專利名稱：：含胃動素樣肽的穩(wěn)定的緩沖的藥物組合物的制作方法含胃動素樣肽的穩(wěn)定的緩沖的藥物組合物交叉參考其他相關(guān)申請本申請主張2005年6月17日提交的美國臨時申請案60/691,555的權(quán)利，其內(nèi)容通過引證的方式并入于此。本發(fā)明涉及含有胃動素樣肽的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及含有在延長儲存期后仍保持穩(wěn)定并保持其效價和結(jié)合親和力的胃動素樣肽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：胃動素肽是一種刺激哺乳動物胃腸道運動活性的胃腸道直鏈多肽激素。胃動素通過調(diào)節(jié)消化間期肌電復合波增強胃蠕動。給予人患者服用胃動素會加速其腸道轉(zhuǎn)運和增強胃排空[Christofides等,Gastroenterology76,903-907(1979)]。體外研究表明胃動素促進人和兔十二指腸平滑肌條和分離的胃腸道平滑肌細胞的收縮。據(jù)報道胃動素刺激糖尿病胃輕癱患者的固體和液體排空[Peeters等等，Gastroenterology100，A480(1991)]，已被用于治療因胃腸道癌引起的癱瘓性腸梗阻患者[Meyer等，Med.Klin.86,515-517(1991)〗。胃動素的缺點之一是其相對較短的體內(nèi)半衰期(Christofides，1979,op.cit.))，因此必需持續(xù)灌注給予該激素以達到療效。為了解決這一缺點，已經(jīng)開發(fā)出合成胃動素樣多肽，它模擬胃動素的活性但具有增強的代謝穩(wěn)定性。美國專利5,422,341對這些多肽進行了報道和描述，此專利通過引證的方式并入于此。美國專利5,422，341中描述的所述合成胃動素樣多肽已表明可有效刺激胃腸道活性，并在相關(guān)器官組織勻漿物中對生物降解表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性。但是，與天然生成的胃動素一樣，所述合成胃動素樣化合物有可能在給藥前因水解，氧化或其他化學過程而被快速降解。低濃度的胃動素和胃動素樣合成化合物溶液可能在儲存過程中不穩(wěn)定，甚至存儲于密封容器中也是如此。已知通過將肽配制為含水組合物可穩(wěn)定某些在儲存過程中易于降解的肽，并因此使其可儲存更長時間而不會損失其生物活性。比如，美國專利5,482,931公開了一種含水組合物用于給藥肽，比如催產(chǎn)素，加壓素和上述物質(zhì)的類似物以及衍生物，所述含水組合物可在室溫下較長時間內(nèi)保持穩(wěn)定。所述溶液含有緩沖液，季胺防腐劑或消毒劑和滲透壓控制劑。根據(jù)美國專利5,482,931，所述含水肽組合物在室溫下儲存幾周后仍保持有效的保質(zhì)期。美國專利5,916,582禾Cf6，068，850公開了穩(wěn)定含水肽制劑的其他例子。這些專利描述了高濃度促黃體激素釋放激素(LHRH)的含水肽制劑，可于升高的溫度下(比如37'C)保存更長時間。歐洲專利EP437,621Al描述了"穩(wěn)定的"胃動素組合物的一個例子。胃動素含水溶液和凍干組合物在pH值為4.0-5.5的溶液中表現(xiàn)出穩(wěn)定性。其中描述的胃動素包括犬胃動素，豬胃動素，人胃動素和某些胃動素衍生物(比如，13亮氨酸-豬胃動素)。這些胃動素和胃動素衍生物在6(TC下保存7天后保持了約94%的胃動素含量。盡管現(xiàn)有技術(shù)認識到某些溶液對特定多肽的穩(wěn)定效果，而且歐洲專利EP437,621Al表明天然(全長)胃動素可制備為穩(wěn)定的含水或凍干組合物，但上述專利提供的結(jié)果不能預測其他胃動素衍生物或胃動素樣肽在類似的含水溶液中或凍干組合物中會表現(xiàn)如何。這是因為對于特定多肽而言，多肽結(jié)構(gòu)的某些差異和和帶電的官能團和酸/堿官能團存在與否顯著地影響其溶解度，pH/溶解度曲線，等電點和pKa值，因此使得某肽與其它相關(guān)肽有足夠大的差異。因此，無法有把握地預測是否可配制胃動素衍生物的穩(wěn)定含水制劑或是凍干制劑。正如美國專利5,422,341所描述，所述胃動素樣肽與天然胃動素結(jié)構(gòu)差異明顯。下文將更詳細述及的這些結(jié)構(gòu)差異，使得確定胃動素樣肽是在含水溶液中還是凍干溶液中保持其穩(wěn)定性變得很難。由于胃動素樣肽提供的上述優(yōu)點，合需的是提供包括所述胃動素樣肽的含水藥物組合物。提供含有可在長期儲存后給藥至患者的所述胃動素樣肽的組合物也是合需的。此外，合需的是提供基本阻止胃動素樣肽降解的組合物，但所述化合物在存儲期中保持了其最大效價水平。還合需的是提供即用型的含水肽組合物，儲存于環(huán)境溫度條件下以及暴露于更高溫度，比如但不限于蒸汽滅菌的溫度后，該多肽組合物仍保持穩(wěn)定(并維持效價)。合需的是提供各種濃度的含水組合物形式或凍干形式的所述合成胃動素樣肽。最后，還合需的是提供含有合成胃動素樣肽的組合物，若有必要，其可于幾種不同的容器中任何一種中儲存更長時間并仍保持穩(wěn)定。發(fā)明概述—方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有約0.5pg/ml到100mg/ml的合成胃動素樣肽，該肽具有不超過16個氨基酸和下文述及的結(jié)構(gòu)。所述組合物進一步包括5-250mM的緩沖液，并具有3到9之間的pH值和約為10-500mOsm/kg的滲透壓。另一方面，本發(fā)明涉及含有可于120-128"C下蒸汽滅菌的所述胃動素樣肽的組合物，其中所述多肽保持其起始效價的至少95%。另一方面，本發(fā)明涉及含有所述合成胃動素樣肽的即用型藥物組合物，其中所述多肽可于4-37t:下儲存至少18個月，并保持其起始效價的至少約卯％。另一方面，本發(fā)明涉及含有合成胃動素樣肽的組合物，該肽具有下述結(jié)構(gòu)并含有不超過16個氨基酸，其中所述組合物提供為濃縮形式，包括選定量的肽和緩沖液，其中稀釋后所述含水組合物含有0.5/^g/ml-100/^/ml的肽，10-100mM的緩沖液，并具有3-9之間的pH值和約為10-500mOsm/kg的滲透壓。另一方面，本發(fā)明涉及含有合成胃動素樣肽的凍干組合物，該肽具有下述結(jié)構(gòu)并含有不超過16個氨基酸，其中重建后，所述重建組合物含有0.5/xg/ml-100]Lig/ml的肽，并具有3到9之間的pH值和約為10-500mOsm/kg的滲透壓。任選，所述組合物也可含有10-200mM的緩沖液。附圖簡述圖l是一張表示本發(fā)明組合物中的肽在長達24個月的儲存期的穩(wěn)定性的圖。圖2是一張表示本發(fā)明組合物中的肽高壓滅菌后穩(wěn)定性的圖。圖3是一張表示本發(fā)明組合物中濃度為5/ig/ml的合成胃動素樣肽儲存于選定玻璃容器中的穩(wěn)定性的圖。圖4是一張表示本發(fā)明組合物中濃度為30/xg/ml的合成胃動素樣肽儲存于選定玻璃容器中的穩(wěn)定性的圖。圖5是一張表示本發(fā)明組合物中肽儲存后的穩(wěn)定性的圖，其中所述組合物為凍干的，以凍干形式儲存并隨后重建。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物包括可以有效治療胃腸道疾病，比如但不限于術(shù)后腸梗阻、糖尿病胃輕癱和癱瘓性腸梗阻的合成胃動素樣肽。本發(fā)明所述藥物組合物包括在選定緩沖液中以選定濃度包括合成胃動素樣肽，或其藥用鹽類。所述藥物組合物具有選定的pH值和滲透壓以在更長時間內(nèi)維持所述肽的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述藥物組合物在常見儲存溫度下比如但不限于，約4"C到約30'C之間長期保存比如至少12個月，優(yōu)選地為18個月，并多達24個月下仍保持穩(wěn)定。本發(fā)明所述藥物組合物在所述時間段以及所述溫度下表現(xiàn)出極低的降解和肽效價的下降極低。本發(fā)明所述藥物組合物的所述胃動素樣肽即使在暴露于升高的溫度后，比如但不限于蒸汽滅菌溫度(比如12rc)后仍保持化學上的穩(wěn)定和生物學效力。正如本說明書所使用，所指穩(wěn)定性意為經(jīng)生物學檢測測定的肽降解程度和肽殘余效價。比如，經(jīng)化學純度分析法測定，儲存后仍有95%未降解的胃動素樣肽經(jīng)生物學檢測仍保持95%的效價。在本發(fā)明所述藥物組合物中，所述胃動素樣肽基本沒有降解并基本保持其效價和對胃腸道疾病治療的有效性。本發(fā)明的藥物組合物包括，一般而言，選定量的合成胃動素樣多肽。所述合成肽可以為有效治療或刺激胃腸道運動活性的胃動素樣肽。用于刺激胃腸道活性的胃動素樣肽對胃動素受體表現(xiàn)出高的親和力。所述胃動素樣多肽的例子見于美國專利5，422,341，此專利已在前文通過引證方式并入于本申請，所述專利公開了合成胃動素樣肽的氨基酸序列。本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施方式中，本發(fā)明所述組合物含有的所述合成胃動素樣肽是截短的。優(yōu)選情況下所述合成胃動素樣肽將典型地含有不超過16個氨基酸，更優(yōu)選地含有11-16個氨基酸。在一具體實施方式中，所述胃動素樣肽具有下式結(jié)構(gòu)-<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；E是芳香族、親脂的脂肪族或脂環(huán)族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；F是芳香族或雜芳香族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺；J選自Z,Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z選自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；Ri是低級烷基或烯丙基；R2選自氫，低級烷基，炔丙基和烯丙基；R3選自氫，低級垸基，和烯丙基；R4為環(huán)垸基或芳香基，所述環(huán)烷基或芳香基可以是未取代的，或者被一個或多個選自鹵素，羥基和低級垸氧基的取代基取代；Rs選自-CH2CONH2，含有1到3個碳原子的氨基垸基，和含有2或3個碳原子的胍基烷基；Re為-COOH或-CONH2;以及星號表示可以為D或L構(gòu)型的不對稱碳原子，并且每個低級垸基含有1到4個碳原子，前提是(i)只有當J為Z-Leu時，Rs才是-CH2CONH2;13在一優(yōu)選具體實施方式中，本發(fā)明所述藥物組合物含有的所述肽可進一步地在12位處包括D-精氨酸。本發(fā)明所述肽也可含有單垸基化，優(yōu)選地為三烷基化(比如甲基化)的N端。此外，所述合成胃動素樣肽可在多肽鏈C端羧基官能團處含有酰胺基(-C0NH2)，'此基團可改變胃動素樣肽(與天然胃動素相比)的pKa曲線和電荷，也被認為可影響溶解度。本發(fā)明一個特別優(yōu)選的具體實施方式包括所述合成胃動素樣肽的受體激動劑，其包括SEQIDNO.:1，并表示為下列結(jié)構(gòu)式(Me3N)+Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2;其中下列縮寫符號代表的氨基酸Phe-L-苯丙氨酸Tyr-L-酪氨酸Leu-L-亮氨酸Val-L-纈氨酸Pro-L-脯氨酸Ile-L-異亮氨酸Thr-L-蘇氨酸Gly-甘氨酸Glu-L-谷氨酸Gln-L-谷氨酰胺D-Arg-D-精氨酸Lys-L-賴氨酸當本發(fā)明所述組合物含有這樣的肽，即包括SEQIDNO.:1的胃動素樣肽時是特別有效的，并表現(xiàn)出增強的穩(wěn)定性和延長的效價，且適于進行高壓蒸汽滅菌(見下文)。上述指明的肽的所有藥用鹽類也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。其他與本申請所描述的包括SEQIDNO.:1的所述肽基本類似的肽，包括美國專利5，422，341所公開的肽，可能也會在本發(fā)明的所述組合物中表現(xiàn)出增強的穩(wěn)定性。這可以包括，比如在引用專利中描述的其它合成胃動素樣肽，這些肽與人胃動素樣肽的N端序列基本同源(即超過50%，優(yōu)選地至少為60%-70°/。)。本發(fā)明所述組合物含有的所述胃動素樣肽的量提供為約0.5/zg/ml到100mg/ml。更優(yōu)選地，其中所述組合物為"即用型"(即不需要進一步稀釋或重建)，所述胃動素樣肽的量可以介于約1^g/ml和1mg/ml之間，甚至更優(yōu)選地為1pg/ml-50jUg/ml，通常介于1pg/ml-30/xg/ml的范圍內(nèi)。由于所述肽的效價，低濃度的所述組合物在所需量的所述肽的可控給藥時可以是有利的。毋庸置疑，仍具體體現(xiàn)本發(fā)明的所述肽的更高濃度的組合物可以稀釋成便于給藥的溶液。在一具體實施方式中，其中所述組合物提供為"即用"型，所述胃動素樣肽溶解于緩沖液中以提供含水組合物。所述緩沖液選定以維持所述藥物組合物的pH值介于約3到9之間，在此pH區(qū)間內(nèi)所述肽表現(xiàn)出顯著增強的穩(wěn)定性和效價的保持。更優(yōu)選地，所述藥物組合物的pH值介于4到6之間，更優(yōu)選地為4.5到5.5之間，最優(yōu)選地為4.8到5.2之間。在這些pH值水平時，胃動素樣肽的一種優(yōu)選例子，SEQ.ID.l的肽，在儲存過程中表現(xiàn)出極低的降解。(所述組合物的優(yōu)選pH值也可以測定，其部分決定于所述組合物是制備為含水組合物還是凍干制劑，這將在下文討論)。適于與本發(fā)明所述藥物組合物配合使用的緩沖液包括比如醋酸鈉/醋酸緩沖液，磷酸氫鈉緩沖液和檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液。為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其它緩沖液系統(tǒng)，比如但不限于，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，TRIS,組氨酸和甘氨酸，也可以為所述組合物提供落于上述鑒定的pH值范圍內(nèi)足夠的緩沖。正如前文已指出，在一個具體實施方式中，醋酸鈉/醋酸緩沖液與所述胃動素樣肽組合，以提供含水組合物。當提供為即用型溶液時，所述藥物組合物中的緩沖液濃度可以為5到250mM，更優(yōu)選地5到50mM，為許多具體實施方式的最優(yōu)選的濃度約5-25mM，以達到并維持優(yōu)選的pH值。當所述組合物提供為需要稀釋的濃縮液形式時，緩沖液的濃度可明顯更高，比如但不限于，高至10倍或高達2-3M。(在所述濃縮溶液中，肽的濃度將也會相應更高)。然后用稀釋劑稀釋所述濃縮組合物以達到緩沖液和肽的優(yōu)選濃度和含量(比如分別為5-250mM和1Mg/ml-100Mg/ml)，此時其滲透壓適于給藥。合適的藥用稀釋劑包括但不限于無菌水，無菌氯化鈉溶液，無菌葡萄糖溶液(如5%)和其他糖類等。本發(fā)明所述含水藥物組合物可以為低滲，基本等滲或高滲，具有介于10-500mOsm之間的滲透壓。更優(yōu)選地，所述組合物則為等滲或輕微低滲或輕微高滲，盡管100mOsm以下滲透壓甚至50mOsm以下滲透壓的低滲組合物也可以有效。然而一般情況下，所述藥物組合物的滲透壓可以介于270-320mOsm之間。若有需要，所述藥物組合物的滲透壓可采用氯化鈉(NaCl)調(diào)節(jié)或其他滲透壓調(diào)節(jié)添加劑，比如甘油，甘露醇，蔗糖和其他還原糖，或其他為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的試劑。下面的表1總結(jié)了本發(fā)明即用型和濃縮型所述藥物組合物的優(yōu)選組分和條件。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在一優(yōu)選的即用型具體實施方式中，本發(fā)明的含水藥物組合物包括1Mg/ml-100Mg/ml的SEQ.ID.No.1的所述合成胃動素樣肽，配制于pH值約為4.8-5.2和滲透壓約為300土20mOsm的10mM醋酸鈉/醋酸緩沖液中。除了含水即用型組合物或需要稀釋的濃縮型組合物，本發(fā)明所述組合物也可以凍干形式儲存。凍干形式的所述組合物可以包括上表1列出的相對量的肽和緩沖液(以及其他試劑)。應了解，由于所述組合物已儲存為凍干形式，所述組合物重建后即可給藥，使得重建的組合物的長期保存穩(wěn)定性問題不再那么重要，并因此使得緩沖液的存在成為任選的。無論如何，在凍干制劑的一種具體實施方式中，所述可選緩沖液可以為檸檬酸鹽/檸檬酸，其優(yōu)選pH值約為4.7，更優(yōu)選則為6.0。此外，所述凍干制劑可以進一步包括一種或多種填充劑，比如但不限于，蔗糖，甘露醇和甘氨酸和/或它們的組合。包含的填充劑濃度可以為0.5-15%w/v。本發(fā)明所述含水藥物組合物提供了以前未知的優(yōu)點。本發(fā)明藥物組合物中的所述胃動素樣肽在寬泛的溫度范圍下存儲長時間后仍保持穩(wěn)定。比如，當所述組合物儲存于室溫或其優(yōu)選的4。C-5"C低儲存溫度時，可在很長一段時間內(nèi)保持其大部分活性。比如，在約25°C的儲存溫度下時，本發(fā)明所述組合物所含的所述肽至少可在12個月內(nèi)，更優(yōu)選地為至少18個月，更加優(yōu)選地則達到甚至超過約24個月內(nèi)保持穩(wěn)定，并且保持90%或更多的效價，如圖1所示。通?？捎^察到，所述組合物于5'C儲存時，可儲存多達至少18個月，降解極少(并至少可保持90-95%的效價)。本發(fā)明所述藥物組合物的另外一個優(yōu)點是當所述組合物經(jīng)受高溫至如蒸汽滅菌溫度時其多肽的穩(wěn)定性。許多肽本質(zhì)上不穩(wěn)定，因此加熱后一般僅在數(shù)分鐘或更短時間內(nèi)便會迅速降解。相比之下，即使在本發(fā)明所述組合物(1)進行蒸汽滅菌(約10(TC-128。C下，一般為12rC，至少IO分鐘，可長達60分鐘)，(2)隨后在較低的溫度下，為藥物組合物通常所處溫度，比如約4'C-5'C到約25'C)儲存于適宜容器中后(見下文)，本發(fā)明所述組合物的所述肽仍基本上保持其穩(wěn)定性(即基本未被降解并保持相當大百分數(shù)的起始效價)。正如圖2和下文實施例1所示，本發(fā)明的藥物組合物的樣品于I型玻璃瓶容器中蒸汽滅菌，并隨后儲存于所述容器，，所述肽于5t:，25x:，4crc,甚至55'C下儲存長時間依舊保持其大百分數(shù)的起始效價(以及結(jié)合親和力)。通過將本發(fā)明所述組合物儲存于合適容器中可進一步阻止肽的降解并因此保持其效價和結(jié)合親和力。盡管已經(jīng)證明許多不同類型的玻璃瓶和一些塑料瓶效果令人滿意，對于長期儲存，蒸汽處理的硅質(zhì)瓶更優(yōu)選。所述蒸汽處理的I型Plus硅瓶可從市面購得，比如以商品名SchottI型Plus二氧化硅包覆瓶從SchottofLebanon,Pennsylvania購得。其它合適的儲存容器包括I型USP瓶，I型玻璃安瓿和預包裝的玻璃注射器?！┧芰弦脖蛔C實能有效地輔助穩(wěn)定所述肽組合物。在這方面，優(yōu)選的塑料材料為環(huán)烯烴共聚物，比如從WestPharmaceuticals公司購得的品名為CZ樹脂瓶的塑料瓶，或從Schott購得的品名為TopPac的塑料瓶，或從Alcanpackaging購得的品名為TiconaTopas血清瓶的塑料瓶。本發(fā)明所述組合物也可儲存于PVC，以及非PVC的軟袋中。當儲存于上述玻璃或塑料容器中時，可在上述儲存溫度下實現(xiàn)上述儲存時間，但對于至少18個月的儲存期時，優(yōu)選地為I型Plus(蒸汽處理硅)瓶和I型Plus玻璃安瓿。正如圖3和圖4所顯示，含有約5pg/ml(圖3)或30pg/ml(圖4)的所述SEQID1的合成胃動素樣肽的本發(fā)明含水組合物在5°C到55'C的儲存溫度下儲存于SchottI型玻璃瓶中可保持穩(wěn)定(并維持高水平效價)達幾個月。本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員應了解，在高溫比如4(TC或更高下測得的藥物組合物的穩(wěn)定性為預測其在更常見的儲存溫度下比如20-25°C或4。-8"C儲存更長時間后的穩(wěn)定性奠定了基礎(chǔ)。這類"加速儲存"研究在本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)很常見。實施例1高溫滅菌和儲存后胃動素樣肽的穩(wěn)定性所述SEQIDNO.:1胃動素樣肽在lOmM,pH為5.0的醋酸鈉緩沖液中溶解為30pg/ml濃度。儲存于I型玻璃瓶中的所述肽溶液樣品于12rC下高溫滅菌15分鐘，高溫滅菌后的樣品儲存于5°C,25°C，40'C或55°C。通過檢測儲存l周，2周，3周，1個月，和3個月后的樣品，隨著時間測量每個溫度下儲存后所述肽的效價。采用HPLC測定效價，以測量每份樣品中殘留未降解肽的量。正如圖2所示，所述肽在高溫滅菌并甚至于升高的儲存溫度55'C下儲存3個月后，保持了90%以上的效價。本發(fā)明所述藥物組合物甚至在升高的儲存溫度下在儲存期后表現(xiàn)出出色的穩(wěn)定性。本領(lǐng)域技術(shù)人員應了解，在所述升高溫度下獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(比如加速儲存條件)可以用于預測更常見的更低儲存溫度下儲存更長時間后肽的穩(wěn)定性。實施例2胃動素樣肽組合物的凍干制劑的穩(wěn)定性包括SEQIDNO.:1的所述胃動素樣肽溶解于pH6.0的10mM檸檬酸緩沖液和1%w/v的蔗糖(填充劑)，其濃度為30/ig/ml。所述組合物采用標準技術(shù)進行凍干并于4(TC下儲存于20ml的小瓶。將所述組合物重建于水中，按照圖5所示時間間隔測量所述胃動素樣肽的效價。采用HPLC測量每份樣品殘留未降解肽的含量以確定其效價。正如圖5所示，所述凍干形式的胃動素樣肽在幾個月后保持了大部分效價(即超過90%)。當將蔗糖填充劑用0.04%w/v甘氨酸和0.4%w/v甘露醇填充劑替代后，也得到了類似的結(jié)果。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應了解，藥物組合物在升高溫度比如圖5中的4(TC下的穩(wěn)定性，可以為預測其在更常見的儲存溫度下比如20-25'C或4-8'C儲存更長時間后的穩(wěn)定性奠定了基礎(chǔ)。不管是配制并儲存為即用型或濃縮型的緩沖含水溶液，或隨后重建的凍干形式，本發(fā)明所述藥物組合物在儲存更長時間后仍保持效價。在5，25,40和55。C下儲存至少18個月后保持約為90-100%，和某些情況下高于95%的肽效價使得本發(fā)明所述藥物組合物成為胃動素樣肽藥物遞送的優(yōu)選方式。盡管本發(fā)明已在其優(yōu)選的具體實施方式中得到闡述，但該具體實施方式可以存在許多不偏離本發(fā)明精神的修改，這些修改將在所附權(quán)利要求書中提出。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括(a)約為0.5μg/ml到100mg/ml的具有不超過16個氨基酸并具有下列結(jié)構(gòu)的合成胃動素樣肽id="icf0001"file="A2006800216930002C1.gif"wi="120"he="31"top="56"left="41"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；E是芳香族，親脂的脂肪族，或脂環(huán)族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；F是芳香族或雜芳香族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺或L-丙氨酸；J選自Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z選自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；R1是低級烷基或烯丙基；R2選自氫，低級烷基，炔丙基和烯丙基；R3選自氫，低級烷基，和烯丙基；R4為環(huán)烷基或芳香基，所述環(huán)烷基或芳香基可以是未取代的，或者被一個或多個選自鹵素，羥基和低級烷氧基的取代基取代；R5選自-CH2CONH2，含有從1到3個碳原子的氨基烷基，和含有2或3個碳原子的胍基烷基；R6為-COOH或-CONH2；以及星號表示可以為D或L構(gòu)型的不對稱碳原子，并且每個低級烷基含有1到4個碳原子，前提是(i)只有當J為Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly時，R5才是-CH2CONH2(b)5-250mM的緩沖液，所述組合物具有3到9之間的pH值，并具有約10-500mOsm/kg的滲透壓。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述合成胃動素樣肽具有14個氨基酸。3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述合成胃動素樣肽為(Me3N)+Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2。4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述胃動素樣肽的第12位氨基酸為D-精氨酸。5.權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述緩沖液含有醋酸鈉/醋酸。6.權(quán)利要求l所述的組合物，含有(a)1ptg/ml至U100/ig/ml所述合成胃動素樣肽；和(b)10-100mM的所述緩沖液，所述組合物具有約4.5到5.5之間的pH值。7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述合成胃動素樣肽于4'C-5'C下儲存至少18個月后仍保持穩(wěn)定。8.權(quán)利要求1所述的組合物，已于約12rC-12『C下高溫滅菌。9.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述組合物可在55'C下于I型瓶中儲存至少3個月，并仍保持其肽效價的至少90%。10.—種含水藥物組合物，在醋酸鈉/醋酸緩沖液中含有不超過16個氨基酸的合成胃動素樣肽，其已于120-128'C下蒸汽滅菌，其中所述肽在所述滅菌后仍保持其起始效價的至少約95%。11.權(quán)利要求IO所述的組合物，其中所述組合物在高達55"C下儲存多達約3個月，并在所述儲存后仍保持其起始效價的至少90%。12.—種穩(wěn)定的含水藥物組合物，在醋酸鈉/醋酸緩沖液中含有不超過16個氨基酸的合成胃動素樣肽，其中所述組合物于約5"C-37'C下儲存至少9個月，并仍保持其起始效價的至少約卯％。13.權(quán)利要求12所述的組合物，在約10mM的所述緩沖液中包括1Mg/ml-100/xg/ml的所述胃動素樣肽。14.權(quán)利要求1所述的組合物，由所述組合物的凍干制劑經(jīng)重建制備，所述組合物進一步包括填充劑。15.權(quán)利要求14所述的組合物，進一步包括選自蔗糖，甘氨酸和甘露醇的填充劑。16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述填充劑濃度為1%w/v或更低。17.權(quán)利要求15所述的組合物，進一步包括含甘氨酸和甘露醇的組合的填充劑。18.權(quán)利要求12所述的組合物，儲存于蒸汽處理的二氧化硅包覆的瓶中。19.權(quán)利要求12所述的組合物，儲存于由含環(huán)烯烴共聚物的材料制成的塑料容器中。20.權(quán)利要求1所述的組合物，由所述合成胃動素樣肽和所述緩沖液的濃縮液經(jīng)稀釋配制而成。21.權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述濃縮液含有多達10倍量的所述肽和所述緩沖液。22.—種濃縮的含水藥物組合物，包括a)選定量的具有不超過16個氨基酸并且具有下式結(jié)構(gòu)的合成胃動素樣肽<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；E是芳香族，親脂的脂肪族，或脂環(huán)族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體;F是芳香族或雜芳香族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺或L-丙氨酸；J選自Z,Z-Leu,Z-Leu-Gin,Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z選自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；Ri是低級烷基或烯丙基；R2選自氫，低級垸基，炔丙基和烯丙基；R3選自氫，低級烷基，和烯丙基；R4為環(huán)烷基或芳香基，所述環(huán)烷基或芳香基可以是未取代的，或被一個或多個選自鹵素，羥基和低級烷氧基的取代基取代；Rs選自-CH2CONH2，含有從1到3個碳原子的氨基垸基，和含有2或3個碳原子的胍基垸基；R6為-COOH或-CONH2;以及星號表示可以為D或L構(gòu)型的不對稱碳原子，并且每個低級烷基含有1到4個碳原子，前提是(i)只有當J為Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly時，R5才是-CH2CONH2;和b)選定量的緩沖液，其中稀釋后，所述稀釋的含水藥物組合物包括i)0.5yg/ml到100pg/ml的所述肽；ii)10-100mM的所述緩沖液；iii)具有3-9之間的pH值和約10-500mOsm/kg的滲透壓。23.—種凍干的藥物組合物，包括a)具有不超過16個氨基酸并且具有下述結(jié)構(gòu)的合成胃動素樣肽.-R2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中:A是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；B是L-脯氨酸或L-丙氨酸；D是親脂的脂肪族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；E是芳香族，親脂的脂肪族，或脂環(huán)族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體;F是芳香族或雜芳香族氨基酸的L-型立體異構(gòu)體；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺或L-丙氨酸；J選自Z,Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，其中Z選自D-精氨酸，D-高精氨酸，D-谷氨酰胺，D-天冬酰胺和D-丙氨酸；Ri是低級烷基或烯丙基；R2選自氫，低級烷基，炔丙基和烯丙基；R3選自氫，低級烷基，和烯丙基；R4為環(huán)垸基或芳香基，所述環(huán)烷基或芳香基可以是未取代的，或被一個或多個選自鹵素，羥基和低級烷氧基的取代基取代；Rs選自-CH2CONH2，含有從1到3個碳原子的氨基垸基，和含有2或3個碳原子的胍基烷基；R6為-COOH或-CONH2;以及星號表示可以為D或L構(gòu)型的不對稱碳原子，并且每個低級垸基含有1到4個碳原子，前提是(i)只有當J為Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly時，Rs才是-CH2CONH2;其中在重建后，所述重建含水組合物包括i)0.5pg/ml至U100jug/ml的所述肽；ii)10-200mM的緩沖液；iii)具有3-9之間的pH和約10-500mOsm/kg的滲透壓。全文摘要本發(fā)明公開了緩沖液中的含有合成胃動素樣多肽的穩(wěn)定藥物組合物。所述組合物提供了一種在長時間儲存和蒸汽滅菌后仍保持穩(wěn)定并基本保持其起始效價的肽。文檔編號A61K38/22GK101198350SQ200680021693公開日2008年6月11日申請日期2006年5月23日優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日發(fā)明者拉爾夫·A·萊索爾,瓦倫·塞西,納溫尼特·普里,薩蒂什·K·佩亞娃爾申請人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司