專利名稱：用于通過混合液體制備糊狀骨替代材料的固體前體物質(zhì)的制作方法
用于通過混合液體制備糊狀骨替代材料的固體前體物質(zhì)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1前序部分的用于通過混合液體制備糊狀骨替代材料(bone replacement material)的固體前體物質(zhì) (precursor)?，F(xiàn)有技術(shù)的描述通過混合液體從固體干前體物質(zhì)制備的多種骨替代材料是已知 的。然而，所有已知的前體材料要么不是無菌的要么通過滅菌處理其 分子結(jié)構(gòu)會降解。特別是常用的干熱滅菌(例如，在170'C持續(xù)120 分鐘-WHO 19 86 )導(dǎo)致這種骨替代材料中所用的大部分水凝膠的破壞?？梢宰⑸涞牟牧弦彩且阎?。例如，水硬性的磷酸鉤粘固劑由一 種或幾種磷酸鉤粉末和水溶液組成?；旌蠒r，形成糊狀物。該糊狀物 可注射并(通常)在5-20分鐘內(nèi)硬化。不幸的是，所得到的硬化的糊 狀物仍然是易碎的并且只能一層一層地再吸收，即，比本發(fā)明中所述 的糊狀物慢得多。其他可注射糊狀物由孩t米大小的(microsized)磷酸 鉤顆粒和水溶液的非水泥質(zhì)混合物組成。同樣，再吸收只能一層一層 地進(jìn)行。第三種可替換方案是將球形顆粒(大于約0. lmm)和低粘度 水凝膠合并。這些混合物是可注射的，并且由于球形顆粒之間空隙的 存在具有分布良好的再吸收，但是這些混合物不是可揉捏的并呈現(xiàn)低 粘聚力。在下文中，術(shù)語"顆粒"包括任何三維體(無論其尺寸如何)，尤 其是通常稱為"小粒"或"細(xì)粒"的小部分。將顆粒的球形度S (或球形相關(guān)性)定義為單個顆粒的最大直徑D皿x和最小直徑D^之間的UU匕。因此完全球形的顆粒具有球形度S = 1， 00。這種關(guān)于目前技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的討論只是用來解釋本發(fā)明的環(huán)境，并不公知。本發(fā)明意圖為該情況提供補救措施。本發(fā)明是基于創(chuàng)建克服上述 缺陷的前體物質(zhì)的問題。本發(fā)明通過具有權(quán)利要求1特征的前體物質(zhì)解決了這個任務(wù)。 本發(fā)明的目的是提供固體前體物質(zhì)，該前體物質(zhì)用于通過混合液體來制備糊狀骨替代材料，由此所述前體物質(zhì)在使用之前保持穩(wěn)定，特別是高度保持其分子完整性。本發(fā)明的優(yōu)點如下- 通用性大，因為干的前體物質(zhì)可以與許多不同的液體如血液， 富血小板血漿，抗生素溶液混合；-非常好的操作性；- 從前體物質(zhì)獲得的可揉捏骨替代材料的最佳再吸收；和- 獲得的骨替代材料的無菌性而不顯著破壞水凝膠的分子結(jié)構(gòu)。 通過液相水合固體物質(zhì)，改變和提高液相的粘度，即，將液相膠凝或凝固時，獲得水凝膠。 一些水凝膠是彈性的，另一些是塑性的(例如，透明質(zhì)酸鈉)。可以用剪切力破壞彈性水凝膠，這與塑性(可變形的)水凝膠相反。水凝膠基質(zhì)可以由寡聚或多聚部分或這兩者的組合構(gòu)成。含釣陶資顆粒和所迷水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)可以作為混合物存在?；蛘撸z或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)是粉末形式的。 優(yōu)選，以導(dǎo)致水凝膠分子量損失最少30%和最大70%的方式來進(jìn)行高壓滅菌。高壓滅菌可以進(jìn)行10至25分鐘，并優(yōu)選在110至130°C的溫度范圍進(jìn)行。可通過干空氣，真空，凍干和/或干燥劑例如PA的作用來獲得對 高壓滅菌過的水凝膠的干燥。水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)可以含有以下成分中的一種 a)聚氨基酸或其衍生物，優(yōu)選聚賴氨酸(polylysin)或明膠；b)多 糖及其衍生物，優(yōu)選糖胺聚糖(glycosaminoglycane)或藻酸鹽；c)聚脂(polylipides)，脂肪酸及它們的衍生物；d)核苷酸及其衍生物； 或a)至d)中所列成分的組合?；蛘撸z或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)可以含有以下成分中的 一種a)聚曱醛(polymethylenoxide)或其衍生物；b)聚乙烯，聚 氧化乙烯(polyethylenoxide)或它們的衍生物；c)聚丙烯，聚氧化 丙烯(polypropylenoxide)或它們的衍生物；d)聚丙烯酸酯或其衍 生物；或a)至d)中所列成分的組合。水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)可以由糖胺聚糖或蛋白聚糖 (proteoglycane )或這兩種物質(zhì)的混合物組成。糖胺聚糖可以是透明 質(zhì)酸，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素，肝素或硫酸角質(zhì)素。在進(jìn)一步的實施方案中，水凝膠是透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸由形成二 糖透明質(zhì)酸的葡糖醛酸和乙酰葡糖胺組成。透明質(zhì)酸具有纖維狀的非 分支的分子結(jié)構(gòu)并因此形成高度粘性的液體溶液。水凝膠也可以是透 明質(zhì)酸鈉的形式。在進(jìn)一步的實施方案中，水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)是完 全合成來源的。與天然來源的前體物質(zhì)相比較，由于不存在可能的病 原體如蛋白質(zhì)，微生物，病毒或細(xì)菌，這可以實現(xiàn)消除傳播疾病的危 險。或者，水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)可以由生物技術(shù)產(chǎn)生的 物質(zhì)組成。在進(jìn)一步的實施方案中，水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)的分 子量一在滅菌后一大于300， 000道爾頓并優(yōu)選大于500， OOO道爾頓。 或者，水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)的分子量-在滅菌后-小于 1050KDa并優(yōu)選在800-1000kDa的范圍內(nèi)。在進(jìn)一步的實施方案中，水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)大于r ooo， ooo道爾頓并優(yōu)選大于r 500， ooo道爾頓。前體物質(zhì)可以進(jìn)一步包括任何對骨代謝具有活性效果的藥物，優(yōu) 選骨誘導(dǎo)性物質(zhì)，抗骨質(zhì)疏松藥物或抗微生物藥物。骨誘導(dǎo)性物質(zhì)的實例是形態(tài)發(fā)生蛋白和生長因子；抗骨質(zhì)疏松藥物的實例是二膦酸鹽(bisphosphonate)和甲狀旁腺激素；抗微生物藥物的實例是硫酸 慶大霉素。在進(jìn)一步的實施方案中，陶瓷顆粒具有至少部分多孔結(jié)構(gòu)。陶瓷 顆粒的孔徑優(yōu)選為10納米至500微米。還可以將具有100至250微米 平均直徑的陶瓷顆粒與具有250至500微米平均直徑或0. 5至5. 6mm 平均直徑的顆粒混合。這具有保證骨替代材料的緊密性的優(yōu)點。因此 可將使用大顆粒材料引起的間隙孔體積(孔死體積)降低至最小。還 可以通過使用各種不同大小的陶瓷顆粒來影響硬化的骨替代材料的降優(yōu)選，至少50%的陶瓷顆粒具有100至500微米的孔徑。這保證 了最佳的孔徑分布和自體組織通過孔的生長。在進(jìn)一步的實施方案中，陶資顆粒的孔隙率為60至90%,優(yōu)選68 至84%。這確保了自體組織能夠通過更大體積份的陶瓷顆粒生長。陶瓷顆粒的平均直徑優(yōu)選為100至500微米。這樣的優(yōu)點是前體 物質(zhì)緊密這一事實。此外，如果顆粒的直徑不小于IOO微米，顆粒周 圍組織內(nèi)刺激作用的風(fēng)險幾乎不存在。在進(jìn)一步的實施方案中，陶瓷顆粒由特征在于1. 0至2. 0的Ca/P 摩爾關(guān)系的鈣磷酸鹽組成。優(yōu)選陶瓷顆粒由特征在于1. 45至1. 52的 Ca/P摩爾關(guān)系的鈣砩酸鹽組成。鈣磷酸鹽可以選自以下組磷酸二鈣-二水合物(CaHP04 x 2H20)， 磷酸二鈣(CaHP04) ， a-磷酸三鈣(ct-Ca3(P04)2) ， P-磷酸三鈣(P -Ca3 (P04) 2 )，缺鈣(calcium-deficient)羥磷灰石(Ca9 (P04) 5 (線)OH )， 羥磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2 ),碳磷灰石(carbonated apatite) (Ca丄。(P04)3(C03)3(OH2))，氟磷灰石 (fluoride-apatite) (Ca!。(P04)6(F，OH)2 )， 氯磷灰石 (chloride-apatite) (Cai。(P04)6(Cl，OH)2 )，白磷鈣石((Ca, Mg)具)2)，磷酸四鈣 (Ca4(P04) 20 )，氧磷灰石(oxyapatite) ( Ca10 (P04) 60 ) ， 0 -焦磷酸鈣 (p-Ca2(P207) ) ， oc-焦磷酸鈣，v-焦磷酸鈣，磷酸八鈣(Ca8H2(P04)6 x 5H20)。在進(jìn)一步的實施方案中，陶瓷顆粒由不同的鉀磷酸鹽的混合物組 成。該混合物的優(yōu)勢在于對再吸收期的控制。由于混合物成分的不同 再吸收行為，可以促進(jìn)更快骨生長入具有更快再吸收時間的成分的空 穴中。或者，陶瓷顆?？梢杂赦}硫酸鹽、鈣碳酸鹽或不同鉤磷酸鹽、鉀 硫酸鹽和/或鈣碳酸鹽的混合物構(gòu)成。該混合物的優(yōu)勢在于對再吸收期 的控制。由于混合物成分的不同再吸收行為，可以促進(jìn)更快骨生長入 具有更快再吸收時間的成分的空穴中。含鈣多孔陶瓷顆粒的比重優(yōu)選為0. 5至1. Og/ccm。 在進(jìn)一步的實施方案中，含鈣陶瓷顆粒具有非球形形狀。"非球 形"描述了任何顯著不同于球形的顆粒形狀。本發(fā)明的一個變型使用 有角形狀的陶瓷顆粒。"有角的"描述了具有單獨邊緣的那些顆粒， 尤其是肉眼可見的那些，即，其至少是O. lmm大小。與圓的顆粒相比 較，這些顆粒導(dǎo)致了顆粒表面的增加，而平均顆粒直徑保持相同。這 導(dǎo)致了顆粒和水凝膠之間的粘附相互作用增加，保證了骨替代材料的 可塑造性，而不需要提高所用水凝膠的量或其濃度。還存在特殊的變型，其陶瓷顆粒具有的單個顆粒的最大直徑D, 和最小直徑D由之間的球形相關(guān)性S-UD^大于1. 2并優(yōu)選大于1. 5。S值應(yīng)當(dāng)大于3，并優(yōu)選大于5。至少60%，通常至少80%的陶資顆粒應(yīng)當(dāng)是非球形的。 優(yōu)選，固體前體物質(zhì)中濕氣的最大量為3重量百分比。 通過混合液體到前體物質(zhì)中來實現(xiàn)骨替代材料的制備。以下液體 適于該目的純水，無菌軟化水，水溶液，無菌鹽水溶液，無菌Ringer 溶液，血清，血液，骨髓，抗微生物藥物溶液-優(yōu)選抗生素溶液-或 含有骨誘導(dǎo)性物質(zhì)-優(yōu)選骨形態(tài)發(fā)生蛋白如BMP2或BMP7或生長因子 -和/或抗骨質(zhì)疏松的藥物-優(yōu)選二膦酸鹽和曱狀旁腺激素的溶液。外 科醫(yī)生可以用血液或血液提取物，骨髓或骨髓提取物，富血小板血漿， 藥物溶液(例如，抗生素，生長因子，抗骨質(zhì)疏松的藥物)或任何其 他有目的的溶液來替代所提供的無菌溶液?？梢酝ㄟ^Y輻照或高壓滅菌將液體滅菌。在優(yōu)選的實施方案中，水合(hydrated)水凝膠和液體之間的比 例為0. 001至0. 200。更高的濃度導(dǎo)致更高的成本，而更低的濃度不 導(dǎo)致所需的"口香糖"型材料。優(yōu)選水合水凝膠和液體之間的比例為 0. 03至0. 09。在進(jìn)一步的實施方案中，水合水凝膠和含鈣陶瓷顆粒之間的重量 關(guān)系A(chǔ)/B大于0. 2,優(yōu)選大于0. 6。在另一個實施方案中，水合水凝膠 和含鈣陶瓷顆粒之間的重量關(guān)系A(chǔ)/B小于4，優(yōu)選小于2?？梢砸栽噭┖械男问降玫剿銮绑w物質(zhì)，該試劑盒包括前體物質(zhì) 和適于混合到所述前體物質(zhì)中的液體，以便將所得到的混合物轉(zhuǎn)化成 用于骨替代的可搮捏團(tuán)塊。優(yōu)選，可以作為試劑盒將骨替代材料產(chǎn)品 提供給外科醫(yī)生，該試劑盒由無菌粉末(b-TCP顆粒+透明質(zhì)酸鈉(Na hyal)粉末)和無菌液體例如去離子水或鹽水溶液組成。,T-,八胡知太勞貼釋<實施例1A)獲得滅菌的透明質(zhì)酸鈉將分子量1428kDa的透明質(zhì)酸鈉的水溶液在121。C高壓滅菌15分 鐘。通過高壓滅菌，透明質(zhì)酸鈉的分子量從最初的1400kDa降低至 800-1000kDa (如通過粘度測定法測量的)。分子量的降低對其質(zhì)量沒 有負(fù)面影響。在？205粉存在下在千空氣中在無菌條件下進(jìn)行濕高壓滅 菌后的干燥。通過兩個用于在高壓滅菌前包裝所述材料的蒸汽可透過 性膜來提供無菌性。B)獲得油灰稠度的骨替代材料使用刮刀將0. 12g獲得的經(jīng)干燥的透明質(zhì)酸鈉(根據(jù)步驟A)， 1. lg具有0. 125-0. 500mm范圍大小(直徑)的P-磷酸三鈣粉末和1. lg 具有0. 500-0. 700mm范圍大小(直徑)的P -磷酸三鈣粉末與2ml無菌水混合6 0秒。P -磷酸三鈣粉末具有60%的孔隙率。開始混合后兩分鐘，獲得略微彈性的和可揉捏的團(tuán)塊。然后將該 糊狀物揉捏形成長而細(xì)的"蟲"并插入由脛骨碎骨折形成的網(wǎng)眼狀骨 空隙中。然后用骨膜封閉空隙入口。手術(shù)后兩個半月，x-射線照片顯 示缺損中存在新骨和b-TCP顆粒的再吸收過程的開始。在脛骨上可以 再次施加全部負(fù)重。實施例2通過在121。C高壓滅菌15分鐘，將24g具有500微米大致大小和 S=3. 1球形度的磷酸二鈣(DCP)多孔有角顆粒與1.4g具有分子量 MW=535KDa的硫酸軟骨素的混合物滅菌。通過無菌條件下的冷凍干燥 來進(jìn)行濕高壓滅菌后的干燥。將無菌干燥混合物與25mL從一名10歲男孩的髖骨吸出的骨髓混 合。用經(jīng)滅菌的刮刀在經(jīng)滅菌的碗中將所得到的混合物揉捏1. 5分鐘。 在開始混合后兩分鐘，獲得略微彈性和可揉捏的團(tuán)塊。然后將該糊狀 物插入男孩肱骨中存在的嚢腫中。然后用骨膜將空隙入口封閉。手術(shù) 后六周，x-射線照片顯示缺損中存在新骨和DCP顆粒的再吸收過程的 開始。檢測不到可能表明形成新嚢腫的空洞。實施例3將0. 3g 0. 2-0. 3mm缺釣羥磷灰石的多孔球形顆粒和0. 3g 0. 5-0. 7mm的缺鈞羥磷灰石的多孔球形顆粒的混合物與50mg通過生物 技術(shù)產(chǎn)生的具有900kDa分子量的羥丙甲基纖維素混合。通過在121。C高壓滅菌15分鐘將該混合物滅菌。通過在無菌條件下千空氣的作用來進(jìn)行濕高壓滅菌后的干燥。然后，將0. lmL 5重量百分比的硫酸慶大霉素溶液加入經(jīng)干燥的 混合物中并徹底混合2分鐘。所得到的可揉捏材料高度適于作為塑性 骨替代材料和作為慶大霉素遞送系統(tǒng)。實施例4將0. 2g藻酸鈉(MW-50-5QQkDa )和2. 5g具有2QG-3GQ微米顆粒 大小的碳磚灰石球形顆粒混合并通過在121。C高壓滅菌15分鐘來滅 菌。通過在無菌條件下真空的作用來進(jìn)行濕高壓滅菌后的干燥。然后將2. Og無菌Ringer溶液攪拌至該干燥的混合物中。這得到 了可揉捏的材料，其能夠用作塑性骨替代材料。實施例5將0. 18g透明質(zhì)酸鈉(MW=1. 1-1.3百萬道爾頓)，2. 5g具有 200-300微米顆粒大小的碳磷灰石球形顆粒和1. 5g具有125至500微: 米顆粒大小和球形度S-2.5的p-磷酸三鈣(P-TCP)多孔有角顆粒徹 底混合并通過在121。C高壓滅菌15分鐘來滅菌。在無菌混合物干燥后， 然后在無菌條件下將0， 5ral富血小板血漿和1. 5ml無菌去離子水?dāng)嚢?至該混合物中。在徹底混合后，這得到了極好的塑性可揉捏材料，其 能夠用作塑性骨替代材料。實施例6將0. 18g透明質(zhì)酸鈉(MG-l. 1-1. 3百萬道爾頓)，1. O(g)具有500 至700微米顆粒大小和球形度S=2. 9的P -磷酸三鈣(P -TCP )多孔有 角顆粒和1. 5g具有125至500微米顆粒大小和球形度S-2, 5的P -磷 酸三釣(P-TCP)多孔有角顆粒徹底混合并通過在urc高壓滅菌is 分鐘來滅菌。在無菌混合物干燥(在無菌條件下)后，然后將2ml新 鮮血液攪拌至該混合物中。在徹底混合后，這得到了極好的塑性可搮 捏材料，其能夠用作塑性骨替代材料。實施例7A)粉末的制造將6. 6g b-TCP球形顆粒(大小0. 125-0. 500mm)和0. 27g透明質(zhì)酸鈉粉末(匿-1100kDa)的混合物在121t:高壓滅菌15分鐘。為了確保高壓滅菌是有效的并且混合物在高壓滅菌后保持無菌， 將混合物在紙覆蓋物封閉的泡罩包裝中包裝兩次。所述紙覆蓋物是蒸 汽可透過的，但微生物不能透過。在干燥后，將雙層泡罩包裝包裝于 鋁箔袋中來防止貯存期限過程中分解透明質(zhì)酸鈉的濕氣。B) 液體的制造在無菌條件下將6mL無菌Ringer溶液裝填入兩個用鍍鋁膜封閉的 泡罩包裝中。然后用25-42kGray對溶液進(jìn)行Y輻照來滅菌。C) 試劑盒的使用產(chǎn)品試劑盒由含有干成份(透明質(zhì)酸鈉粉末-p-TCP顆粒)和濕 成份的易撕膜包裝袋(peel pouch)組成。試劑盒在外科手術(shù)室中由 護(hù)士打開。在無菌外科手術(shù)臺上方打開含有干成份的易撕膜包裝袋， 使雙層泡罩包裝落到手術(shù)臺上。此后，外科醫(yī)生打開干成份的兩層泡 罩包裝，并將第二個(內(nèi)層)含有粉末/顆?；旌衔锏呐菡职b置于無 菌外科手術(shù)臺上。護(hù)士在無菌手術(shù)臺上方打開含有溶液的雙層泡罩并使內(nèi)層泡罩落到臺上。外科醫(yī)生打開該后一個泡罩，將液體倒入含有 粉末/顆粒的泡罩中，并使用無菌金屬刮刀，將兩種成分混合一分鐘。 此后，外科醫(yī)生取所得到的糊狀物于手指并搮捏。開始混合后兩分鐘， 外科醫(yī)生將糊狀物插入一名17歲男孩的6mL顱骨缺損中。實施例8A)粉末的制造將6. 6g具有300+/-50孩i米直徑和表觀密度大于80%理論密度 (3. lg/cc )的球形b-TCP顆粒和0. 36g透明質(zhì)酸鈉粉末(Mw=1429kDa )在濕氣可透過的泡罩中包裝兩次并在12rc高壓滅菌15分鐘。然后將該樣品凍干直至達(dá)到恒定的重量。然后除去外部包裝并將內(nèi)部部分(濕 氣可透過的泡罩)落在層流工作臺中并包裝于無菌的濕氣不可透過的泡罩中。B) 液體的制造在無菌條件下將6mL無菌蒸餾水裝填入步驟A中獲得的泡罩包裝 中，用鍍鋁膜封閉該后一包裝。然后用25-42kGray對溶液進(jìn)行Y輻照 來滅菌。C) 試劑盒的使用 根據(jù)實施例7適用所有實施例1-8的高壓滅菌方法幾種方法可以用來滅菌醫(yī)療產(chǎn)品，如Y輻照，熱滅菌(干空氣， 高壓滅菌)，環(huán)氧乙烷滅菌或等離子滅菌。然而，由于U )滅菌方法 的良好均勻性，(ii)不存在毒性，和(iii )保持粉末物質(zhì)分子完整 性的能力，只有高壓滅菌看起來適于可以溶脹成水凝膠的粉末物質(zhì)。可以在各種溫度進(jìn)行高壓滅菌(-蒸汽滅菌)，持續(xù)各種時間段。 實際上，越高的溫度需要越短的滅菌時間(對數(shù)函數(shù))。通常，使用 121。C的溫度和15分鐘的持續(xù)時間。在115。C，使用30分鐘的持續(xù)時間。
權(quán)利要求
1.用于通過混合液體制備糊狀骨替代材料的固體前體物質(zhì)，所述前體物質(zhì)包括a)含鈣陶瓷顆粒；和b)水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)；由此通過濕高壓滅菌和隨后的干燥獲得所述前體物質(zhì)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的前體物質(zhì)，其中所述含鈣陶瓷顆粒和所述水 凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)作為混合物存在。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的前體物質(zhì)，其中所述水凝膠或可以溶脹 成水凝膠的物質(zhì)是粉末形式的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的前體物質(zhì)，其中高壓滅菌導(dǎo)致水凝 膠的分子量最小30%的損失。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的前體物質(zhì)，其中高壓滅菌導(dǎo)致水凝 膠的分子量最大70%的損失。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的前體物質(zhì)，其中高壓滅菌進(jìn)行IO 至25分鐘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的前體物質(zhì)，其中高壓滅菌在110 至130。C的溫度范圍進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的前體物質(zhì)，其中通過干空氣，真空， 冷凍干燥和/或干燥劑的作用來獲得千燥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶脹成 水凝膠的物質(zhì)含有以下成分中的一種a)聚氨基酸或其衍生物，優(yōu)選 聚賴氨酸或明膠；b)多糖及其衍生物，優(yōu)選糖胺聚糖或藻酸鹽；c) 聚脂，脂肪酸及它們的衍生物；d)核苷酸及其衍生物；或a)至d) 中所列成分的組合。
10. 根椐權(quán)利要求1-9之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶脹 成水凝膠的物質(zhì)含有以下成分中的一種a)聚甲醛或其衍生物；b) 聚乙烯，聚氧化乙烯或它們的衍生物；c)聚丙烯，聚氧化丙烯或它們的衍生物；d)聚丙烯酸酯或其衍生物；或a)至d)中所列成分的組 合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-IO之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶脹 成水凝膠的物質(zhì)由糖胺聚糖或蛋白聚糖或這兩種物質(zhì)的混合物組成。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的前體物質(zhì)，其中糖胺聚糖是透明質(zhì)酸，硫 酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素，肝素或硫酸角質(zhì)素。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠是透明質(zhì)酸。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠是透明質(zhì) 酸鈉。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14之一的前體物質(zhì)，其中所述水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)是完全合成來源的。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶脹 成水凝膠的物質(zhì)由生物技術(shù)產(chǎn)生的物質(zhì)組成。
17. 根據(jù)權(quán)利要求l-16之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶脹 成水凝膠的物質(zhì)的分子量在滅菌后大于300， G00道爾頓，并優(yōu)選大于 500， OOO道爾頓。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶脹 成水凝膠的物質(zhì)的分子量在滅菌后小于1050kDa。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18的前體物質(zhì)，其中滅菌過的水凝膠的分 子量在800-1000kDa的范圍內(nèi)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至19之一的前體物質(zhì)，其中水凝膠或可以溶 脹成水凝膠的物質(zhì)的分子量大于1， ooo， ooo道爾頓，并優(yōu)選大于1， 500， OOO道爾頓。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至20之一的前體物質(zhì)，進(jìn)一步包括對骨代謝 具有活性作用的任何藥物，優(yōu)選骨誘導(dǎo)性物質(zhì)，抗骨質(zhì)疏松藥物或抗 微生物藥物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至21的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒至少具有部 分多孔的結(jié)構(gòu)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒的孔徑大小為 10納米至500微米。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22或23的前體物質(zhì)，其中至少50%陶資顆粒 具有100至500-微米的孔徑大小。
25. 根據(jù)權(quán)利要求22至24的前體物質(zhì)，其中陶資顆粒的孔隙率 為60至90%,優(yōu)選68至84%。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至25的前體物質(zhì)，其中陶資顆粒的平均直徑 為100至500」微米。
27. 根椐權(quán)利要求l-26之一的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒由特征在 于Ca/P摩爾關(guān)系為1. 0至2. 0的鈣磷酸鹽組成。
28. 根椐權(quán)利要求27的前體物質(zhì)，其中陶資顆粒由特征在于Ca/P 摩爾關(guān)系為1. 45至1. 52的鈣磷酸鹽組成。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27或28之一的前體物質(zhì)，其中鈣磷酸鹽選自 下組磷酸二鈣-二水合物(CaHP04 x 2H20 )，磷酸二鈣(CaHP04)， a-磷酸三釣(a-Ca3(P04)2) ， P -磷酸三鈣(P-Ca3(P04)2),缺鈣 羥磷灰石(Ca9(P04)5(HP04)OH),羥磷灰石(Cai。(P04)6(OH)2)，碳磷 灰石(Cai。(POJ3(C03)3(OH2))，氟磷灰石(Ca1Q(P04)6(F，OH)2)，氯磷 灰石(Cai。(P04)6(Cl，OH)2)，白磷鈣石((Ca， Mg)3(P04)2)，磷酸四 鉤(Ca4(P0丄0),氧磷灰石(Ca10(PO4)6O)， P-焦磷酸鈣(P -Ca2 (P207))， a-焦磷酸鈣，y-焦磷酸鈣，磷酸八鈣(Ca8H2(P04)6x 5H20)。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1-29之一的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒由不同鈣 磷酸鹽的混合物組成。
31. 根據(jù)權(quán)利要求l-29之一的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒由鈣硫酸鹽組成。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1-29之一的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒由鈣碳酸 鹽組成。
33. 根據(jù)權(quán)利要求l-32之一的前體物質(zhì)，其中陶瓷顆粒由不同鈣 磷酸鹽，釣硫酸鹽和/或鈣碳酸鹽的混合物組成。
34. 根據(jù)權(quán)利要求l-33之一的前體物質(zhì)，其中含鈣多孔陶瓷顆粒的比重為0. 5至1. Og/ccm。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1-34之一的前體物質(zhì)，其中含鉤的陶乾顆粒具 有非球形的形狀。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至35之一的前體物質(zhì)，其中固體前體物質(zhì)中 濕氣的最大量為3重量百分比。
37. 通過將液體混合到根據(jù)權(quán)利要求1至36之一的前體物質(zhì)獲得 的骨替代材料。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37的骨替代材料，其中所述液體是純水，無菌 軟化水，水、溶液，無菌鹽水溶液，無菌Ringer溶液，血清，血液，骨 髓，抗微生物藥物溶液-優(yōu)選抗生素溶液-或含有骨誘導(dǎo)性物質(zhì) -優(yōu) 選骨形態(tài)發(fā)生蛋白如BMP2或BMP7或生長因子-和/或抗骨質(zhì)疏松藥物 -優(yōu)選二膦酸鹽和甲狀旁腺激素的溶液。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37或38的骨替代材料，其中所述液體通過Y 輻照或高壓滅菌來滅菌。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1-39之一的骨替代材料，其中水合水凝膠與液 體之間的比例在0. 001至0. 200的范圍內(nèi)。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40的骨替代材料，其中水合水凝膠與液體之間 的比例在0. 03至0. 09的范圍內(nèi)。
42. 根據(jù)權(quán)利要求37-41之一的前體物質(zhì)，其中水合水凝膠和含 鈣陶瓷顆粒之間的重量關(guān)系A(chǔ)/B大于0. 2,優(yōu)選大于0. 6。
43. 根據(jù)權(quán)利要求37-42的前體物質(zhì)，其中水合水凝膠和含鈣陶 資顆粒之間的重量關(guān)系A(chǔ)/B小于4，優(yōu)選小于2。
44. 試劑盒，含有根據(jù)權(quán)利要求l-36之一的前體物質(zhì)和適于混合 到所述前體物質(zhì)中以便將所得到的混合物轉(zhuǎn)化成用于骨替代的可揉捏 團(tuán)塊的液體。
全文摘要
用于通過混合液體制備糊狀骨替代材料的固體前體物質(zhì)。該前體物質(zhì)包括含鈣陶瓷顆粒和水凝膠或可以溶脹成水凝膠的物質(zhì)；由此通過濕高壓滅菌和隨后的干燥獲得所述前體物質(zhì)。
文檔編號A61L27/00GK101227934SQ200680026812
公開日2008年7月23日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日
發(fā)明者G·里佐利, M·伯納 申請人:馬泰斯貝特拉馳股份公司