專利名稱：用于具有高pH依賴性溶解度的活性成分的活性成分非pH依賴性緩釋的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于活性成分非pH依賴性緩釋的固體藥物制劑，其 包含至少一層的一種或多種水不溶性聚合物、至少一層的一種或多種 pH依賴性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含具 有高pH依賴性水溶解度的活性成分和至少一種滲透性活性成分。
具有高pH依賴性水溶解度的活性成分例如為在堿性pH值下溶 解度差、在水中溶解度通常低于0.1 mg/ml而在酸性pH值(pH < 4)下 溶解度則增高至1 mg/ml或更高的物質(zhì)。
一般而言，pH依賴性水溶性活性成分還可定義為在酸性和堿性 pH值下水溶解度的差異至少10倍的物質(zhì)。
在水中具有高pH依賴性溶解度的活性成分的一個實例是 (2R)-l-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪或其鹽。
(2R)-H(4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(l氟芐基)哌 嗪在下文中稱為哌嗪脲，其具有以下結(jié)構(gòu)
(2R)-l-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌 嗪及其鹽通過WO 98/56771實施例2所述方法制備。
其鹽例如是鹽酸鹽、磷酸二氫鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽和酒石酸鹽。
以下的發(fā)明進一步涉及用于活性成分非pH依賴性緩釋的骨架丸 齊lj(matrixpellet)，其包含至少一層的一種或多種水不溶性聚合物，其 中存在成孔物質(zhì)且所述成孔物質(zhì)在與該水介質(zhì)接觸后溶解出來從而 形成微孔膜，且所述骨架丸劑還包含至少一層的一種或多種pH依賴 性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含哌嗪脲和至 少一種水溶性離子物質(zhì)作為滲透劑(osmagent)，所述水溶性離子物質(zhì) 選自氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鋰、硫酸鈉、 硫酸鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、氯化銨、硫酸銨、磷酸銨。
本發(fā)明含義中的其它固體藥物制劑為單個單元系統(tǒng)如片劑和多 顆粒系統(tǒng)。多顆粒系統(tǒng)可以是例如顆粒、丸劑或微型片劑。這些可包 裝于硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中，并可壓制成片劑。原制劑通常在胃 中崩解為很多亞單元。然后微型貯存單元(minidepot)逐漸從胃進入腸
中。而且，微型忙存單元通常能夠在括約肌關(guān)閉的時候通過幽門。
緩釋制劑是可以口服給藥并具有長效作用的藥物。在這些情況 下，活性藥物成分緩慢地釋放。
背景技術(shù)：
文獻中有多種用于活性成分控釋的藥物制劑。
例如，初級滲透泵(EOP)是含有滲透性活性片芯的片劑，所述滲 透性活性片芯用含有釋放孔的半透膜包衣。
所述片芯可包含滲透性活性藥物，或者，在低滲透性活性藥物的 情況下可包含滲透性活性添加劑，其也通常定義為滲透劑。水透過半 透膜(SPM)流入藥物劑型中產(chǎn)生流體靜力壓力，將溶解的藥物從釋放 孔中壓出。
EOP的目的是活性成分控釋，獲得0級釋放動力學(xué)。因此，單位 時間從藥物劑型中釋放的藥物量保持相同。EOP的先決條件是中等水溶性的活性成分。還建立了推拉滲透泵 (PPOP)用于微溶藥物的控釋。這些包括多室片劑系統(tǒng)，其核芯包含滲透性活性成分室和可膨脹 的滲透性活性聚合物，兩個室之間用彈性膈膜分隔。然后整個片芯用 SPM包封，SPM在含有活性成分側(cè)具有釋放孔。水滲入兩個室中，于是聚合物膨脹并從而將膈膜壓迫至活性成分 室內(nèi)。然后活性成分通過釋放孔遞送。這種情況下的目的也是通過O 級活性成分釋放來獲得相同的血漿水平。因此，以滲透方式運作的系統(tǒng)如初級滲透泵(EOP)和推拉滲透泵 (PPOP)從滲透性活性核芯周圍為半透膜所組成的片劑中釋放至少中 等水溶性的活性成分，所述滲透性活性核芯包含至少一種具有滲透作 用的物質(zhì)(滲透劑)以及在PPOP情況下包含可膨脹聚合物推動室。由于半透膜僅透過介質(zhì)而不透過活性成分，所以活性組分通過半 透膜上的至少一個孔來釋放?，F(xiàn)有技術(shù)已知滲透泵的基本目的是0級活性成分釋放。與EOP和PPOP相反，也描述了不含半透膜的藥物劑型，例如 微孔滲透泵控釋劑(CPOP)。CPOP的開發(fā)也是為了替代上述系統(tǒng)中必需用打孔機或激光打出 釋放孔的復(fù)雜制造。這些CPOP制劑具有水不溶性聚合物膜，水溶性成分引入其中， 并在與水介質(zhì)接觸后溶解出來，從而形成對介質(zhì)和活性成分都透過的 微孔膜。在這些系統(tǒng)中，具體地，滲透性片芯被其中引入了水溶性物質(zhì)的 不溶性聚合物膜包封。當(dāng)該藥物劑型被引入介質(zhì)中時，這些水溶性物 質(zhì)被溶解出來。這導(dǎo)致孔形成，發(fā)生活性成分通過這些孔釋放。這些系統(tǒng)還包括 控釋片劑。在這些情況下，活性成分的釋放特別是依賴于藥物的水溶解度，因此對于pH依賴性可溶性活性成分表現(xiàn)為pH依賴性釋放。對于含有滲透劑的被半透膜包衣的骨架丸劑核芯而言，已描述延 遲釋放丸劑制劑。由于核芯的膨脹，導(dǎo)致該膜被拉伸，遲滯一段時間 之后導(dǎo)致孔形成，所述孔使膜對于介質(zhì)和活性成分是透過的，從而引 起活性成分的延遲釋放。這些延遲釋放制劑用于在胃腸道中準(zhǔn)確地靶 向活性成分的釋放或根據(jù)時間藥理學(xué)釋放，或當(dāng)藥物的吸收動力學(xué)為 非線性時使用?？蓱?yīng)用于片劑以及丸劑核芯的不對稱膜改進了低溶解度的活性 成分的釋放。但是，這些制劑對于pH依賴性可溶性物質(zhì)而言也沒有 表現(xiàn)出活性成分的非pH依賴性釋放。已描述，對于當(dāng)核芯制劑中引 入pH調(diào)節(jié)劑用于緩沖時的這些系統(tǒng)，有非pH依賴性釋放。這些賦 形劑或是酸或是堿，在制劑內(nèi)部使pH改變，其改變程度為使得活性 成分的溶解度甚至在不利pH的介質(zhì)中也被改善。文獻中描述的用于通過片劑或丸劑核芯中的pH調(diào)節(jié)劑來使活性 成分非pH依賴性釋放的其它系統(tǒng)對于不以滲透方式運作的系統(tǒng)也有 描述。對于水溶性和水不溶性聚合物層的組合，已描述了多層包衣組 合，其中所述水溶性聚合物未表現(xiàn)出pH依賴性溶解度，因而也未表 現(xiàn)出對pH依賴性可溶性活性組分的釋放有任何的控制。此外，還描述了水不溶性和pH依賴性可溶性聚合物層和聚合物 混合物的組合，僅基于聚合物包衣的通透性差異就獲得了活性成分的 非pH依賴性釋放。在這些情況下可準(zhǔn)確調(diào)節(jié)聚合物膜的通透性。pH 依賴性可溶性聚合物組分總是表現(xiàn)出與活性成分相反的溶解度。弱堿 性活性成分用酸不溶性聚合物包衣，而在弱酸性活性成分的情況下堿 不溶性聚合物用作pH依賴性可溶性組分。結(jié)果在其中活性成分溶解 較低的介質(zhì)中得到更薄、更多孔的包衣。因此，在活性成分溶解度較低的介質(zhì)中的擴散屏障減弱，導(dǎo)致改善的活性成分的釋放。本發(fā)明涉及用于活性成分非pH依賴性緩釋的固體藥物制劑，其 包含至少一層的一種或多種水不溶性聚合物、至少一層的一種或多種 pH依賴性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含具 有高pH依賴性水溶解度的活性成分和至少一種滲透劑。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，所述一種或多種水不溶性聚合物層包含 成孔物質(zhì)，所述成孔物質(zhì)在與水介質(zhì)接觸后溶解出來，并從而形成微 孔膜。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述一種或多種pH依賴性水溶性 聚合物層是固體藥物制劑的外層，而所述一種或多種水不溶性聚合物 層是內(nèi)層。本發(fā)明還涉及用于活性成分非pH依賴性緩釋的骨架丸劑，其包 含至少一層的一種或多種水不溶性聚合物內(nèi)層，其中存在成孔物質(zhì)且 所述成孔物質(zhì)在與所述水介質(zhì)接觸后溶解出來從而形成微孔膜，且所 述骨架丸劑還包含至少一層的一種或多種pH依賴性水溶性聚合物的 外層和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含哌嗪脲和至少一種水溶 性離子物質(zhì)，所述離子物質(zhì)選自氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、 氯化鉀、硫酸鋰、硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、氯化 銨、硫酸銨、磷酸銨。令人驚奇地，將水不溶性聚合物與pH依賴性可溶性聚合物簡單 混合并施用其多層不足以使活性成分非pH依賴性緩釋。即使施用很少量的例如以制劑總質(zhì)量計2.5和5% (重量/重量)的 pH依賴性水溶性聚合物也會觀察到該現(xiàn)象。只有通過使用本發(fā)明的滲透性活性物質(zhì)才獲得了活性成分的非 pH依賴性釋放。只有向具有高活性成分負(fù)載如以核芯制劑總質(zhì)量計 負(fù)載至多90重量/重量％，優(yōu)選至多60重量/重量％活性成分的核芯 制劑加入滲透活性添加劑才使介質(zhì)快速穿透進入核芯，隨后形成飽和活性成分的溶液，其在滲透壓的驅(qū)動下從固體藥物制劑中釋放出來。 以這種方式可能顯著增加活性物質(zhì)在活性成分溶解度低的介質(zhì) 中的釋放。只有由于介質(zhì)的透過增加使pH依賴性可溶性聚合物層拉伸到達 一定程度時，才實際上實現(xiàn)活性物質(zhì)大量出現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，甚至對于含有滲透劑的核芯也需要pH依賴性水溶 性聚合物。此外，根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案，成孔物質(zhì)可以是水不溶 性膜的添加劑。由于引入成孔劑，膜迅速變?yōu)椴粌H對介質(zhì)通透而且對活性成分通 透的膜。水不溶性膜的快速通透性特別是對在水中溶解度非常低的活 性成分而言非常重要?，F(xiàn)在可能通過含有或不含有用于成孔的其它水溶性物質(zhì)的水不 溶性聚合物與pH依賴性水溶性聚合物組合來調(diào)節(jié)本發(fā)明的固體藥物 制劑中活性成分的非pH依賴性釋放。此外，活性物質(zhì)從本發(fā)明的固體藥物制劑中的釋放不僅依賴于 pH，而且與核芯中不含滲透劑的已知藥物制劑相比活性成分的釋放 也大大增加。附圖簡述通過以下附圖更詳細地解釋本發(fā)明。如下所示圖l:本發(fā)明的固體藥物制劑的一個優(yōu)選實施方案。圖2:圖l的固體藥物制劑，其具有pH依賴性水溶性聚合物層而在核芯中不含滲透劑。具有pH依賴性水溶性聚合物層而在核芯中不含滲透劑的制劑表現(xiàn)出在活性成分溶解度實際最高的介質(zhì)中非常 低的活性成分的釋放。圖3a-3c顯示對

圖1的具有pH依賴性水溶性聚合物層而在核芯中不含滲透劑的固體藥物制劑的釋放研究。釋放研究在USPXXV籃 法裝置中進行，每分鐘100轉(zhuǎn)，介質(zhì)溫度為37°C (±0.5°C)。使用的 介質(zhì)是0.1 NHC1和pH6.S的磷酸鹽緩沖液。用HPLC定量。圖4:圖l的固體藥物制劑，其不具有pH依賴性水溶性聚合物 層而在核芯中含有滲透劑。圖5:圖l的固體藥物制劑，其具有pH依賴性水溶性聚合物層 且在芯中含有滲透劑。通過引入滲透性活性物質(zhì)，獲得了活性成分非 pH依賴性釋放。圖6a-6c和7a-7c顯示圖1的具有pH依賴性水溶性聚合物層且在 核芯中含有滲透劑的固體藥物制劑的釋放研究(圖6a-6c是實施例2， 圖7a-7c是實施例3)。釋放研究在USPXXV籃法裝置中進行，每分 鐘100轉(zhuǎn)，介質(zhì)溫度為37°C (±0.5°C)。使用的介質(zhì)是0.1 NHC1和pH 6.8的磷酸鹽緩沖液。用HPLC定量。
具體實施方式
本發(fā)明的固體藥物制劑1 (圖l)包含至少一層3的一種或多種水 不溶性聚合物、至少一層2的一種或多種pH依賴性水溶性聚合物。本發(fā)明的制劑核芯5負(fù)載有高pH依賴性水溶性活性成分6和至 少一種滲透劑7。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中， 一種或多種水不溶性聚合物層 3包含成孔物質(zhì)4，其在與水介質(zhì)8接觸后溶解出來，從而形成微孔膜。所述一種或多種成孔物質(zhì)4可以是水溶性聚合物或其它水溶性 添加劑如鹽或糖。所述一種或多種成孔物質(zhì)4可選自例如聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、 交聚維酮(交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮，C1-PVP)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基纖維素(HPC)和它們的混合物。不含滲透劑、含有活性成分的核芯和兩層聚合物的制劑(圖2)仍 表現(xiàn)出活性成分的高pH依賴性釋放，其中內(nèi)層由水不溶性聚合物組 成，外層由pH依賴性水溶性聚合物組成。在活性成分溶解度實際最高的介質(zhì)中非常低的活性成分的釋放 特別值得注意。例如，圖2的在酸性pH(pH〈4)下溶解度較高的不含滲透劑、含 哌嗪脲的核芯不能有效地釋放活性成分(圖3a-c)。在pH 1的介質(zhì)中哌 嗪脲活性成分的釋放低于預(yù)期值。甚至不含pH依賴性水溶性聚合物膜的制劑也無法獲得活性成分 的非pH依賴性釋放(圖4)。通過本發(fā)明的固體藥物制劑可以容易地獲得活性成分的0級或1 級非pH依賴性的有效緩釋。以下描述用于活性成分非pH依賴性釋放的本發(fā)明的固體藥物制劑的制備的實例。通過將過篩的成分引入Miiller鼓機中隨后在湍流混合機(Turbula mixer)中混合以制備干粉混合物。隨后將干粉混合物在高速混合器中潤濕，經(jīng)過預(yù)試驗確定擠出和 滾圓需要的粘合劑溶液的量。然后將所得的濕顆粒在擠出機中擠出， 在滾圓機中滾圓。然后將本發(fā)明優(yōu)選實施方案中的制備的丸劑在流化床(GPCG1，來自Glatt)中干燥。過篩后，將直徑為0.8 mm至1.25 mm的丸劑用于進一步制備中。 將聚合物分散體在具有Wurster插入器的流化床制粒機中施用，施加第一層，然后簡短地干燥暫停，然后施加第二層。以制劑總質(zhì)量計， 一種或多種水不溶性聚合物制劑層(內(nèi)層包衣制劑)例如為1重量/重量％至40重量/重量％，優(yōu)選1重量/重量％至10重量/重量％，優(yōu)選2重量/重量％至5重量/重量％。水不溶性聚合物可選自聚乙酸乙烯酯、垸基纖維素、丙烯酸酯-異丁烯酸酯共聚物、 乙酸乙烯酯-異丁烯酸酯共聚物和-丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素、丙 烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯-氯化三甲基銨異丁'烯酸甲酉旨(trimethylammoniummethyl methacrylate chloride)三 聚物和它們的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，成孔物質(zhì)用于一種或多種水不溶性 聚合物制劑層(內(nèi)層包衣制劑)。所述一種或多種成孔物質(zhì)可以是水溶 性聚合物或其它水溶性添加劑如鹽或糖。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案 中，所述一種或多種成孔物質(zhì)可選自例如聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、交 聚維酮(交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯垸酮，C1-PVP)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基纖維素(HPC)和它們的混合物。以制劑總質(zhì)量計， 一種或多種pH依賴性水溶性聚合物制劑層(頂 層包衣制劑)為1重量/重量％至40重量/重量％，優(yōu)選1重量/重量％ 至10重量/重量％，優(yōu)選2重量/重量°/。至5重量/重量％。酸不溶性聚合物可選自丙烯酸酯-異丁烯酸共聚物、羧烷基纖維 素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維 素(cellulose acetate trimelliate)、鄰苯二甲酸羥烷基纖維素、醋酸琥珀酸羥烷基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、醋酸琥珀酸乙烯酯、乙基 丙烯酸酉旨-異丁烯酸共聚物(ethylacrylate-methacrylic acid copolymer)、異丁烯酸甲酯-異丁烯酸共聚物、異丁烯酸甲酯-丙烯酸甲酯-異丁烯酸 共聚物、羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基 甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基 甲基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、蟲膠和它們的混合物?？梢允褂玫膲A不溶性聚合物是丙烯酸酯-異丁烯酸酯共聚物、堿 性天然多糖、異丁烯酸二甲氨基乙酯-異丁烯酸甲酯-異丁烯酸丁酯三 聚物、殼聚糖和它們的混合物?？捎糜诨钚猿煞址莗H依賴性靶向釋放的滲透性活性物質(zhì)(滲透劑)是水溶性離子或非離子物質(zhì)和親水性聚合物，單獨或作為混合物 使用。所述水溶性離子物質(zhì)可以選自氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、 氯化鉀、硫酸鋰、硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸 鈉、氯化銨、硫酸銨、磷酸銨，單獨或作為混合物使用。以核芯總質(zhì)量計，水溶性離子滲透物質(zhì)在所述核芯中的含量可以為2重量/重量％至50重量/重量％，特別是2重量/重量％至20重量/ 重量％。水溶性非離子物質(zhì)可選自例如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、 山梨糖醇，單個或作為混合物使用。以核芯總質(zhì)量計，水溶性非離子滲透物質(zhì)在所述核芯中的含量可 以為2重量/重量％至50重量/重量％，特別是10重量/重量％至40重 量/重量％。親水性聚合物可選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、黃原膠、藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 C1-聚乙烯吡咯烷酮(C1-PVP)、聚環(huán)氧乙垸、卡波普、聚丙烯酰胺、阿 拉伯膠和它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的水溶性離子物質(zhì)是以相對小的量獲得高 的滲透效應(yīng)的物質(zhì)?？赡苁褂美w維素或纖維素衍生物作為額外的制劑物質(zhì)用于影響 藥物劑型的機械強度。特別優(yōu)選微晶纖維素。實施例實施例1:具有pH依賴性水溶性聚合物層而在核芯中不含滲透 劑的包衣骨架丸劑的制備(圖3a-c;現(xiàn)有技術(shù)) 核芯制劑(重量/重量％):活性成分(哌嗪脲) 60%微晶纖維素 40% 一種或多種水不溶性聚合物制劑層(內(nèi)層包衣制劑)(重量/重量聚乙酸乙烯酯 70% 聚乙烯吡咯烷酮 30% 內(nèi)層包衣制劑的包衣水平 以丸劑總質(zhì)量計，5重量/重量％一種或多種PH依賴性水溶性聚合物制劑層〖頂層包衣制劑)(重 量/重量％):異丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 100% 頂層包衣制劑的包衣水平(重量/重量％)以丸劑總質(zhì)量計，0重量/重量％ (圖3a);2.5重量/重量％ (圖3b); 5重量/重量％(圖3c)將微晶纖維素和活性成分過篩，并在湍流混合器中混合20分鐘。將干粉混合物與需要量的粘合劑溶液(水)在高速混合器中混合。 將所得的濕顆粒在擠出機中從1 mm的網(wǎng)格中擠出。將所得的擠出物在滾圓器中在400 rpm下分批滾圓。隨后將所得 丸劑在GPCG1流化床制粒機中在6CTC下干燥。過篩后，將直徑為0.8 mm至1.25 mm的丸劑部分用于進一步制備。將骨架丸劑核芯在50'C下在具有Wurster插入器的流化床制粒機 中平衡10分鐘。然后在5(TC的入口溫度下施加含有水溶性成孔劑聚 乙烯吡咯垸酮的15% (重量/重量)聚乙酸乙烯酯分散體。中間干燥10分鐘后，在5(TC的入口溫度下噴灑pH依賴性可溶 性異丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(15重量/重量％)。施加聚合物后，將包衣的骨架丸劑在4(TC下平衡24小時。實施例2:具有pH依賴性水溶性聚合物層且在核芯中含有滲透 劑(KC1)的包衣骨架丸劑的制備(圖6a-c)核芯制劑(重量/重量％):活性成分(哌嗪脲) 60%滲透性活性物質(zhì)(KC1) 15%微晶纖維素 25%一種或多種水不溶性聚合物制劑層(內(nèi)層包衣制劑)(重量/重量聚乙酸乙烯酯 70% 聚乙烯吡咯烷酮 30% 內(nèi)層包衣制劑的包衣水平 以丸劑總質(zhì)量計，5重量/重量°/。一種或多種PH依賴性水溶性聚合物制劑層(頂層包衣制劑)(重 量/重量％):異丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 100% 頂層包衣制劑的包衣水平(重量/重量％)以丸劑總質(zhì)量計，0重量/重量％ (圖6a);2.5重量/重量％ (圖6b); 5重量/重量％(圖6c)將微晶纖維素和活性成分過篩，并在湍流混合器中混合IO分鐘。 加入過篩的氯化鉀，并在湍流混合器中再混合10分鐘。將干粉混合物與需要量的粘合劑溶液(水)在高速混合器中混合。 將所得的濕顆粒在擠出機中從1 mm的網(wǎng)格中擠出。將所得的擠出物在滾圓器中在400 ipm下分批滾圓。隨后將所得 丸劑在GPCG1流化床制粒機中在6(TC下干燥。過篩后，將直徑為0.8 mm至1.25 mm的丸劑部分用于進一步制備。將骨架丸劑核芯在5(TC下在具有Wurster插入器的流化床制粒機 中平衡10分鐘。然后在50'C的入口溫度下施加含有水溶性成孔劑聚 乙烯吡咯烷酮的15% (重量/重量)聚乙酸乙烯酯分散體。中間干燥10分鐘后，在5(TC的入口溫度下噴灑pH依賴性可溶 性異丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(15重量/重量％)。施加聚合物后，將包衣的骨架丸劑在4(TC下平衡24小時。實施例3:具有pH依賴性水溶性聚合物層且在核芯中含有滲透 劑(NaCl)的包衣骨架丸劑的制備(圖7a-c) 核芯制劑(重量/重量％):活性成分(哌嗪脲) 60% 滲透性活性物質(zhì)(NaCl) 15% 微晶纖維素 25%一種或多種水不溶性聚合物制劑層(內(nèi)層包衣制劑)(重量/重量聚乙酸乙烯酯 70% 聚乙烯吡咯烷酮 30% 內(nèi)層包衣制劑的包衣水平 以丸劑總質(zhì)量計，5重量/重量％一種或多種PH依賴性水溶性聚合物制劑層(頂層包衣制劑)(重 量/重量％):異丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 100% 頂層包衣制劑的包衣水平(重量/重量％)以丸劑總質(zhì)量計，0重量/重量o/。(圖7a);3重量/重量％ (圖7b); 4重量/重量％ (圖7c)將微晶纖維素和活性成分過篩，并在湍流混合器中混合IO分鐘。 加入過篩的氯化鈉，并在湍流混合器中再混合10分鐘。將干粉混合物與需要量的粘合劑溶液(水)在高速混合器中混合。 將所得的濕顆粒在擠出機中從1 mm的網(wǎng)格中擠出。將所得的擠出物在滾圓器中在400rpm下分批滾圓。隨后將所得 丸劑在GPCG1流化床制粒機中在6(TC下干燥。過篩后，將直徑為0.8 mm至1.25 mm的丸劑用于進一步制備。將骨架丸劑核芯在5(TC下在具有Wurster插入器的流化床制粒機 中平衡10分鐘。然后在50'C的入口溫度下施加含有水溶性成孔劑聚乙烯吡咯垸酮的15% (重量虔量)聚乙酸乙烯酯分散體。中間干燥10分鐘后，在5(TC的入口溫度下噴灑pH依賴性可溶 性異丁丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(15重量/重量％)。施加聚合物后，將包衣的骨架丸在4(TC下平衡24小時。
權(quán)利要求
1.用于活性成分非pH依賴性緩釋的固體藥物制劑，其包含至少一層的一種或多種水不溶性聚合物，至少一層的一種或多種pH依賴性水溶性聚合物，和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含具有高pH依賴性水溶解度的活性成分和至少一種滲透劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物制劑，其中所述一種或多種pH 依賴性水溶性聚合物層是所述固體藥物制劑的外層，而所述一種或多 種水不溶性聚合物層是內(nèi)層。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2的固體藥物制劑，其中以所述制劑總質(zhì) 量計，所述一種或多種水不溶性聚合物層為1重量/重量％至40重量/ 重量％。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3的固體藥物制劑，其中以所述制劑總質(zhì)量 計，所述一種或多種水不溶性聚合物層為1重量/重量％至10重量/ 重量％。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4的固體藥物制劑，其中以所述制劑總質(zhì)量 計，所述一種或多種水不溶性聚合物層為2重量/重量％至5重量/重
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5的固體藥物制劑，其中一種或多種水不溶 性聚合物選自聚乙酸乙烯酯、垸基纖維素、丙烯酸酯-異丁烯酸酯共 聚物、乙酸乙烯酯-異丁烯酸酯共聚物和丙烯酸酯共聚物、乙基纖維 素、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯-氯化 三甲基銨異丁烯酸甲酯三聚物和它們的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6的固體藥物制劑，其中所述一種或多種水不溶性聚合物包含一種或多種成孔物質(zhì)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7的固體藥物制劑，其中所述成孔物質(zhì)選自 聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基 纖維素和它們的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8的固體藥物制劑，其中以所述制劑總質(zhì)量 計，所述一種或多種pH依賴性水溶性聚合物層為1重量/重量％至40 重量/重量％。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的固體藥物制劑，其中以所述制劑總質(zhì) 量計，所述一種或多種pH依賴性水溶性聚合物層為1重量/重量％至 10重量/重量％。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l-10的固體藥物制劑，其中以所述制劑總質(zhì) 量計，所述一種或多種pH依賴性水溶性聚合物層為2重量/重量％至 5重量/重量％。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l-ll的固體藥物制劑，其中一種或多種酸不 溶性聚合物選自丙烯酸酯-異丁烯酸共聚物、羧烷基纖維素、醋酸鄰 苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二 甲酸羥烷基纖維素、醋酸琥珀酸羥烷基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸乙烯 酯、醋酸琥珀酸乙烯酯、乙基丙烯酸酯-異丁烯酸共聚物、異丁烯酸 甲酯-異丁烯酸共聚物、異丁烯酸甲酯-丙烯酸甲酯-異丁烯酸共聚物、 羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維 素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維 素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、蟲膠和它們的混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12的固體藥物制劑，其中一種或多種堿不 溶性聚合物選自丙烯酸酯-異丁烯酸酯共聚物、堿性天然多糖、異丁 烯酸二甲氨基乙酯-異丁烯酸甲酯-異丁烯酸丁酯三聚物、殼聚糖和它們的混合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13的固體藥物制劑，其中以核芯制劑質(zhì)量 計，所述核芯負(fù)載有至多90重量/重量％的具有高pH依賴性水溶解 度的活性成分。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14的固體藥物制劑，其中以核芯制劑質(zhì)量 計，所述核芯負(fù)載有至多60重量/重量％的具有高pH依賴性水溶解 度的活性成分。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15的固體藥物制劑，其中所述核芯負(fù)載有 哌嗪脲。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16的固體藥物制劑，其中所述核芯中的所 述滲透劑選自水溶性離子物質(zhì)、水溶性非離子物質(zhì)、親水性聚合物和 它們的混合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17的固體藥物制劑，其中所述核芯中的所 述滲透劑選自氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鋰、 硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、氯化銨、硫酸銨、磷酸 銨、蔗糖、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素、黃原膠、藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、 Cl-聚乙烯妣咯烷酮、聚環(huán)氧乙垸、卡波普、聚丙烯酰胺、阿拉伯膠 和它們的混合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18的固體藥物制劑，其是骨架丸劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19的固體藥物制劑，其中所述核芯直徑為 0.8 mm至1.25 mm。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于活性成分非pH依賴性緩釋的固體藥物制劑，其包含至少一層的一種或多種水不溶性聚合物、至少一層的一種或多種pH依賴性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，所述核芯具有高pH依賴性水溶解度并含有至少一種滲透劑。
文檔編號A61K9/50GK101257895SQ200680028842
公開日2008年9月3日 申請日期2006年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日
發(fā)明者C·古特曼, H·克蘭茨, R·利普, T·瓦格納 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司