苯基)-甲基]-丙二酸二乙酯(131.3g，估值0.3016mol)在150mL熱乙醇中的混合物用KOH(85。/o;99.6g,1.51mol)在水(301mL)中的溶液處理。在105。C下將該混合物加熱過4復，然后4吏之冷卻至室溫。將該混合物用水稀釋，用乙醚(500mL，x3)萃取。用12NHC1將水相酸化直至pH二l，再用乙醚(500mL，x3)萃取。合并較后的有機萃取，干燥(Na2C03),濃縮，得到107.97g白灰色固體。該粗產(chǎn)物分成兩等份，各自混懸于700mL曱中。將該曱苯混懸液在105。C下加熱3h,然后緩緩冷卻至室溫。濾出白色固體，用甲苯?jīng)_洗，將各部分合并，再在高真空下干燥，得到68.8g(60。/。)的所需產(chǎn)物為白色固體。MS(ESI,負極離子化)精確質(zhì)量計算值為C17H15Br05,378.0;m/z實測值377.9[M-H廣，379.9[M-H]—。，H剛R(DMSOde):12.68(l>rS,2H)'7.41(m,4H)，7.15(m,1H),6.97(m,2H)'6.70(m,1H),4.52(d,J-12.4,1H),4.42(d,J=12.3,1H),3.69(s，3H).步驟4.3-〖4-溴-苯基V3-(3-甲氣基-苯基V丙酸。向l-L圓底燒瓶中加入79.9g(0.211mol)2-[(4-溴-苯基)-(3-曱氧基-苯基)-甲基]-丙二酸，該燒瓶裝配隔板，將該系統(tǒng)連續(xù)充氮氣流(氮氣導入隔板中并以針為出口)。然后在油浴中將燒瓶緩緩加熱至160。C達2h。在140。C時開始明顯;^文出氣體。將該混合物冷卻至室溫，得到70.1g(99。/。)的所需產(chǎn)物為白色固體。MS(ESI，負極離子化)精確質(zhì)量計算值為C16H15Br03,334.0;m/z實測值333.0[M-H廣，335.0[M-H廠。，HNMR(DMSO-de):12.14(brs,1H),7.42(dd,J=1.8,'6.€,2H)，7.28(m,2H),7.17(m,1H)'6,88(m,2H),6.73(m,1H),4.38'(t,J=7.9，1H)，3.70(s,3H),3.00(dd,J-3.6,8.0，2H).步驟5.「2"4-溴-苯基V2-(3-甲氧基-苯基)乙基l-氨基甲酸叔丁酯。3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(24.99g，74.55mmo1)、三乙胺(12.5mL,89.5mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(17.0mL,78.3mmol)在叔丁醇(250mL)中的混合物在85°C下加熱過夜。然后將該混合物濃縮，殘余物通過正相柱色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到24.19g(80。/。)的所需產(chǎn)物為粘稠的無色油。MS:精確質(zhì)量計算值為C2。H24BrN03，405.1;m/z實測值428.1[M+Na]+,430.1[M+Na]+。1HNMR(丙酮-d6):7.45(d,J=8,4，2H)，7.27(d，J=8,4,2H)，7.20(m'1H),6.86(m,2H),6.76(dd,J=1.9'7.8,1H)，5.96(brs,1H>,4.25(t,J=7.9,1H),3.76(s，3H)'3.70(m,1H)'1.34<s，9H〉.步驟6.2-(4-溴-苯基)-2-G-曱氧基-苯基)-乙胺。如實施例29步驟2所述制備，規(guī)模為59.5mmol,得到16.8g(92Q/。)產(chǎn)物為游離堿。MS:精確質(zhì)量計算值為C15H16BrNO,305.0;m/z實測值306.1[M+H]+,308.11H,R(MeOH-d4):7.24(m,2H),7.03(m,3H>,6.64(m，3H)，4.66(brs,2H),3,76(m'1H),3,57<s,3H>,3.01<m,2H).歩驟7.N-「2-(4-溴-苯基V2-(3-甲氣基-苯基V乙基l-琥珀酰胺酸。將琥珀酸酐(5.77g,57.6mmol)在CH2Cl2(55mL)t的溶液在氮氣下攪拌直至成均質(zhì)，冷卻至0°C,然后用2-(4-溴-苯基)-2-(3-曱氧基-苯基)-乙胺(16.8g，54.9mmol)在CH2Cl2(55mL)中的溶液處理。一旦添加完畢，移去水浴，再在室溫下將該混合物攪拌2.5h。將該混合物濃縮，得到粗產(chǎn)物。立即將該粗物質(zhì)未經(jīng)純化即引入下一步驟。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNO4,405.1;m/z實測值406.0[M+H]+,408.0[M+H]+。步驟8.1-「2-(4-溴-苯基V2-(3-甲氣基-苯基V乙基l-吡咯烷-2,5-二酮。將步驟7的粗產(chǎn)物(54.9mmol)在EtOAc(55mL)中的溶液用乙酰氯(14.0mL)處理，然后在回流下加熱過4復。將該混合物冷卻，形成沉淀。過濾固體得到15.9g(75。/。)的所需產(chǎn)物。將濾液通過色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到另外的3.28g,組合產(chǎn)率為19.2g(90%)。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN03,387.1;m/z實測值410.0[M+Na]+,412.0[M+Na]+。1H,R(CDCb):7.38(m,2H)，7.19(m,3H),6.81(d'J=7.6,1H),6.73(m,2H>,4.60(t,J-8.4,1H),4.06(m,2H),3.74(s，3H)，2.51(s,4H>.歩驟9.1-「2-(4-溴-苯基)-2-(3-曱氧基-苯基)乙基1-5-乙氣基-吡咯烷誦2隱酮。將1-[2-(4-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮(5.21g，13.4mmol)在1,4-二噁烷(65mL)中的混合物攪拌直到成均質(zhì)，然后用乙醇(65mL)處理，冷卻至0°C。一旦冷卻，將該混合物用NaBH4(2.13g,56.4mmol)處理，接著用MSA(2N,在乙醇中，5滴)處理。每加入等份的MSA,歷經(jīng)5.5h,此后加入另外的MSA以摔滅NaBH4,并使pH至l。將所得粘稠混合物攪拌3.5h。將該混合物用乙醚稀釋，用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。色譜純化(EtOAc/己烷)，得到4.30g(76。/。)的所需產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C21H24BrN03,417.1;m/z實測值440.0[M+Na〗+，442.0[M+Na]+。1HNMR(丙酮-d6>:7,46(m'2H),7.32(m,2H)，7.23(m,1H),6.90(mr2H),6.76(m,1H)'4.63(m,1H),4.42(m,1H),4.15(m,1H),3.75(m，3H)，3,61(m,1H),3.41(m，2H)，2.29(m'1H>,2.04(m,1H),1.84<m,2H),1.13(m,3H),歩驟10.將1-[2-(4-溴-苯基)-2-(3-曱氧基-苯基)-乙基]-5-乙氧基-p比咯烷畫2-酮(472.2mg,1.13mmol)和MSA(2N,在乙醇中，10mL)的混合物在室溫下攪拌2h。將該混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到無色油。色譜純化(EtOAc/己烷)，得到325.4mg(78。/。)的所需產(chǎn)物為順式和反式非對映異構體的混合物。通過正相HPLC將非對映異構體純化。反式-6-(4-溴-苯基)-8-曱氧基-l,5,6,10b-四氫-2H-吡咯并「2,l-al異喹啉畫3-酮。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN02,371.1;m/z實測值372.0[M+H]+，374.0[M+H]+。1HNMR(CDCI3):7.45(m,2H),7.07(m,3H)'6.82(m,1H)，6.29(d,J=1.9，1H)，4.87(m,1H),4.41(m,1H)，4.10(m,1H),3.62(s,3H)，3.00(m，1H),2.55(m,1H)'2.47(rn,1H>,2.42(m,1H).順式-6-(4-溴-苯基V8-曱氧基-l,5,6,10b-四氬-2H-吡咯并「2,l-al異喹啉-3-酮。如下文實施例43所述制備順式異構體。MS:精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN02，371.1;m/z實測值372.3[M+H]+,374.3[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):7.36<m，2H),6.98(m,3H),.6J0(d,J-8.0'1H),6.24(d，J=7.5,1H),4.89(m,1H)'4.34<dd,J=6.0,12.8,1H),3,98<dd,J=5>5,".2'1H)'3.79(s'3H),2,89(m,1H),2.83(m,1H),2.48(m,1H),2.33(m,1H),1,64(m,1H).歩驟11.反式-6"4-溴-苯基V8-羥基-:L5,6J0b-四氫-2H-吡咯并「2，l-al異喹啉-3-酮。將步驟10產(chǎn)物(2.56mmo1,1.0當量)在CH2C12(0.1M)中的溶液用BBf3(1.0M在CH2Cl2中，5當量)處理。將該混合物攪拌過夜，然后傾入到碎水和CH2C12的混合物中。將該混合物用水稀釋，層分離。有機層用水(x2)和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物(776.011^)為所需產(chǎn)物和相應脫-溴物質(zhì)(反式-6-苯基-8-羥基-1,5,6，101>四氫-2H-吡咯并[2,l-a]異喹啉-3-酮)的混合物。將該粗產(chǎn)物未經(jīng)純化即引入下一步驟。溴化產(chǎn)物MS(ESI,負極離子化)精確質(zhì)量計算值為C18H16BrN02,357.0;m/z實測值355.9[M-H廠，357.9[M-H廠。脫溴產(chǎn)物MS:精確質(zhì)量計算值為C18H17N02，279.1;m/z實測值278.0[M陽H廠。歩驟12.反式-6-(4-溴-苯基V8-G-氯-丙氧基V:L5,6,10b-四氫-2H-吡咯并「2,l-al異喹啉-3-酉同。將步驟11的粗物質(zhì)(2.43mmo1,1.0當量)、K2C03(5當量)和1,3-溴氯丙烷(5.12mmo1，3當量)在丙酮(O.lM)中的混合物在60。C下加熱過夜。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物和反式-6-苯基-8-曱氧基-1,5,6,10b-四氬-2H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-酮的混合物(637.6mg)。溴化產(chǎn)物MS:精確質(zhì)量計算值為C21H21BrClN02,433.0;m/z實測值434:0[M+H]+，436.0[M+H]+。脫溴產(chǎn)物MS:精確質(zhì)量計算值為C21H22C1N〇2，355.1;m/z實測值356.1[M+H]+。歩驟13.反式-6-(4-溴-苯基)-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基Vl,5.6,10b-四氳-2H-口比咯并「2,l-al異會啉-3-酮。如實施例39步驟7所述，從步驟12的產(chǎn)物混合物(估值1.61mmol)制備。反應在玻璃壓力管中進行。色鐠(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)純化，得到所需產(chǎn)物和反式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,5，6,10b-四氬-2H-口比咯并[2,l-a]異喹啉-3-酮的混合物(683.9mg)。該產(chǎn)物混合物未經(jīng)定性即引入下一步驟。步驟14.如實施例39步驟8所述制備，規(guī)模為1.54mmol(估值)。將溴和脫溴化合物的粗制混合物通過反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(25.6mg,2%)為,(MeO闊7.51(d,J=8.2,2H>,7.29(brd,J=7.8,1H),7.11(brs,2H)'6.98(brd，J=6,9,1H),.6.52(brs,1H)，4.57(brs,1H),3.99(m,2H)>3.75(brd，2H)，3.53(d，J-".7，2H)，4.45(brm,1H),3.22<t,J-7.8,2H)，2.72<brs,1H),2.15(m,5H)，1.91(m,2H),1,79(m,3H)，1.50(m，1H),實施例43順式-4—[8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-6-基]-千腈步驟1.順式-6"4-溴-苯基)-8-羥基-l、5,6,10b-四氳-2H-吡咯并「2,l-al異喹啉-3-酮。如實施例42步驟11所述制備，規(guī)模為1.89mmol,得到654.3mg的所需產(chǎn)物和順式-6-苯基-8-羥基-l，5,6，10b-四氫-2H-p比咯并[2,l-a]異喹啉-3-酮的混合物，在反應條件下脫溴的產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)純化或定性即引入下一步驟。歩驟2.順式-6"4-溴-苯基V8"3-氯-丙氣基V:L5,6.10b-四氳-2H-吡咯并「2,l-al異喹啉-3-酮。如實施例42步驟12所述制備，規(guī)模為1.71mmol,得到486.4mg的所需產(chǎn)物和順式-6-苯基-8-曱氧基-l,5,6,10b-四氫-2H-吡咯并[2,l-a]異喹啉-3-酮的混合物。溴化產(chǎn)物MS:精確質(zhì)量計算值為C21H21BrClN02,433.0;m/z實測值434.0[M+H]+,436.0[M+H]+。脫溴產(chǎn)物MS:精確質(zhì)量計算值為C21H22C1N02，355.1;m/z實測值356.0[M+H]+。步驟3.順式-6"4-溴-苯基V8"3-哌啶-l-基-丙氣基V1.5.6.10b-四氫-2H-吡咯并「2,l-al異喹啉-3-酮。如實施例42步驟13所述制備，規(guī)模為1.23mmol,得到308.lmg的所需產(chǎn)物和順式-6-笨基-8-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，5,6,10b-四氫-2H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-酮的混合物。歩驟4.如實施例42步驟14所述制備，規(guī)模為0.694mmo1。將該粗產(chǎn)物分成兩等份。一份向前進行制備腈，另一份經(jīng)歷反相HPLC,得到純的脫溴產(chǎn)物(實施例50)。溴產(chǎn)物因為是純物質(zhì)而未分離。歩驟5.順式-4-『8"3-哌啶-l-基-丙氣基V1.2.3.5,6.10b-六氫-p比咯并「2、l-al異喹啉-6-基l-芐腈。向高壓反應瓶中加入歩驟4產(chǎn)物(1.06mmo1)、CuCN(1.2當量)和DMF(2.0M)。將該密封并瓦在15(TC下加熱2d。將該混合物冷卻至室溫，用NaCN水溶液稀釋，用乙醚萃取。將合并的有機萃取物合并，用水、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2C03),濃縮，得到粗產(chǎn)物。該、產(chǎn)物通過反相HPLC純化，得到4.7mg(0.7。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33N30,415.3;m/z實測值416.2[M+H]+。(MeOH-d4〉4.72(d,J=8.4'2H),7.31《m,3H),7.03(d,J=8.3,1H),6.59<d,J=7.7,1H),5.02(brm，1H),4.69(m'1H),4.24(m,1H)'4,18(m,1H),3.66(m'6H)，3.33(m'1H),3.00(m,2H)，2.90(brs，1H),2.32(m,2H)'2.19(m,2H)，1.98(m'2H>,1.81(m，4H),1,55(m,1H).實施例44反式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氬-p比咯并[2,l隱a]異喹啉通過HPLC,從實施例42步驟14所述反應(1.54mmol)將產(chǎn)物分離，得到45.4mg(4。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N20,390.3;m/z實測值391.2[M+H]+。HNMRNMR(MeOH-d4):7.37(m，2H),7.32(m,2H)'7.18(brs，1H),6.98(brs,1H)，6,53(brs，1H),4,56(brs,1H)，3.98(brm'2H),3.77(brs,1H),3.66(brs，1H),3.53(d,J=11,7'2H),3.48(brs,1H),3.22(m'2H),2.90(t,J=12.2,2H),2.74(brs,1H),2.15(brm,5H),1.90(d,J-14.0,2H)'1.77(m,3H),1.48(m,1H).實施例45順式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉如實施例42步驟14所述制備，規(guī)模為0.694mmo1，得到15.3mg(3%)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。5H),7.14(d,J=7.2，2H),7.02(d,J=8,2,1H),6,62(d，J-7.7,1H〉,5.08(m，化),4.57(m,1H),4.22(m,2H),.374(m，1H),3.64(m,3H),3,54(m，1H),3.30(m'3H)'3.01(m'2H)，2.90(m,1H),2.34(m,2H),2,20<m,2H),2.05(m,3H)，1,85(m，3H),1.56(m,1H),1.04(m,1H).實施例46HNMR(MeOH嚇7.34執(zhí)順式_6_(4-甲氧基-苯基)-9-[3-{3S-曱基-嗎啉-4-基)-丙氧基]-l,2,3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉如實施例38步驟8所述制備，使用(3S)-甲基嗎啉，得到62.0mg(120/0)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H36N203，436.3;m/z實測值437.5[M+H]+。8.5,2H),6.94(d,J=8.5,2H),6.87(brd,J=2.0,1H),6.80(dd,J=2.0,8.8,1H)，6.72(d,J-8,5，1H),4.84(m,1H),4.33(dd,J=4.5,12.0,1H>,4.11(t，J=5.5'2H)，4.00(m,2H)，3.85(m，2H),3.79(S，3H),3.56<m,4H),3.31(m,6H)'2.82(m,1H)，2,27(m,5H),1,33(d，J-6.5,3H).實施例47順式-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-(4-甲氧基-苯基)-l，2,3，5，6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉如實施例38步驟8所述制備，使用4-氟哌啶，得到77.7mg(14%)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H35FN202,438.3;m/z實測值439.3[M+H]+。1H畫R(MeOH-d4):7.15(d,J-8.5'2H)'6.94(d,J=9.0,2H),6,87(d,J=2.5，1H),6.79<dd,J-2.0,8,8,1H)，6.72(d,J=9.0,1H),4.98<m,1H),4.84(m,1H),4,34(dd，J=4.5,12.0，1H),4.09(t,J-6.0，2H)，3,86(m,1H),3.79(s,3H),雄(m'1H)'3.56(m'2H),3.32(m,6H),2.82(m,1H)，2.24(m,8H>,實施例48(A-B)HNMR(MeOH嚇7.15(d，J=48A柳48A:順式-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6，10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉48B:反式-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟i.i"4-咪唑-l-基-苯基V242-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-l-基V乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.77g(〉100。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H34N403,474.3;m/z實測值475.5[M+H]+。歩驟2.6-(4-咪唑-1-基-苯基)-9"3-嗎啉-4-基-丙氣基)-2,3-二氫-111-吡咯并『2,l-al異喹啉基錟。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.43mmo1,得到1.60g(95%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H31N402+,455.2;m/z實測值455.5[M〗+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.43mmol,柱色i普法和HPLC之后得到579mg(37。/o)的48A和63mg(4。/。)的48B。48A:順式-6-(4-咪唑-1-基-笨基V9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基Vl,2、3.5A10b-六氫-吡咯并「2.1-al異喹啉。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N402，458.3;m/z實測值459.5[M+H〗+。1H剛R(MeOH-cU):9.52(s,1H),8.10(s'1H〉，7.79(m,3H),7,57(d'J=8.4,2H)'6.93(d,J=2.4,1H),6.82(加，J=1,8，8.4,1H),6,71(d'J=8.4，1H)，4.92(t'J=7.2,1H)'4.61(dd，J=4.2,12.0，1H),4,12(t,J-6.0,2H>,楊(d,J=12.0,2H),3.92(m,1H),3.82(t,J=12.0,2H>,3,69(dd'J=4,8,11.7，1H)，3,57(d,J=12.6,2H>,3.51(t,J二12.0,1H)>3.45(m,1H〉,3.39(t,J=7.8,2H),3.18(m,2H),2.87(m,1H),2.30(brm，5H〉，48B:反式-6-(4-咪唑-1-基-苯基V9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基)-l,2丄5A]0b-六氬-吡咯并『2,l-al異喹啉。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33N402,458.3;m/z實測值459.5[M+H〗+。1HNMR(MeOH-d4):9.47(s,1H),8.06(s,1H>，7,77(s,1H),7.73(d,J=6.0，2H)'7，44(brs,2H),6.93(m,3H),4,71(brs，1H)，4.15(t,J=5.4，2H)，4.07(d,J-12.0,2H),3.82(m，4H),3,58(d,J=11A2H),3.40(t,J=7.8,2H),3.21(brm，2H),2.82(brs,1H),2.29<m,2H),2.19(brs,2H).實施例49順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(4-吡唑-l-基-苯基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-。比咯并[2，l-a〗異喹啉步驟1.242-D-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V笨基l-吡咯烷-l-基Vl-M-吡唑-l-基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.91g(〉100。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H34N403,474.3;m/z實測值475.5[M+H]+。歩驟2.9-〖3-嗎啉-4-基-丙氣基)-6-(4-吡唑-1-基-苯基V2,3-二氫-1H-吡咯并f2,l-al異喹啉基翁。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmo1，得到1.56g(92%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C28H31N402+,455.2;m/z實測值455.5[M]+。歩驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.17mmo1,柱色語法以及/人熱IPA中重結晶之后^f尋到13Smg(9。/。)的所需產(chǎn)物。，HNMR(CDCI3>:7.86(d'J=2,0，1H),7,69<d，J=1.6,1H)，7.56(d,J-6.8，2H)，7.30<d,J=8,4，2H),6.81(d,J-8.4,1H)T6.69(d,J=2.4,1H),6.65(dd,J-2.8，8.4,1H),6.42(m,1H),4.15(t，J=4,8,1H),3.99<t,J=6.4,2H),3.72(m，4H),3.鄰(m，1H>,3.02(dd，J=4,8,11.2，1H),2.96(m,1H>，2.86(dd，J=4,8，11.0,1H)，2.61-2.鄰(brm，8H)'2.34(m,1H),1.95(m,3H)，1.82(m,2H).實施例50(A-B)50B50A:順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡。秦-2-基-1,2,3,5,6,101>六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉50B:反式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡。秦-2-基-1,2,3,5,6,101)-六氬-。比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.242-「3"3-嗎啉-4-基-丙氧基V苯基l-吡咯烷-l-基U-吡嗪-2-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.43mmo1，得到1.40g(〉100o/o)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H30N4O3,410.2;m/z實測值4]1.4[M+H]+。歩驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V6-吡嗪-2-基-2.3-二氫-lH-吡咯并「2.1-al異唾啉基貧t。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.43mmo1,得到粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H27N402+,391.2;m/z實測值391.5岡+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)才莫為3.17mmol,柱色鐠法和HPLC之后得到155mg(lP/。)的產(chǎn)物A和23mg(2。/。)的產(chǎn)物B。50A:順式-9"3-嗎啉-4-基-丙氣基V6-吡嗪-2-基-l,2,3丄6,10b-六氫-吡咯并「2，l-al異喹啉。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H30N4O2，394.2;m/z實測值395.5[M+H]+。HNMR(MeOH-d4>:8.48(d，J=1.8,1H>,8,37(d,J-2,41H),8.32(d,J-0.6，1H),6,77(d,J-8.4,1H)'6.73(d，J-2.4,1H),6.67(del,J=2.4,8.4,1H>,4.31(t,J-4.2,1H),3.97(m,2H),3.65{m,4H),3.37(dd,J-7,2'9.9,1H),3.21(dd,J-4.2,11.4，1H>,2.89(m，2H〉,2.49(t，J=7.8,2H>，2.43(brs,4H>，2.34(m,1H)'1.91(m'3H),1.83-1.73(m，2H).50B:反式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡嗪-2-基-l丄3,5,6,10b-六氫-吡咯并『2、l-al異喹啉。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H30N4O2,394.2;m/z實測值395.5[M+H]+。1H),7.97(d,J=1.2,1H),7.25(m,1H),6.84(d,J-7.8,1H〉，6,78<d,J=8.4'1H)'4.40(d,J=4,2,1H),4.03(t，J=6.0,1H),3.91(m,1H),3.70<m,2H),3.62(m,4H〉，3.29(m，化)，3.25(m,1H)，2.84(m,2H)'2,53(m'1H>,2.47(brs'1H),2.40(m,1H),2,30(m，5H),1.96(m,3H)'1.84(m,2H),1.73{m，1H)'1.61(m,1H),1.56(m,1H).實施例51(A-B)51A:順式-5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3，5，6，10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-醇51B:反式-5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-醇歩驟1.1-(6-羥基-他啶-3-基)-2-{2-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-笨基1-HNMR(MeOH-d4):8.53(d,J=1.2'1H)，8.36(d,J=2.4，吡咯烷-l-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmol,柱色譜法之后得到590mg(40。/o)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N304,425.2;m/z實測值426.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):8.37(d'J=2.4,1H),7.82(dd'J-3,0,9,6,1H),7.22(t,J=7.8,1H〉'6.96(m'2H),6.79(m，1H),6.34<d,J=10.2'1H)，4.03(m，2H),3.78(cf,J=14.4,1H)'3.60(m,4H)，3.41(t,J-8.4,1H)，3.27(m,1H),3.25(d，J-14.4，1H),2.47(t，J-6.6，2H),2,38(m，5H),2.19(m,1H)，1.92(m,3H),1.84(m,1H),1.73(m,1H).歩驟2.6"6-羥基-吡啶-3-基V9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V2,3-二氫-lH-吡咯并f2，l-al異喹啉基翁。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為1.32mmo1,得到230mg(40%)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H28N3〇3+，406.2;m/z實測值406.5[M]+。歩驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為0.453mmol,柱色譜法和HPLC之后得到71.9mg(25。/。)的50A和71.3mg(25。/。)的50B。51A:順式-5-「9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基Vl,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并「2,l-al異喹啉-6-基l-吡啶-2-醇。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N3〇3,409.2;m/z實測值410.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-dt):7.37<S,1H),7.21(d，J=8.4，1H),6.68(m,3H),6,40(d，J=9.6,1H)'4.67(m,1H),4.11<dd,J=4.2，12.0,1H)，3.91(t,J=5.4,2H)，3.86(brd,J=12.6,2H),3.67(m'1H>,:3.60(trJ=12.0,2H〉，3.37(m,3H〉，3.22(m,1H),3,18(m,2H),2,97(m，2H)，2.06(m,5H)，51B:反式-5-「9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2丄5，6，10b-六氫-他咯并「2,l-al異喹啉-6-基l-吡啶-2-醇。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N303,409.2;m/z實測值410.5[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):7,32(brs，1H>,6.84(brs，1H)，6.72(m,2H)'6,37(d,J-9.6,1H)，4.69(brs,1H),4.18(brs,1H),3.92'(t'J二5.4,2H)，3.85.(d,J=12.6,2H)'3.76(s,1H),3.59(t,J-12.0,3H>,3,35(d,J二12.0,2H),3.17(m,3H>，2.96(brt,J=11,4，2H),2.55(brs'1H),2.05(m，2H)，1.94'(brs，3H).實施例52順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-5-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，1陽a]異壹啉歩驟1.2-。-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基Vl-噻唑-5-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmol,柱色鐠法之后得到1.18g(8P/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H29N303S,415.2;m/z實測值416.4[M+H〗+。1HNMR(丙酮-d6):9.21(s,1H),8,57(S'1H),7,22(t'J=7,8,1H)，7.03(m，1H)，6.98<d,J=7.8,1H),6.81(m，1H)>5.62(s,1H>,4.02(m,3H),3.89(d，J=16.2,1H),3.60(m，5H>,3.52(t,J=8.4,1H>,3.38(d，J-15.6,1H),3.30(m,1H),2.45(m,9H),2.22(m,1H),1.90(m,5H》1.78(m,1H).步驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-p塞唑-5-基-2.3-二氬-lH-吡咯并r2,l-al異喹啉基鈸。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.77mmol,得到680mg(57。/。)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H26N302S+，396.2;m/z實測值396.4[M]+步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為1.57mmol,柱色謙法之后得到538mg(86。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H29N302S，399.2;m/z實測值400.4[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4):8.63(s,1H),7.72(s,1H),6.90(s,1H)，6.62(m,2H),4.39(s，1H),3.90(m,2H),3.61(m，4H),3.24(m，1H),2.97(m,2H)，2.75(del,J=4.2，11.4,1H),2,387H),2.30(m,1H),1.80(m,4H),1.66(m,1H).實施例53順式_9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉歩驟1.2-〖2-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基-p比咯烷l-l-基Vl-噻唑-2-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,柱色譜法之后得到680mg(46Q/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H29N3〇3S,415.2;m/z實測值416.4[M+H]+。步驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-2-基-2,3-二氪-lH-吡咯并「2.1-al異喹啉基錄。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為1.64mmo1,得到1.00g(〉100。/o)的粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H26N302S+,396.2;m/z實測值396.4[M]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備,規(guī)才莫為1.64mmol,柱色譜法之后得到237mg(38。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H29N302S,399.2;m/z實測值400.4[M+H]+。1H幽R(MeOHd4):7,58(d,J-3.6'1H)，7,29(d,J=3,6,1H),7.00(m,1H),6.66(m,2H),4.46(m'1H),3,93(m,2H)，3,63(m，4H),3.26(m,2H),2.99(m,1H)'2,83(dd'J=4.2,11,4，1H)，2.43(m,7H),2.33(m,1H),1.90(m,3H)，1.80(m,1H),1.69(m，1H)'實施例54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(2H-吡唑-3-基)-l,2,3,5,6,10b-六氫畫p比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.242-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V笨基l-吡咯烷-l-基卜;U2H-吡唑-3-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,過濾并蒸發(fā)至干燥之后得到940mg(65。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C21H30N4O3，398.2;m/z實測值399.5[M+H]+。歩驟2.9"3-嗎啉-4-基-丙氣基V6-〖2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,1-al異p奎啉基錯。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.36mmo1,得到粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H27N402+,379.2;m/z實測值步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為2.36mmol，柱色譜法之后得到467mg(52。/o)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C22H30N4〇2,382.2;m/z實測值383.5[M+H]+。，HNMR(丙酮-d6):11,56(brs，1H),7.35(s，1H),7.00(m,1H〉，6.68(m,2H),6.06(s,1H)'4.22(brs，1H),4.01(m,2H),3.59(m,4H),3,22(m,2H),3.1Q(brm，1H)'2.76<dd'J4.2,".1，1H)，2.45(t,J=7.2,2H)，2.37(m,6H),1.98(m，1H),1.90(t，J=7.2，2H),1.88(m,1H),1.75(m,1H).實施例55順式-6-咪唑并[l，2-a]口比啶-3-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2，l-a]異喹啉歩驟1.l-咪唑并「l,2-al吡啶-3-基-2-(2-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基V苯基1-吡咯烷-l-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,色譜法之后得到1.38g(85。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H32N4〇3，448.2;m/z實測值449.5[M+H]+。1HNMR(丙酮-d6):9.55(d,J=7.0，1H),8.44(s,1H),7.73機J-9,0,1H〉,7.60(m,1H),7,21(m，2H),7.02(d,J=1.5,1H),6,97(d,J=7.5,1H),6,77(dd'J=2.0,8么1H),5.62(s，1H),3.99(m,2H),3.92(d,J=15.0,1H),3:58《m,4H),3.52(t,J=8.5,1H)'3.38(m，1H),3.37(d'J=14,5,1H)'2,49(m,1H),2.45(t,J=7.0，2HI)，2.38(brs'4H)'2.20(m,1H),1.89(m,4H)，1.75<m,1H).歩驟2.6-咪唑并『l,2-al吡啶-3-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V2,3-二氪-1!^-口比咯并「2,1^1異會啉基鎮(zhèn)。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為2.94mmo1,得到1.74經(jīng)(>100%)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H29N402+,429.2;m/z實測值429.3[M]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為2.94mmol,柱色語法之后得到652mg(51。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35N402，432.2;m/z實測值433.3[M+H]+。1HNMR(丙酮"de):8.57(m,1H)'7.48(m,1H),7.23(s,1H),7.12(m,1H〉，6.87(d,J=9.0，1H),6.70(m,3H)，4,67(m，1H)，4.02(m,2H)'3.59(m'4H),3:26(m,2H>,2.97(m，1H)'2.87(m,2H)，2.46(t,J=6.6,2H)，2,37(m,6H)'1.85(m,6H).實施例56順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異全啉歩驟1.242-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l吡咯烷-卜基)-l-噻吩-3-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.58g(〉100。/Q)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H3QN203S,414.2;m/z實測值415.4[M+H]+。歩驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V6-噻吩-3-基-2,3-二氫-lH-吡咯并f2,l-al異喹啉基l翁。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.34g(99。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H3QN203S+，395.2;m/z實測值395.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.39mmol，柱色語法之后得到612mg(38。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H3C)N202S,398.2;m/z實測值399.4[M+H]+。1HNMR(500斷，MeOH-d4):7.47(m,IH)，7.39(m,1H),6.94(m，1H),6.91(m,1H)'6.80(rn,2H),4.60(m,1H>,4.11(m,2H),4,05(m，2H),3,83(m，3H>,3,57(m,3H)'3.49(m'1H),3.37(m,4H)，3,18(m'2H),2.84(m'1H)'2.2,，實施例57順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l陽a]異喹啉歩驟1.2J2-f3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-l-噻吩-2-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.83g(〉100o/。o/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H30N2O3S,414.2;m/z實測值415.4[M+H]+。歩驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V6-噻吩-2-基-2,3-二氬-lH-吡咯并「2,l-al異壹啉基鏡。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmo1，得到1.50g(〉100。/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H30N2O3S+，395.2;m/z實測值395.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.44mmol,柱色謙法之后得到370mg(17%,經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C23H30N2O2S,398.2;m/z實測值399.5[M+H]+。1H,R(500MHz,丙酮-de):7.50(m,1H),7.16<m，1H)，7."M(m，1H>,6,93(d，J=2.5，1H)'6.87(d,J=8.7,1H),6.82'(dd,J-2.5,8,7,1H),4.93(m，2H),4.13仇J=e."O,2H),3,96On,5H),3.78(dd,J-4.6,12.0,1H)，3.61(d,J=12.2,2H〉，3.44(m,4H),3.19(m，2H>，2.89(m'化)，2.30(m'5H),實施例58順式-3-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氬-p比咯并[2,1-a]異喹啉-6-基]-芐腈歩驟1.3-d2-「3"3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基卜乙酰基)-芐腈。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為1.72mmol,得到0.86g(〉100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H31N303，433.2;m/z實測值434.5[M+H]+。歩驟2.6-(3-氰基-苯基V9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V2.3-二氫-lH-吡咯并r2.1-al異喹啉基镩。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為1.72mmo1，得到0.81gO100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H28N302+,414.2;m/z實測值414.5[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備,規(guī)模為1.72mmo1,柱色譜法之后得到70mg(6%,經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H31N302，417.2;m/z實測值418.5[M+H]+。1H國R(500MHz,丙酮-d6):7.77(m，1H)，7.67(m，3H)，6.96(m,1H),6.79(dd,J=2.5,8.7,1H)'6.62(d，J=8.6，1H),4.93(m,1H),4.73<m,1H),4.13<t,J=6.0,2H),3.94(m,5H),3.72(m,1H)，3.59(m,3H),3.40(m,3H),3.14(m，2H),2.89(m,1H),2.33(m,5H).實施例59順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3,5，6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異奮啉歩驟1.242-「3-〖3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V吡啶-3-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmol，得到1.52g(〉100o/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N303,409.2;m/z實測值410.5[M+H]+。歩驟2.9-(3-嗎淋-4-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-2,3-二氫-lH-。比咯并「2,l-al異喹啉基鈸。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmol,得到1.00g(75。/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H28N302+,390.2;m/z實測值390.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為2.56mmol,柱色譜法之后得到285mg(18。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N302，393.2;m/z實測值394.5[M+H]+。1HNMR(500MHz,丙酮-d6):8.50(m,1H),8.34(dd，J-1.6,4.7,1H),7.59(m,1H),7.17(m,1H),6.81(d'J=8.5，1H),6.72(m,1H)，6.67(dd，J-2.6，8.5,1H)，4,13(m,1H),4.01(m，2H),3.58(m,4H),3.15(m，1H)，3.07(m,1H>，2.92(m,1H),2.80(m,1H),2,38(m,8H>，1.88(m,4H),1.74(m,1H).實施例60順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異p奎啉歩驟L242-f3-〖3-嗎啉-4-基-丙氣基)-苯基l-吡咯烷-l-基！-l-吡啶-2-基-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmol,得到1.61g(〉100。/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N303，409.2;m/z實測值410.5[M+H]+。步驟2.9-G-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-2,3-二氳-lH-吡咯并「2,l-al異喹啉基錟。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmol,得到1.34g(〉100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H28N302+,390.2;m/z實測值390.5[M+H]+。步驟3.如實施例17歩驟3所述制備，規(guī)模為3.44mmol,柱色譜法之后得到200mg(13%,經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C24H31N3〇2,393.2;m/z實測值394.5[M+H]+。"HN圖(500MHz,丙酮-d6):8,47(m,1H),7.53(m，1H),7.10(m,2H),6.88<d，J-H.3,1H)'6.70(m，2H)，4.22(m，1H)，4.02(m,2H),3.58(m,4H),3.28(dd，J-2.2,11.2，1H),3.16(m,1H)，2.91(m，1H),2.79(m,1H)，2.39<m,8H)，f.85(m,4H),1.69(m，1H).實施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>順式_9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(4-三氟曱基硫基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.242-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基)-苯基1-吡咯烷-1-基}-1-(4-三氟曱基硫基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到2.10g(〉100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H28F3N2〇3S,508.2;m/z實測值509.4[M+H]+。步驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基V6"4-三氟甲基硫基-苯基V2,3-二氫-1H-吡咯并「2,1-al異喹啉基鈸。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.34mmo1，得到2.30g(〉100。/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H28F3N202S+，489.2;m/z實測值489.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.34mmol，柱色譜法之后得到568mg(24%,經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H3lF3N202S,492.2;m/z實測值493.4[M+H〗+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>(500MHz,丙酮-d6):7.75(d,J-8.1,2H),7.47(d,J=8.1,2H),6.96(m，1H)，6.80(dd'J-2.5，8.6,1H),6,61(d'J-10.9'1H>,4.93(m,1H〉，4.69<dd,J=4.6,12.0,1H),4.14(t，J=6.0,2H),3.95(m,5H〉，3.72(m,1H),3.61(m,2H>,3.51(m1H),3.41(m,3H),3.18(m,2H),2,88(m，1H)，2.30(m'5H),實施例62順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(3-三氟曱基硫基-苯基)-l,2,3,5,6,]0b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.242-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基VW3-三氟曱基硫基-苯基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmol,得到2.00g(〉100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H31F3N203S，508.2;m/z實測值509.4[M+H]+。歩驟2.9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基硫基-苯基)-2,3-二氳-lH-吡咯并r2,l-al異喹啉基纟翁。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmol，得到1.80經(jīng)(>100%)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H28F3N202S+,489.2;m/z實測值489.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.44mmol;柱色譜法之后得到247mg(10%，經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H31F3N202S,492.2;m/z實測值493.5[M+H]+。HNMR(500MHz'丙酮嚇7.83(d，J-16.7，1H),7加《s,1H)，7.58(m,2H)，.6.97(m1H)'6,79(dd,J-2,6,8.7,1H)，6.62(d，J=8:6，1H),4.92(m，1H),4.70(m'1H),4.14(m，2H)，3.95(m'5H),3.74(m,1H),3,59(m,3H),3.41(m,3H),3.17(m,2H)2.90(m,1H)，2.31(m,5H).實施例63順式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟i.1"4-甲基硫基-苯基)-242-「3-0-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-l-基]-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.95g(〉100y。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N203S,454.2;m/z實測值455.5[M+H]+。歩驟2.6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基)-2,3-二氫-111-吡咯并「2,l-al異喹啉基鎮(zhèn)。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.45g(97%)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H31N202S+,435.2;m/z實測值435.4[M十H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)才莫為3.33mmol，柱色譜法之后得到82mg(4。/o)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202S,438.2;m/z實測值439.5[M+H]+。d6>:7.29(d，J-8.4,2H)'7.21(d,J=8.3,2H)，6.94(m,1H)'6.78(m，1H>6,66(d,J-8.7,1H)'4.92(m,"IH〉，4.53(m,1H),4.13(t,J=6.0'2H),3.94<m,5H)r3.63(m,3H),3.43(m'4H),3.16(m,2H),2.89(m,1H),2.49(s'3H),2,30(m,5H).HNMR(500MHz,丙酮-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>實施例64順式-6-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l-f3-氯-4-甲氧基-苯基V242-r3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基}-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)才莫為3.44mmo1,得到1.92g(〉100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N204,472.2;m/z實測值473.5[M+H]+。歩驟2.6"3-氯-4-曱氣基-苯基V9-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V2、3-二氫-11^-吡咯并「2,1-^異唾啉基4翁。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.85經(jīng)(〉100%)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H30ClN2O3+,453.2;m/z實測值453.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備，規(guī)模為3.44mmol,柱色語法之后得到340mg(14%,經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:^t確質(zhì)量計算值為C26H33C1N2〇3,456.2;m/z實測值457.5[M+H]+。1HNMR(500MHz,丙酮-d6):7.26(m,2H)，7.14(d,J=8.4,1H),6.94{m,1H)，6.79(del,J=2.5,8.7，1H),6.68(d，J=8.7,1H),4.91(m,1H),4.53(dd'J=4.6,12,1'1H),4.13(t,J=6.0,2H)，3.99<m,2H),3.90(m,7H>，3.64(m，3H)，3.50<rn，1H),3.40(m，3H),3,17(m,2H),2.88(m,1H),2.34(m,5H)'2.25(m,1H),實施例65)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,1013-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l"3-氯-4-氟-苯基V242-「3-(3-嗎啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-乙酮。如實施例8步驟1所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.80g(〉100。/o)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33FN204,456.2;m/z實測值457.5[M+H]+。歩驟2.6-(3-氟-4-曱氣基-苯基V9-G-嗎啉-4-基-丙氣基V2.3-二氫-11^-吡咯并「2,1^1異喹啉基鈸。如實施例17步驟2所述制備，規(guī)模為3.44mmo1,得到1.50g(〉100。/。)粗產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H30FN2O3+，437.2;m/z實測值437.4[M+H]+。步驟3.如實施例17步驟3所述制備,規(guī)模為3.44mmol，柱色譜法之后得到415mg(18%,經(jīng)3步)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33FN203,440.3;m/z實測值441.5[M+H]+。1HNMR<500MHz，丙酮-d6):7.15(m,1H),7.09<m,1H),7.02(dd,J=1.9'12,4,1H),6.93(m,1H),6.79(dd,J=2.5，8.7,1H).,6,68(d,J=8.7,1H),4.90(m,1H),4.52(dd,J=4.5,12.0,1H),4.13(t,J=6.0,2H>,3.93(m，6H>,3.63(m,3H),3,44.(m,1H>,3.39(m,3H),3.15(m,2H>,2.88(m，1H),2.33(m,5H).實施例66-(A-B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>66A:順式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉66B:反式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l-(4-氯-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為3.47mmo1，得到1.70g(〉100。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H35C1N202,476.3;m/z實測值477.4[M+H]+。步驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為3.19mmo1,得到所需產(chǎn)物66A和66B，將它們通過HPLC分離。66A:6陽(4陽氯-苯基)-9-(3隱哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氳-吡p各并「2,l陽al異p奎對木。8.0mg(0.4o/o)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33C1N20，424.2;m/z實測值425.4[M+H]+。1HNMR(500MHz,丙酮-d6):7-44<d，J=8.4'2H>,7.33(d,J=8.3,2H)，6.96(s,1H)'6.80(d,8.7,IH)，6,66(d，J=8.7'1H)'4.92(m,1H),4.62(m,1H),4..l3〈m，2H),3.95(m,1H),3.65(m，3H),3.46(m,1H)，3.40(m,1H)'3.33(m,2H)，2.91(m'3H),2.34(m，5H)'1.90<m,4H),1.81(m,1H),1.52(m,1H).66B:6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-;L2,3,5,6,10b-六氫4匕咯并「2，l-al異唾啉。205mg(9。/V)為TFA鹽。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H33ClN20,424.2;m/z實測值425.4[M+H]+。，HNMR(500MHz,丙酮-d6):7.40(d,J=8.8，2H)，7.29(d,J=8.4,2H),6,99(brs,1H>,6.86(dd,J=2,5,8.6，1H),6.82(d，J=8.7,1H),5.14(brs,1H)'4.64(brs,1H)，4.17<m，2H),3,81(brs,1H)，3.65(m,4H),3.53(brs,1H>，3,34(m，2H),2.99(m,2H)，2,77(brs,1H),2.35-2.32(m，2H),2.20(m,2H>,2.10(m，1H),1,92(m,4H>,1.80<m,1H>，1.54(m,1H).實施例67順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,5，6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.242-「3-r3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基1-吡咯烷-1-基}-1-(3-三氟曱基-苯基V乙醇。如實施例1步驟6所述制備，規(guī)模為3.47mmo1,得到1.52g(92。/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H35F3N202，476.3;m/z實測值477.4[M+H]+。步驟2.如實施例1步驟7所述進行，規(guī)模為3.19mmo1,色譜法之后得到36.0mg(2o/。)產(chǎn)物。MS:精確質(zhì)量計算值為C27H33F3N20,458.3;m/z實測值459.5[M+H]+。1HNMR(5O0MHz,丙酮-d6):7.90(m，1H>,7.82(m，3H)'7.13<s,1H),6.95{d,J=8,6,1H),6.78機8.7,1H),5.09(m,1H>，4.91(m，1H),4.28(t，J二5.8,2H),3:90(m，1H),3.8S(m,1H),3.76(m'3H>，3.57(m,1H),3.48(m,2H>,3.14(m,2H),3.05(m,1H),2.46(m,4H),2.21(m，1H>，2.05(m'4H),1.95(m'1H),1.66(m，1H>.以下實施例68-87化合物可以根據(jù)上述方法制備。買施例68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>6-聯(lián)苯基-4-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異會啉實施例69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-異喹啉-2-基-1,2,3,5，6,101>六氫-他咯并[2，1^]實施例70<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-喹啉-7-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉實施例71<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>6-(lH-吲哚-5-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉實施例72<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>6-(111-苯并咪唑-5-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉實施例73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>6-(111-苯并咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉實施例746-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉實施例759-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-萘-l-基-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉實施例766-苯并[b]噻吩--基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,101>六氫-吡6-(6-氯-吡啶-3-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異p奎啉實施例78二甲基-{5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，1-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-基)-胺實施例79-OMe6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氫-l56吡咯并[2,l-a]異喹啉實施例809-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噪、唑-5-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異p奎啉實施例816-(lH-咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l隱a]異查啉實施例826-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉實施例836-(3H-咪唑-4-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l隱a]異喹啉實施例846-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉實施例856-(3-氯-4-二氟曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3，5,6，10b-六氫J比咯并[2,〗-a]異喹啉實施例86<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>(4畫。-[6畫(4-曱氧基-苯基)-l,2,3，5,6,10b-六氫畫口比咯并[2,l畫a]異喹啉-9-基氧基]-丙基}-嗎啉-2-基)-曱醇實施例87OMe(4-(3-[6-(4-曱氧基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六氬4匕咯并[2,l-a]異喹啉-9-基氧基]-丙基}-嗎啉-3-基)-甲醇實施例886-(3,5-二-三氟曱基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉實施例89苯基)-9-(3-嗎啉隱4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉從外消旋順式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉的對映異構體分離，得到標題化合物和實施例90。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202S,438.23;m/z實測值439.2[M+H〗+。實施例90(lS，6R)-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-{3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N202S,438.23;m/z實測值439.2[M+H]+。實施例91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>(13,611)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉從夕卜消旋順式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉的對映異構體分離，得到標題化合物和實施例92。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N203,422.26;m/z實測值423.5[M+H]+。實施例92<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>(lR,6S)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉MS:4青確質(zhì)量計算值為C26H34N203,422.26;m/z實測值423.5[M+H]+。實施例93反式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫J比咯并[2，l-a]異喹啉該標題化合物如前述實施例所述制備。外消旋物質(zhì)通過手性HPLC分離，得到實施例94和95。MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N203，422.26;m/z實測值423.5[M+H]+。實施例94(lR,6R)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N203,422.26;m/z實測值423.5[M+H]+。實施例95(lS,6S)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉MS:精確質(zhì)量計算值為C26H34N203，422.26;m/z實測值423.5[M+H]+。實施例96-(A-B)OMeOMe明A柳96A:順式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a〗異喹啉96B:反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.5"3-溴-苯基)-3.4-二氳-2H-吡咯。如實施例1步驟4所述制備，規(guī)模為0.19mol,處理過程期間使用3NHC1代替12NHC1,得到47.化的所需產(chǎn)物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C10H10BrN,223.0;m/z實測值224.0[M+H]+,226.0[M+H]+。NMR(500MHz,DMSO-d6):8.00(m,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H)，7.65(m,1H)'7.41(m,1H)'3.97(t,J=6.9Hz,2H)'2.91<t,J=7.7Hz,2H)，1.93(m,2H).歩驟2.2-(3-溴-苯基V吡咯烷。將5-(3-溴-苯基)-3,4-二氬-2H-吡咯(0.21mol)在無水乙醇中的溶液(1.2M)用NaBH4(1.0當量)分批處理。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物冷卻至0。C,再緩緩用1NHC1猝滅。用3NHC1將該混合物酸化至pH為1,再在室溫下攪拌45min。將所得混合物再次冷卻至0。C，再用1NNaOH處理直至成石咸性。將水性混合物用CH2Cl"x3)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。色i普法(EtOAc/己烷)得到39.8g(84%)的所需產(chǎn)物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C1C)H12BrN，225.1;m/z實測值226.0[M+H]+,228.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO'd6):7.74(m'1H),7.57(m,1H),7.53(m,1H),7.40(m，1H),4.37(m,1H)'3,24(m,1H),3.16(m,1H),2.32<m,1H),2.00(m，1H),1.94<m,1H),1.81(m,1H).歩驟3.2-「2-(3-溴-苯基V吡咯烷-l-基l-l-(4-甲氣基-苯基V乙酮。向2-(3-溴-苯基)-吡咯烷(3.8g,16.8mmol)和Humg's堿(5.9mL,33.6mmo1)在THF(170mL)中的溶液中加入2-溴-1-(4-曱氧基-苯基)-乙酮(4.6g,20.2mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌5h,濃縮，通過正相柱色i普法(NH3,在MeOH/CH2Cl2中)純化，得到4.75經(jīng)(75%)的產(chǎn)物為黃色油。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNO2,373.1;m/z實測值374.3[M+H]+,376.3[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCI3):7.84(d,J-9.0Hz,2H),7.58(m,1H),7.38(m,1H)，7.31(m,1H),7.18(m,1H),6.87(d'J=9.0Hz,2H)，3.99(d,J=15.6Hz,1H>,3.85(s,3H),3.50(t,J二8.1Hz,1H)，3.39(m,1H),2.42(m,1H)'2.21(m,1H),1.97(m，1H),1.86(m,1H)，1.73(m,1H)，1,61(s,1H).步驟4.2-r2-(3-溴-苯基)-吡咯烷-l-基l-l-(4-曱氣基-苯基V乙醇。如實施例8步驟2所述制備，規(guī)模為6.68mmol，得到2.26g(卯。/。)的粗產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H22BrN02，375.1;m/z實測值376.3[M+H]+,378.3[M+H]+。歩驟5.9-溴-6-(4-甲氣基-笨基V1.2.3.5,6,10b-六氫』比咯并『2,l-al異會啉和7-澳-6-(4-甲氣基-苯基Vl,2,3,5,6,10b-六氫-他咯并『2J-al異喹啉。如實施例1步驟7所述制備，得到48%合并產(chǎn)率(經(jīng)2步)的兩種區(qū)域異構體，各為兩種非對映異構體的一套。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNO,357.1;m/z實測值358.3[M+H]+,360.3[M+H]+。歩驟6.如實施例33所述處理步驟5異構體的混合物，規(guī)才莫為1.73mmo1,使用l-丁-3-炔基哌啶，得到20%合并產(chǎn)率的兩種非對映異構體。HPLC純化之后，通過與HCl/二口惡烷共沸(3x)將該產(chǎn)物從其TFA鹽轉(zhuǎn)化成其相應的HC1鹽。96A:順式-6-(4-甲氣基-苯基哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l，2，3,5,6,]0b-六氫-吡咯并f2,1-al異喹啉。15.0mg〖2。/。)為HC1鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C26H34N2〇，414.3;m/z實測值415.5[M+H]+。1HNMR(5O0MHz,丙酮-d6):7.45(brs，1H>，7.26<d,J-7.8Hz,1H),7.21(d,J=8,OHz,2H),6.98(d，J-8.0Hz,2H),6.80(d,J=7.9Hz，1H)，4.46.(d,1H)，3.90(m,1H),3,81(s，3H)，3.76(m，1H),3.44(m'4H),3.04(m'5H)，2.87(brs'1H),2.22'(m,3H)'2.00(m,3H),1.86(m,4H>,1.56(m,1H),96B:反式-6-"-曱氧基-苯基哌啶-1-基-丁-1-炔基Vl丄3,5,6,10b-六氫-他咯并r2,l-al異喹啉。31.0mg(4o/o產(chǎn)率)為HCl鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C26H34N20,414.3;m/z實測值415.5[M+H〗+。實施例97-(A-B)97A97B97A:順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-8-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉97B:反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-8-(4-哌啶-l-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a〗異喹啉歩驟1.5-(4-溴-苯基V3,4-二氫-2H-吡咯。如實施例39步驟1所述制備，規(guī)模為93.Ommo1,得到14.lg(68。/o)的所需產(chǎn)物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C10H10BrN,223.0;m/z實測值224.0，226.0[M+H]+。1HNMR(400MHz'DMSO-d6>:7.73<d,J=8.5Hz'2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),3.91<2H),Z86(m,2H),1.91(m,2H).步驟2.2-(4-溴-苯基V吡咯烷。如實施例39步驟2所述制備，規(guī)模為87.2mmol,得到12.9g(65。/。)的所需產(chǎn)物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C10H]2BrN,225.0;m/z實測值226.1[M+H]+,228.1[M+H]+。1H,R(500MHz'DMSO-de):7.44(m,2H),7.30(d'J-6.6Hzr2H),3.99(m,1H>,2.96(m，1H),2.88(m，1H),2.31(brs，1H)，2.07(m'1H),1.70(m,2H>,1.40(m,1H).歩驟3.l-「2"4-溴-苯基V吡咯烷-l-基l-2-羥基-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙酮。在氮氣下將2-(4-溴-笨基)-吡咯烷06.8mmo1，1.0當量)和羥基—(4—甲基硫基-笨基)-乙酸(1.0當量)在二甲苯中的溶液(0.2M)在回流下加熱3d。通過蒸餾除去大部分的二甲苯，通過色譜法將該殘余物純化，得到所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物(5.22g,77%)。MS-(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNO2S，405.0;m/z實測值406.0[M+H]+,408.0[M+H]。步驟4.順式-和反式-8-溴-6-(4-甲基硫基-苯基)-2,3,6,101>四氫-1H-吡咯并「2,l-al異喹啉-5-酮。將步驟3的胺(12.1mmol)和聚磷酸(5g/g酰胺)的溶液在105。C和氮氣下加熱直至起始物質(zhì)耗盡(2h)。將反應混合物傾入到水中，用CH2Cl2(x2)萃取。將合并的萃取物用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過色譜純化(EtOAc/己烷)分離非對映異構體。順式-8-溴-6-(4-甲基硫基-苯基)-2丄6,10b-四氫-lH-吡咯并「2.1-al異喹啉-5-酮。1.39g(30%)。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H18BrNOS,87.0;m/z實測值388.0[M+H]+，390.0[M+H]+。1HNMR<5O0MHz，丙酮-d6):7.40<m,2H),7.18(d,J=8.0Hz，1H)，7.02(m'2H),6.93(d,J=8.2Hz,2H)，4.61(s'1H),4.44<m，1H)，3,34<m,2H),2,56(m，1H)，2.28(s,3H>,1.92(m,2H),1.81(m'1H),1:68(m,1H).反式-8-溴-6-(4-曱基硫基-苯基)-2,3,6,10b-四氬-lH-p比咯并「2,l-al異會神木_5畫酮。849.4mg(18%)。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H18BrN〇S,387.0;m/z實測值388.0[M+H]+，390.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，丙嗣-d6):7.36(m,1H),7.21(m,3H>，7.07(m,2H),6.60(m'1H)'4.62<m,1H),3,49(m,1H),3.37(m,1H>,2.66<m,1H〉,2.44(s,3H),1.97(m,4H).歩驟5.順式-和反式-8-溴-6"4-曱基硫基-苯基Vl,2么5、6,10b-六氫j比咯并「2,l-al異喹啉。向(TC的BH3-THF溶液(1M,在THF中，2.5當量)中加入順式-氨基-酮(步驟4，3-45mmol，1當量)在THF(2M)中的溶液，將所;彈溶液在回流下加熱lh。將該混合物冷卻至室溫，用水猝滅，用12NHC1酸化。真空除去THF,再將水性混合物在回流下加熱15mm。將反應混合物再次冷卻至室溫，用3NNaOH^吏成石咸性，用CH2Cl2萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將小份的粗產(chǎn)物通過Gilson純化，得到分析純產(chǎn)物。大批量的順式-8-溴-6-(4-甲基硫基-苯基)-l丄3,5,6,10b-六氬-p比咯并「2J-al異喹啉。1.21g(94y。)為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNS,373.1;m/z實測值374.0[M+H]+，376.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,MeOH-cU):7,54(d，J=8.0Hz，1H>，7.28<m,3H),7.17《brs，1H)，7.09(brs，2H)，4.56(brs,1H)，3.70(bfm'3H〉，3.43(brs,1H),2,76<brs,1H>,2.49(s,3H),2，16(brs,3H).反式-8-溴-6-(4-甲基硫基-苯基V:L2丄5,6,10b-六氫-p比咯并「2,l-al異喹啉。如順式異構體所述制備,規(guī)模為0.856mmo1,得到119.5mg(37%)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H2。BrNS，373.1;m/z實測j直374.0[M+H]+，376.0[M+H]+。歩驟6.如實施例33所述制備步驟5的順式-異構體，規(guī)模為0.267mmol。反應完畢之后，將反應混合物用乙醚稀釋，用水(x2)洗滌，通過硅藻土墊過濾。將濾液干燥(Na2C03),濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過反相HPLC純化，得到22.1mg(12。/。)的所需產(chǎn)物為TFA鹽。97A:順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-8-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并「2,l-al異喹啉。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C28H34N2S，430.2;m/z實測值431.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,MeOH-d4):7,40<cl,J-7.8Hz，1H),7.33(d，J-8.1Hz,1H)，7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.10(brs,2H)'7.02,s'1H)'4.54(brs'1H)，3.74(brs,3H)'3.56(d'J=12.1Hz,2H)'3,30(m,3H),2.96(m,2H)，2.90(m，2H),2.78(brs，1H),2.47(s,3H),2.15(brs,3H),1.92(d，J-14.6Hz,2H)'1.80(m,3H),1.49(m,1H).97B:反式-6-(4-曱基硫基-苯基V8-"-哌啶-l-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并「2,l-al異喹啉。如以上順式-異構體所述制備，規(guī)模1HNMR(400MHz,MeOH-cU):7.33(d,J=8.1Hz,1H)，7.29(m，3H),7.17(d，J=8,2Hz,2H),6.79(S,1H),4,36(m,1H),3.86(m,1H),3.44(m，5H),3.26(m，3H)，2.90(m,5H),2.47{S,3H)，2.25(m,3H),1.87(d,J=14.6Hz,2H),1.68(m，3H),1.44(m,1H),實施例98-(A-B)98A:順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6，10b-六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉98B:反式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(4-哌啶-l-基-丁-1-炔基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉歩驟1.l-「2-(3-溴-苯基V吡咯烷-l-基l-2-羥基-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙酮。將2-(3-溴-苯基)-吡咯烷(1.01mmo1,1.0當量)、羥基-(4-曱基硫基-苯基)-乙酸(1.05當量)、O-苯并三唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲《翁六氟磷酸鹽(HATU,1.2當量)和H腿g's堿(1.5當量)在CH2Cl2中的混合物(0.2M)在室溫和氮氣下攪拌過夜。將反應混合物過濾除去白色沉淀物，濾液用1NHC1、水、1NNaOH、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到粗產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。通過正相柱色譜法(EtOAc/己烷)將該粗產(chǎn)物純化，得到220mg(56。/。)的所需產(chǎn)物為非對映異構體的混合物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H2。BrN02S，405.0;m/z實測值406.0,408.0[M+H]+。步驟2.如實施例1步驟7所述制備，規(guī)模為1.23mmo1。通過柱色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到75%合并產(chǎn)率的兩種非對映異構體，將其通過反相HPLC分離。順式-9-溴-6-(4-甲基硫基-苯基)-2，3,6，10b-四氫-lH-p比咯并「2，l-al異壹淋一5畫酮。140mg(29。/o)為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H18BrNOS,387.0;m/z實測值388.0，390.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,MeOH-d4):7.48(m，1H)，7.30(m,3H>,7.11(d,J=8.3Hz,2H)'6,47(m，1H),4.76(m,1H),4,73(m'1H)，3.68(m,1H),3.51(m,1H)，2.77(m,1H)，2.49(s,3H),2.20<m，1H),2.12(m,1H),2.10(m，1H).反式-9-溴-6-(4-甲基硫基-苯基)-2,3,6,10b-四氫-lH-p比咯并「2,l-al異查啉-5-酮。220mg(46。/o)為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H18BrNOS,387.0;m/z實測值387.9,390.0[M+H]+。1HNMR<500MHz,MeOH-d4):7.54(s,1H)，7.50(m，1H),7.21(d,J=8，1H2,1H)，7.17饑J=8.5Hz,2H),7,02(d，J=8.3Hz,2H),4.79(s，1H),4,63(m,1H>,3.55(m,2H)'2,71(m'1H),2,41(s'3H>,2.12(m，1H)'1.99(m，1H)，1.86(m,1H).歩驟3.如實施例97步驟5所述進行，規(guī)模為7.7mmol,得到78%合并產(chǎn)率的非對映異構體的1:1混合物。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H20BrNS,374.3;m/z實測值374.0,376.0[M+H]+。通過柱色語法將順式非對映體分離，再將分析樣品進一步通過反相HPLC純化。順式-9-溴-6-(4-甲基硫基-笨基Vl,2,3,5,6,10b-六氛-吡咯并「2,l-al異喹啉。1.13g(39。/。)為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C19H2。BrNS，373.1;m/z實測值374.0，376.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,丙酮-d6):7.60(m,1H〉'7.40(m,1H),7.31(d，J=8.5Hz,2H〉，7.23(d，J=《.6Hz,2H>,7.98<m,1H)'4,59(m,1H),3.96(m,1H),3.71(m,2H),3.50(m,1H),3.41<m，"IH),2.95<m,1H),2.49(s,3H),2.37(m，2H}，2.28(m,1H).步驟4.如實施例97步驟6所述制備，規(guī)才莫為1.47mmol,得到15°/。合并產(chǎn)率的非對映異構體的混合物。通過反相HPLC將該非對映異構體分離。98A:順式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-l丄3丄6,10b-六氫-p比咯并r2.1-al異喹啉。45.0mg(5o/o)為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C28H34N2S,430.2;m/z實測值431.2[M+H]+。1H,R(500MHz,丙酮<16):7.44(s,1H)'7,31(d,J=8.4Hz,2H)，7.24<d,J=8.2Hz,2H),6.75(d，J-8.1Hz，1H)，4.95(m,1H),4.63<m,1H)，3.94(m,2H),3,70(m，3H)，3.50(m，1H)，3.40<m,3H),謹(m，4H),2.91(m,1H)，2.51(s,3H),2,35<m，2H),2.27(m,1H)'1.90(m,4H〉'1.79(m,1H)，1.52(m,1H).98B:反式-6"4-甲基硫基-苯基V9-(4-哌啶-l-基-丁-1-炔基)-l,2,3,5,6.10b陽六氪-p比咯并『2,l畫al異p奎啉。103mg(l"/o)為TFA鹽。MS(ESI):精確質(zhì)量計算值為C28H34N2S，430.2;m/z實測值431.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,丙酮-de):7.47(brs,1H),7.30(m,3H),7.21(d，J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.1Hz,1H)，5.13(brs,1H),4.67<brs'1H)'3,70(m'5H)'3.43(t，J-7,5Hz,2H)，3.07{m,4H),2,79(brs'IH)'2.49(s，3H)，2.18(m,3H),1.90(m,H),1.82(m，1H),1.52(m,1H).生物學方法l.體外篩選a受體結合進行化合物對在細胞中穩(wěn)定表達的克隆人H3受體的結合(Lovenberg,T.W.etal../尸Aarmaco/,Ex/.77ztr2000,293,771-778)。簡而言之，將來自表達人H3受體的SK-N-MC纟田胞的細胞沉積物(Pellets)在50mMTns-HCl/5mMEDTA中勻化，并以30,000g再離心30mm。在50mMTris/5mMEDTA(pH7.4)中將沉積物再勻化。在25。C下將膜用0.8nMN-pH]-a-曱基組胺添加/缺少試-驗化合物培養(yǎng)60mm，再通過用GF/C玻璃纖維濾器迅速過濾收集(用0.3%聚乙撐亞胺預處理)，接著用冰冷的l爰沖溶液洗滌四次。在10pM組胺存在下確定非特異性結合。通過單點曲線-擬合程序(GraphPad，SanDiego,CA)測定ICs。值，再轉(zhuǎn)換成&值，該K,值基于800pM的N-fH]-a-曱基組胺Kd和800pM的配體濃度(Cheng&Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973,22,3099-3108)。該分析中的測試化合物的數(shù)據(jù)列于表1。大鼠腦SERT將無小腦的大鼠腦(ZivicLaboratories，Inc,Pittsburgh,PA)在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中勻化，再以lOOOrpm離心5min。除去上清液，以15000rpm再次離心30mm。在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中將沉積再勻化。在25。C下將膜用0.6nM[3H]-西酞普蘭添力口/缺少試驗化合物培養(yǎng)60mm,再通過用GF/C玻璃纖維濾器迅速過濾收集(用0.3%聚乙撐亞胺預處理)，4妾著用冰冷的纟爰沖溶液洗滌四次。在100pM氟西汀存在下確定非特異性結合。通過單點曲線-擬合程序(GraphPad,SanDiego，CA)測定IC5o值，再轉(zhuǎn)換成&值，該JQ值基于0.6nM的^H]-西酞普蘭Kd和0.6nM的配體濃度。該分析中的測試化合物的數(shù)據(jù)列于表1。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>在室溫下將表達人SERT(Perkm-Elmer)的勻化的HEK293(人胚腎)膜與3H-西酞普蘭(SERT)在50mMTris、120mMNaCl、5mMKCl(pH7.4)中培養(yǎng)lh。在10pM氟西汀存在下確定SERT的非特異性結合。將膜洗滌，并如上計數(shù)放射活性。在SERT處的Id的計算結果是基于3H-西酞普蘭和3.1nM的配體濃度的Kd值。該分析中的測試化合物的數(shù)據(jù)列于表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>巰基乙醇)培養(yǎng)10mm。使用25pL的lmg/mL底物溶液(氯酚紅p-D吡喃半乳4唐普；RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,IN)染色。在微板讀數(shù)器中以吸光度570nM對顏色定量。通過pEC5o值的Schild回歸分析計算pA2值并列于表3。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>生物學方法2.體內(nèi)篩選進行動物試驗以說明6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氫-口比咯并[2，l-a〗異喹啉(實施例8A)是H3受體拮抗劑和體內(nèi)血清素再吸收阻斷劑。A.Imetit-誘導的喝飲(drmkmg)模型組胺H3受體在調(diào)節(jié)喝飲行為發(fā)揮重要作用。例如，已知給予H3拮抗劑可降低對組胺的喝飲應答約40%(Kraly,F.S.etal.Pharmacol.,Biochem.Behav.l996，53，34^354)。事實上，在嚙齒類中通過給予H3受體的選擇性激動劑例如R-ot-H3受體的(Fox,G.B.etal.Pharmacol.,Biochem.Behav.2002b,72,741-750)或imetit可能謙導喝飲行為。imetit-誘導的喝飲模型用于提供體內(nèi)H3介導的行為的拮抗作用的證據(jù)。在該模型中，將動物置于含有完全自動化的水喝飲監(jiān)測系統(tǒng)的籠子中。將動物i.p.注射實施例8A。24h之后，i.p.給予lmg/kgimetit(其在預試驗中顯誘發(fā)強烈的喝飲反應)，再測定60mm的喝飲量(imetit-誘導的喝飲)。實施例8A以10mg/kgi.p.在統(tǒng)計學上顯著有效地抑制imetit-誘導的喝飲。數(shù)據(jù)列于表4。結果以n=8-13只動物的均值士s.e.m.表示。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>*:p=0.022,與imetit-處理的動物比較B.5-HTP增效試-驗已知共同給予5-HT前體5-HTP(5-羥基色氨酸)和脫羧酶抑制劑卡扛匕多巴(Darmani,N.A.andS.L.Reeves.Pharmacol.,Biochem.Behav.1996，55，l-10)誘導輕度血清素源性綜合癥，主要特征為頭部抽搐。在阻斷5-HT聯(lián)合(synaptic)再吸收的化合物存在下，對該綜合癥將是有效的。給小鼠注射實施例8A(3mg/kg和10mg/kg)。組別l(lh):l)在t=0時，給小鼠注射卡比多巴(10mg/kg)和實施例8A(3mg/kg或10mg/kg);2)在t=20mm時，給小鼠注射5-HTP(40mg/kg);3)在t=55mm時，在5min間隔內(nèi)測定頭部抽搐頻率。組別2(24h):1)在=0時，給小鼠注射實施例8A(3mg/kg或10mg/kg);2)在t=23h時，給小鼠注射卡比多巴(10mg/kg);3)在t-23h,20min時,給小鼠注射5-HTP(40mg/kg);4)在t=24h,25min時，在5min間隔內(nèi)測定頭部抽搐頻率。數(shù)據(jù)以均值土s.e.m.列于表5。n值給于括號內(nèi)。表5.<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>c.微量滲析微量滲析用于測定腦細胞外液中的小生物分子的濃度(Parent,M.etal.Methods2001,23,11-20)。在尖嘴上含有精細的微量滲析膜的小探針導入動物腦中。通過導管灌注緩沖溶液。將小分子例如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，通過微量滲析膜上的孔擴散，并在溶液中將其捕獲。然后通過分析技術分析該樣品，以確定腦細胞外液神經(jīng)遞質(zhì)的量。該:技術廣泛用于測定SERT抑制劑對細胞外血清素水平的作用。微量滲析用于測泉隨意運動大鼠在皮下注射實施例8A之后腦中血清素和多巴胺水平。圖1顯示了隨意運動大鼠在皮下注射lmg/kg的實施例8A之后、在t=0時皮層中的多巴胺(DA)和血清素(5-HT)的微量滲析結果。如圖1所示，注射實施例8A引起血清素和多巴胺緩慢、持續(xù)地增加。結果以！^2-4只大鼠的均值士s.d.表示。權利要求1.式(I)化合物其中n是0或1；m是0、1或2；R2和R3獨立地選自-H，或者選自A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7環(huán)烷基、-C1-6烷基C3-7環(huán)烷基、芐基；B)苯基或吡啶基，任選在兩個相鄰碳環(huán)成員上與3-或4-元烴部分稠合形成稠合的5-或6-元芳環(huán)，該部分具有一個被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，并且該部分具有多達一個任選被-N＝取代的另外的碳原子；C)4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有作為連接點的碳原子，具有1或2個選自＞O、＞S(O)0-2和＞NH的雜原子成員，并且具有0或1個雙鍵；和D)具有5或6個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，具有多達一個任選被-N＝取代的另外的碳原子，和任選苯稠合的或吡啶稠合的單環(huán)芳香烴基團；其中A)-D)各自任選地被選自以下的部分單-、二-或三-取代-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re(其中Rd和Re獨立地是-H或-C1-6烷基)、-C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)ORd；或者，任選地，R2和R3可以與它們所連接的氮一起形成4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有0或1個通過至少一個碳成員與所述連接氮隔開的另外的雜原子成員，并且選自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf，具有0或1個雙鍵，具有0、1或2個通過至少一個為羰基的碳成員與所述連接氮隔開的碳原子，任選地苯或吡啶稠合，任選具有一個形成橋的碳成員，和具有0-5個碳成員取代基Rff，Rf選自-C1-6烷基其任選被鹵素單-、二-或三-取代，-C3-6烯基，-C3-6炔基，-C3-7環(huán)烷基，-C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，-C2-6烷基OH，-C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh獨立地是-H或-C1-6烷基)，-C(O)Ri(其中Ri是-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)基，各自任選被以下基團單-、二-或三-取代-C1-3烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3或鹵素)，-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基；Rff選自-C1-6烷基其任選被鹵素單-、二-或三-取代，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7環(huán)烷基，-C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，鹵素，-OH，-C1-6烷基OH，-OC1-6烷基，-OC2-3烷基O-，-CN，-NO2，-N(Rg)Rh(其中Rg和Rh獨立地是-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Rg)Rh，-N(Rg)C(O)Rg，-N(Rg)SO2C1-6烷基，-C(O)Ri(其中Ri是-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)基，各自任選被以下基團單-、二-或三-取代-C1-3烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3或鹵素)，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ry)Rz，-SCF3，-OCF3，-COOH和-COOC1-6烷基；R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或鹵素，兩個R4取代基可以一起形成亞甲基或亞乙基；或者一個R4與R2一起形成亞甲基、亞乙基或亞丙基；其中各亞甲基、亞乙基或亞丙基任選被以下基團取代-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基、氨基或鹵素；R5選自-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和鹵素；Ar1是選自以下的芳基或雜芳環(huán)a)苯基，任選被Rj單-、二-或三-取代或者在鄰近碳上被-OC1-4亞烯基O-二-取代，該-OC1-4亞烯基O-任選被以下基團單-或二-取代氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-；Rj選自1)-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基其任選被鹵素單-、二-或三-取代，-C2-6烯基，-OC3-6烯基，-C2-6炔基，-OC3-6炔基，-C3-6環(huán)烷基，-OC3-6環(huán)烷基，-CN，-NO2，-N(Rk)Rl(其中Rk和Rl獨立地是-H或-C1-6烷基)，-N(Rk)CORl，-N(Rk)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，-C(O)N(Rm)Rn(其中Rm和Rn獨立地是-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn與它們連接的氮一起形成4-8元雜環(huán)，其具有1或2個選自以下的雜原子成員＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1個雙鍵，具有0或1個羰基成員)，-SO2N(Rm)Rn，-SCF3，鹵素，-CF3，-COOH，-COOC1-6烷基和-COOC3-7環(huán)烷基；和2)4-8元飽和或部分飽和雜環(huán)，具有1或2個選自以下的雜原子成員＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1個羰基成員；所述環(huán)任選被Rp單-、二-或三-取代；Rp是獨立地選自以下的取代基-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rq)Rr(其中Rq和Rr獨立地是-H、-C1-6烷基或-C2-6烯基)、-C(O)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(O)Rr、-N(Rq)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rq)Rr、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；b)在兩個相鄰碳環(huán)成員上與3元烴部分稠合形成稠合的5元芳環(huán)的苯基或吡啶基，該部分具有一個被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，并且該部分具有多達一個任選被-N＝取代的另外的碳原子，所述稠合環(huán)任選被Rt單-、二-或三-取代；Rt是獨立地選自以下的取代基-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Ru)Rv(其中Ru和Rv獨立地是-H或-C1-6烷基)、-C(O)N(Ru)Rv、-N(Ru)C(O)Rv、-N(Ru)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Ru)Rv、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；c)在兩個相鄰環(huán)成員上與4元烴部分稠合形成稠合的6元芳環(huán)的苯基，該部分具有0、1或2個被-N＝取代的碳原子，所述稠合環(huán)任選被Rt單-、二-或三-取代；d)單環(huán)芳族烴基，其具有5個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，具有多達一個任選被-N＝取代的另外的碳原子，任選被Rt單或二取代，并且任選苯稠合或吡啶稠合于兩個相鄰碳原子上，其中所述苯稠合或吡啶稠的部分任選被Rt單-、二-或三-取代；和e)單環(huán)芳族烴基，其具有六個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有1或2個被-N＝取代的碳原子，任選被Rt單-或二-取代，并且任選苯稠合或吡啶稠合于兩個相鄰碳原子上，其中所述苯稠合或吡啶稠合部分任選被Rt單或二取代；和其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物，以及其可藥用鹽、酯類和酰胺類。2.權利要求l所述化合物，其中n是0或l。3.權利要求l所述化合物，其中m是0。4.權利要求l所述化合物，其中R和R獨立地選自-H,或者任選取代地，選自A)曱基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、千基，B)苯基，吡啶基，4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲咮基，4-、5-、6-或7-苯并蓬唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-。引哇基，咪唑并[l,2畫a]口比口定-5、6、7或8-基，"比唑并[l,5隱ap比口定-4、5、6或7-基，1H-p比咯并[2,3匿b]吡咬-4、5或6-基，1H-口比咯并[3，2-c]吡咬-4、6或7-基，lH-吡咯并[2，3-c]吡。定-4、5或7-基，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5、6或7-基，Q氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，和D)呋喃基、噁唑基、異p惡唑基、1,2,3-口惡二唑基、1,2,4-p惡二唑基、1,2,5-魂、二唑基、1,3，4-。惡二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲哚噪、口秦基、2-苯并。惡唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲咪基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基和3-吲唑基。5.權利要求l所述化合物，其中R^和R3，任選取代地，獨立地選自曱基、乙基、異丙基、吡咯烷基、哌啶基、2-苯并噻唑基和曱氧基乙基。6.權利要求1所述化合物，其中112和113獨立地是乙基、異丙基、曱氧基乙基或2-苯并噻唑基。7.權利要求l所述化合物，其中W和R3,任選取代地，與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、5,6-二氫-4H-嘧啶-l-基和1,1-二氧代-116-硫嗎啉-4-基。8.權利要求1所述化合物，其中112和113與它們所連接的氮一起形4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌啶、吡咯烷和嗎啉，所述的環(huán)一皮1或2個取代基Rff取代。9.權利要求1所述化合物，其中Rff選自甲基、乙基、異丙基、丁基、己基、-CF3、-CHF2、乙烯基、烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、溴、氯、氟、碘、-OH、羥曱基、羥乙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、戊氧基、-0(CH2)20-、-0(CH2)30-、-CN、氨基、甲基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、二乙基氨甲酰基、甲硫基、甲磺?；?、曱磺酰氨基(methanesulfonamido)、-C(O)R1、-COOH和乙氧基羰基。10.權利要求l所述化合物，其中Rff選自曱基、氟、-OH、-CF3、羥甲基、羥乙基、二甲基氨基、乙氧基羰基和-0(CH2)20-。11.權利要求l所述化合物，其中W選自曱基、吡啶基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、N-曱基吡咯基和1-甲基咪唑基。12.權利要求1所述化合物，其中112和113與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羥曱基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、1,4-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、2-輕曱基哌啶基、3-羥曱基哌啶基、4-羥甲基哌啶基、4-羥乙基哌啶基、3-甲基嗎啉-4-基、3-羥曱基嗎啉-4-基、2-羥曱基嗎啉-4-基、2,6-二甲基嗎啉-4-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、5,6-二氫-4H-嘧啶-l-基、1,1-二氧代_1人6—硫嗎啉-4-基或2-甲基嗎啉-4-基。13.權利要求1所述化合物，其中112和113與它們所連接的氮一起形4-氟哌啶基、嗎啉基或3-甲基嗎啉-4-基。14.權利要求1所述化合物，其中W是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、戊氧基、-CF3、曱基、乙基、丙基、異丁基、戊基、氯或氟。15.權利要求1所述化合物，其中W是羥基、曱基、曱氧基、氟或-CF3。16.權利要求l所述化合物，其中兩個R"—起形成亞甲基。17.權利要求l所述化合物，其中R"和一個R"—起形成亞曱基、亞乙基或亞丙基，各自任選被以下基團取代-OH、-OCw烷基、-SCw烷基、-CF3、-Cw烷基、氨基或面素。18.權利要求1所述化合物，其中R和一個W—起形成亞甲基或亞乙基。19.權利要求l所述化合物，其中W是氳、曱基、乙基、異丙基、己基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基硫基、溴、氯、氟或石典。20.權利要求l所述化合物，其中115是氳。21.權利要求l所述化合物，其中Ar1,任選取代地，選自a)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-l,4-二噁烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基，4-、5-、6-、7-吲哚滿基，4-、5-、6-、7-異吲哚滿基，1，2,3，4-四氫-喹啉-4、5、6或7-基，1,2,3,4-四氫-異喹啉-4、5、6或7-基，b)4-、5-、6-或7-苯并0惡唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲"朵基，4-、5-、6-或7-苯并漆唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-吲唑基，咪唑并[l,2-a]吡咬-5、6、7或8-基，吡唑并[l,5-ap比啶-4、5、6或7-基，1H-口比咯并[2,3-b]吡咬-4、5或6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡咬-4、6或7-基，1H-p比咯并[2,3-c]吡啶-4、5或7-基，1H-處咯并[3,2-b]口比啶-5、6或7-基，c)萘基，5-、6-、7-或8-異喹啉基，5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7-或8-p奎噁啉基，5-、6-、7-或8-奮唑啉基，d)呋喃基，噁唑基，異魂、唑基，1，2,3-。惡二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-魂、二唑基，1,3,4-噁二唑基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，3-吲味噁溱基，2-苯并魂、唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并P塞唑基，2-苯并咪唑基，3-巧|哇基，和e)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡溱基，嘧啶基，噠。秦基，l-、3-或4-異喹啉基，2-、3-或4-喹啉基，2-或3-喹噁啉基，2-或4-喹唑啉基，[1,5]、[1,6]、[1,7]或[1，8]萘啶-2-、3隱或4隱基，[2,5]、[2,6〗、[2,7]、[2,8]萘咬-l-、3-或4-基。22.權利要求l所述化合物，其中Ar1，任選取代地，選自苯基、口比口定基、口比。秦基、蓬唑基、吡唑基和蓬p分基。23.權利要求l所述化合物，其中A—選自苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙?；交?、4-乙酰基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-曱氧基苯基、3-氯-4-二氟曱氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4或5-基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3,4-二羥基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氨曱?；交?、4-氟-3-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-曱基亞磺?；交?-曱磺?；交?、4-三氟曱硫基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡咬基、4-吡咬基、2-氯-5-口比啶基、2-二甲氨基-5-p比啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-硫代甲基-5』比啶基、2-羥基-5-吡啶基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、p塞唑-2-基、2H-吡唑-3-基、吡。秦-2-基、l-萘基、2-萘基、4-咪唑-l-基苯基、4-吡唑-l-基苯基、1H-吲哚-5-基、lH-苯并咪唑-5-基、苯并[b]瘞吩-7-基和4-聯(lián)苯基。24.權利要求l所述化合物，其中Ar1,任選被面素取代，是4-曱氧基苯基或4-甲硫基苯基。25.權利要求1所述化合物，其中A—對式(I)所述吡咯烷環(huán)是順式的。26.權利要求1的化合物，其中所述式(I)的含R3R2N的醚取代基在9-位。27.—種化合物，選自順式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異奮啉；反式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2，3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a〗異喹啉；反式-6-苯基-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氬-吡咯并[2，l畫a]異會啉；順式_6_(4-硝基-苯基)_9—(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式_6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉；反式—6-(4-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異唾啉-6-基]-苯胺；順式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101)-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式_6—(3陽硝基-苯基)隱9-(3-哌啶畫1-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氬陽吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，23，5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式_6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-甲苯基-l,2，3,5，6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l，2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2，l-a]異喹啉；順式-6-(3，4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,101)-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3,4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,5,6,101>六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉；反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-他咯并[2，l-a]異喹啉；順式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,1^]異喹啉；lS,6R-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；1R,6S-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-他咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-外匕咯并[2,1-&]異喹啉；順式—6-(4—曱氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101)-六氳-他咯并[2,1-a]異喹啉；反式-6-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2，3,5，6，10b-六氫』比咯并[2,1^]異喹啉；順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯酚；反式-4-[7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,1-a]異會啉-6-基]-苯酚；順式_6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6，10b-六氳j比咯并[2,l-a]異會啉；反式-6-(3-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3，5，6，10b-六氫-口比咯并[2,1-3]異喹啉；反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3-氯-苯基)-9咯并[2，l-a]異喹啉；反式-6-(3-氯-苯基)-9咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(3-氯-苯基)-7咯并[2，l-a]異喹啉；順式-6-(2-氯-苯基)-9咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(2-氯-苯基)-9咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(2-氯-苯基)-7咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(2-氯-苯基)-7咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(2-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫』比咯并[2,1-3]異喹啉；反式-6-(2-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-他咯并[2,1^]異喹啉；順式_6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶咯并[2，l-a]異喹啉；反式-6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(4-氟-苯基)-7-(3-哌啶咯并[2,l-a]異喹啉；順式-3-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉-6-基]-苯酚；順式-2-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氪-吡咯并[2,l-a]異p奎啉-6-基]-苯酚；順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2,3,5,6，101)-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3,4-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b--(3-哌啶-1-基-丙氧基)-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-(3-哌啶-1-基-丙氧基>-(3-哌啶-1-基-丙氧基>-(3-哌啶-1-基-丙氧基>-(3-哌啶-1-基-丙氧基>-(3-哌啶-1-基-丙氧基).1,2,3,5,6，10b-六氫-吡1,2,3,5,6,10b-六氫-吡1,2,3,5,6,10b-六氫-吡1,2,3,5,6,10b-六氫-吡1，2,3，5,6,10b-六氬-p比1,2,3,5,6,10b-六氫-吡1,2,3,5,6，10b-六氫-吡陽l陽基-丙氧基)陽l，2,3,5,6,10b-六氫-吡-1-基隱丙氧基)-l,2,3，5,6,10b陽六氫-吡隱l-基—丙氧基)—l,2，3,5,6,10b-六氫-吡六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(2,4-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(2,5-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3,5-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異壹啉；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5，6，10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式_9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-7-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2,3,4-四氳曙異奮啉；順式_9-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-6-(4-甲氧基-苯基)-l，2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2，l-a]異喹啉；順式-二甲基-{4-[9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-苯基)-胺；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-m-甲苯基-1,2，3，5，6，:iOb-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)陽l，2，3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式_9_(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三甲基曱硅烷基乙炔基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六氪-p比咯并[2，l-a]異喹啉；順式-6-(3-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式_6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉；反式_6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101>六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)畫l,2,3,5,6,10b-六氫畫p比咯并[2，l-a]異喹啉；順式-6-(4-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,1-3]異喹啉；順式—6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,1Ob-六氫-他咯并[2,1-3]異喹啉；順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,1-a]異喹啉；反式—6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉；6-(4-甲基硫基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,1Ob-六氫4匕咯并[2,l-a]異口奎啉；順式-6-(4-溴-苯基)-9-(3陽哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氪畫吡咯并[2,l-a]異壹啉；順式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2，1-a]異喹啉_6_基]-千腈；反式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-6-基]-千腈；反式—6-(4-溴-苯基)-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2，l-a]異喹啉；順式-4-[8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6，10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉_6-基]-千腈；反式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l陽a]異唾啉；順式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異p奎啉；順式_6-(4-甲氧基-苯基)-9-[3-(3S-甲基-嗎啉-4-基)-丙氧基]-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基〗-6-(4-甲氧基-苯基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(4-咪唑-l-基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(4-咪唑-l-基-笨基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉；順式_9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(4-吡唑-l-基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡嗪-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氬-吡咯并[2,l隱a]異會啉；反式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡嗪-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]異p奎對木；順式-5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-醇；反式-5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉_6-基]-吡啶-2-醇；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-5-基-l,2,3,5,6，10b-六氬-吡咯并[2,l-a]異壹啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(2H-吡唑-3-基)-l，2，3,5，6,10b-六氫-p比口各并[2,l-a]異p奎啉；順式-6-咪唑[l，2-a]吡啶-3-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2，l-a]異會啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-3-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉-6-基]-千腈；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(4-三氟曱基硫基-苯基)隱l,2，3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基硫基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3，5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；順式-6-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氬-口比咯并[2,l-a]異喹啉；順式_6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫4匕咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a〗異喹啉；順式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1,2，3,5,6,10b-六氳-口比咯并[2,l-a]異喹啉；6-聯(lián)苯基-4-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氳-吡咯并[2,l陽a]異會啉；9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-萘-2-基-l,2，3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-喹啉-7-基-l,2,3，5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l陽a]異會啉；6-(lH-吲哚-5-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；6-(11^-笨并咪唑-5-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；6-(111-苯并咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101>-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-萘-l-基-l,2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a]異喹啉；6-苯并[b]噻吩-7-基-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,^6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉；6-(6-氯-口比啶-3-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；二曱基-{5-[9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-6-基]-吡啶-2-基)-胺；6-(6-甲氧基-他啶-3-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氬-吡咯并[2,l-a]異喹啉；9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-噁唑-5-基-l,2,3,5,6，10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異會啉；6-(lH-咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2，l-a]異喹啉；6-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；6-(3H-咪唑-4-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2，l-a]異會啉；6-(3-曱基-3H-咪唑-4-基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-p比咯并[2,l-a]異喹啉；6-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101>-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；(4-(3-[6-(4-甲氧基-苯基)-l,2,3，5，6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉-9-基氧基]-丙基}-嗎啉-2-基)-曱醇；(4-{3-[6-(4-曱氧基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-9-基氧基]-丙基}-嗎啉-3-基)-曱醇；和6-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉。28.—種藥物組合物，包括可藥用栽體和有效量的至少一種式(I)化合物。29.—種在哨乳動物中治療或預防選自如下CNS障礙的方法睡眠/覺醒和喚醒/警覺障礙、失眠、時差綜合征、睡眠紊亂、注意缺陷伴多動障礙(ADHD)、注意力缺陷障礙、學習和記憶障礙、學習缺損、記憶缺損、記憶喪失、認知機能障礙、偏頭痛、神經(jīng)源性炎癥、癡呆、輕度認知缺損、預癡呆、阿耳茨海默病、癲癇癥、伴有或不伴有猝倒的發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠/覺醒內(nèi)穩(wěn)態(tài)障礙、原發(fā)性嗜眠、日間睡眠過多(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、睡眠/疲勞障礙、疲勞、伴隨睡眠呼吸暫停的昏睡、因更年期激素變化的睡眠缺損、帕金森-相關疲勞、MS-相關疲勞、抑郁-相關疲勞、化學治療-誘導的疲勞、工作-相關疲勞、嗜眠、進食障礙、肥胖癥、暈動病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相型障礙、狂躁障礙和抑郁癥，包括向,限患此處所迷CNS障礙的哺乳動物給予有效量的至少--種式(l)化合物的步驟。30.權利要求29的方法，進一步包括給予一種或多種選自以下的治療劑H,受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、血清素-去曱腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素能再吸收抑制則、非選擇性血清素再吸收抑制刑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和莫達非尼。31.--種在哺乳動物中治療或預防選自如下CNS障礙的方法抑郁癥、睡眠紊亂、疲勞、嗜眠、認知缺損、記憶缺損、記憶喪失、學習缺損和注意力缺陷障礙，包括向罹患此處所述CNS障礙的哺乳動物給予有效量的至少一種式(l)化合物的步驟。32.同位素標記的可通過PET或SPECT檢測的權利要求1的化合物。33.研究由所述組胺H、受體和所迷血清素運栽體介導的障礙的方法，包括使用"F-標記的或標記的式(I)化合物作為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)分予4笨針的步驟。34.—種在哺扎動物中治療或預防選自如下疾病的方法抑郁癥、睡眠紊亂、疲勞、嗜眠、認知缺損、記憶缺損、記憶喪失、學習缺損和注急力缺陷障礙，包括向,限患此處所述疾病的哺乳動物給予有效量的具有H3受體調(diào)節(jié)活性和血清素運載體調(diào)節(jié)活性的化合物的步驟。35.權利要求34所述的方法，其中所述的H3受體結合活性在人H3結合分析中至少為20nM。36.權利要求34所述的方法，其中所述的血清素運載體結合活性在人SERT結合分析中至少為20nM。37.權利要求34所述的方法，其中所述的在人H3結合分析中的H3受體結合活性與在人SERT結合分析中的血清素運載體結合活性的比值為10:1至1:10。38.—種4匕合物，選自(111,68)-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；(1S,6R)-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氳-吡咯并[2,l-a]異喹啉；(lS，6R)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；(lR,6S)-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉；反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氫-吡咯并[2,l-a]異喹啉；(111,611),6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氳-他咯并[2,l-a]異喹啉；和(lS，6S)-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5，6，10b-六氫-口比咯并[2,l-a]異喹啉。39.式(II)或(III)化合物r2和RS獨立地逸自-H,或者選自A)-Cw烷基、《3-6烯基、-(33-6炔基、-Cw環(huán)烷基、-C"烷基Cw環(huán)烷基、千基；B)苯基或吡啶基，任選在兩個相鄰碳環(huán)成員上與3-或4-元烴部分稠合形成稠合的5-或6-元芳環(huán)，該部分具有一個被>0、〉S、〉NH或〉N(Cm烷基)取代的碳原子，并且該部分具有多達一個任選被-N-取代的另外的碳原子；C)4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有作為連接點的碳原子，具有1或2個選自〉0、〉S(0)o-2和〉NH的雜原子成員，并且具有0或1個雙鍵；和D)具有5或6個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個被〉0、〉S、>NH或〉N(Cw烷基)取代的碳原子，具有多達一個任選一皮-N-取代的另外的碳原子，和任選苯稠合的或吡啶稠合的單環(huán)芳香烴基團；其中A)-D)各自任選地被選自以下的部分單-、二-或三-取代-OH、烷基OH、-OCw烷基、-CN、-N02、-N(Rd)Re(其中Rd和Re獨立地是-H或-Cw烷基)、-C(0)N(Rd)Re、-N(Rd)C(0)Rd、-^KR^SCbCw烷基、陽C(0)d—6烷基、-S(O)0—2-d扁6烷基、-S02N(Rd)Re、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOd.6烷基、-OC(〇)N(Rd)Re和-OC(0)ORd;或者，另選地，R3和113可以與它們所連接的氮一起形成4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有0或1個通過至少一個碳成員與所述連接氮隔開的另外的雜原子成員，并且選自〉0、〉S(O)0-2、〉NH和〉NRf,具有0或1個雙4建，具有0、1或2個通過至少一個為羰基的碳成員與所述連接氮隔開的碳原子，任選地苯或吡啶稠合，任選具有一個形成橋的碳成員，和具有0-5個碳成員取代基Rff，Rf選自-C"烷基其任選被卣素單-、二-或三-取代，七3-6烯基，-C3-6炔基，-(^3_7環(huán)烷基，-(^-6烷基Cw環(huán)烷基，-C2—6烷基OH,-C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh獨立地是-H或-d-6烷基)，-C(O)R1(其中Ri是-Q-6烷基、-(33-8環(huán)烷基、苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)基，各自任選被以下基團單-、二-或三-取代-d-3烷基、-OH、陽OQ-6烷基、-CF3或鹵素)，-3(0)0-2陽(31墨6烷基和-COOd-6烷基；Rff選自-C^烷基其任選被卣素單-、二-或三-取代，-C2—6烯基，-C2_6炔基，-Cw環(huán)烷基，-C"烷基Cs-7環(huán)烷基，囟素，-OH,-d-6烷基OH,-Od-6烷基，陽OC2-3烷基0畫，畫CN,-N02,-N(Rg)Rh(其中Rg和Rh獨立地是-H或-d-6烷基)，-C(0)N(Rg)Rh,-N(Rg)C(0)Rg,-NfR^SC^d-s烷基,-C(0)R乂其中R/是-Cw烷基、-。3—8環(huán)烷基、苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)基，各自任選被以下基團單_、二-或三-取代-d-3烷基、-OH、-OCw烷基、-CF3或卣素)，-3(0)0-2-0:1-6烷基，-S〇2N(Ry)Rz，-SCF3，-OCF3，陽COOH和-COOC!—6烷基；R5選自-H、-Cw烷基、-OH、-0(^_6烷基、七(:1-6烷基和卣素；Ar1是選自以下的芳基或雜芳環(huán)a)苯基，任選被RJ單-、二-或三-取代或者在鄰近碳上被-OC"4亞烯基O-二-取代，該-Od—4亞烯基O-任選被以下基團單-或二-取代氟、-(CH2)2-3NH-、畫(CH2)wNH(CH2)-、-(CH2)2.3N(CM烷基)-或-(CH2)L2N(d—4烷基)(CH2)-;R'選自1)-OH,-d—6烷基，-Od-6烷基其任選被卣素單-、二-或三-取代，-。2-6烯基，-0<33-6烯基，-(^2-6炔基，-〇(:3-6炔基，-C3-6環(huán)烷基，-0(:3-6環(huán)烷基，-CN,-N02,-^1(1^)111(其中Rk和R1獨立地是-H或-d-6烷基)，-N(Rk)COR1，-N(Rk)S02CL6烷基，-0(0X^6烷基，-S(0)。—2-d_6烷基，-C(〇)N(Rm)Rn(其中Rm和Rn獨立地是-H或-d-6烷基，或者IT和Rn與它們連接的氮一起形成4-8元雜環(huán)，其具有1或2個選自以下的雜原子成員>〇、〉S(O)0-2、〉NH和〉Nd—6烷基，具有0或1個雙鍵，具有0或1個羰基成員)，-S02N(Rm)Rn,-SCF3,卣素，-CF3,-COOH,-COOCw烷基和-COOC3.7環(huán)烷基；和2)4-8元4t和或部分^t和雜環(huán)，具有1或2個選自以下的雜原子成員>0、>S(O)0-2、>NH和〉Nd-6烷基，具有0或1個羰基成員；所述環(huán)任選被RP單-、二-或三-取代；RP是獨立地選自以下的取代基-OH、6烷基、-OCw烷基、苯基、-CN、-N02、-N(Rq)Rr(其中Rq和R'—獨立地是-H、烷基或七2-6烯基)、-C(0)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(0)Rr、-N(Rq)S02d-6烷基、-C(0)d-6烷基、-S(OV2-d-6烷基、-S02N(Rq)Rr、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOP^-COOd—^i;b)在兩個相鄰碳環(huán)成員上與3元烴部分稠合形成稠合的5元芳環(huán)的苯基或吡啶基，該部分具有一個被〉0、〉S、>NH或〉N(d-4烷基)取代的碳原子，并且該部分具有多達一個任選被"NH取代的另外的碳原子，所述稠合環(huán)任選被Rt單-、二-或三-取代；Rt是獨立地選自以下的取代基隱OH、-d—6烷基、-OCw烷基、苯基、-CN、-N02、-N(RU)RV(其中RU和RV獨立地是-H或-Cw烷基)、-C(0)N(Ru)Rv、匿N(RU)C(O)RV、畫N(RU)S02d.6烷基、-C(O)d.6烷基、-SCOVrCw烷基、-S02N(Ru)Rv、-SCF3、囟素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、陽COOH和-COOd—6烷基；c)在兩個相鄰環(huán)成員上與4元烴部分稠合形成稠合的6元芳環(huán)的苯基，該部分具有0、1或2個被-N二取代的碳原子，所述稠合環(huán)任選一皮Rt單-、二-或三-取代；d)單環(huán)芳族烴基，其具有5個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個被〉0、〉S、〉NH或〉N(d-4烷基)取代的碳原子，具有多達一個任選被-N二取代的另外的碳原子，任選被W單或二取述苯稠合或吡啶稠的部分任選^皮Rt單-、二—或三-取代；和e)單環(huán)芳族烴基，其具有六個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有1或2個被-N:取代的碳原子，任選被Rt單-或二-取代，稠合或吡。定稠合部分任選被Rt單或二取代；和其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物，以及其可藥用鹽、酯類和酰胺類。40.4又利要求39所述的化合物，其中112和113與它們所連4妻的氮一起形哌啶基、4-氟哌啶基、嗎啉基或3-曱基嗎啉-4-基。41.權利要求39所述的化合物，其中A—是4-曱氧基苯基或4-曱基硫基苯基。42.權利要求39所述的化合物，其中RS是H。43.—種化合物，選自順式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1,2,3,5,6，10b-六氫-。比咯并:2,1-a〗異喹啉；反式_6—(4-甲氧基-笨基)-9-(4-哌啶-l-基-丁-l-炔基)-l,2,3，5,6,10b-六氫-吡咯并l2，1-a]異喹啉；順式_6-(4-甲基硫基-笨基)-8-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l，2，3，5,6,10b-六氮-p比咯并12,l-aj異壹啉；反式-6-(4-甲基硫基-笨基)-8-(4-哌啶-l-基-丁-l-炔基)-l,2,3，5,6，10b-六氫-吼咯并[2,l-aj異噲啉:順式-6-(4-甲基硫基-笨基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l，2,3，5,6,10b-六氫-p比咯并12,l-aj異喹啉；和反式—6—(4-甲基硫基-笨基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l,2,3，5,6，10b-六氫-吡咯并[2，l-aJ異喹啉。44.一種藥物組合物，包括可藥用栽體和有效量的至少一種式(II)或(1II)化合物。45—種在哺乳動物中治療或預防選自如下CNS障礙的方法抑郁癥.、睡眠紊亂、疲勞、嗜眠、認知缺損、記憶缺損、記憶喪失、學習缺損和注意力缺陷障礙，包括向罹患此處所述CNS障礙的哺乳動物給予有效量的至少一種式(ir)或(m)化合物的步驟u全文摘要式I、II、III的六氫-吡咯并-異喹啉化合物是用于治療組胺H₃受體-和血清素-介導的疾病例如抑郁癥和相關疾病的組胺H₃受體和血清素運載體調(diào)節(jié)劑。文檔編號A61P25/00GK101243082SQ200680029836公開日2008年8月13日申請日期2006年6月16日優(yōu)先權日2005年6月17日發(fā)明者A·J·巴比爾,J·M·凱思,L·A·戈麥斯,N·I·卡魯瑟斯,R·L·沃林,R·阿波達卡,T·W·洛文伯格申請人:詹森藥業(yè)有限公司