專利名稱：：一種新的層間和層內(nèi)多層囊泡制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及給藥領(lǐng)域，其中藥物分子被容納于本發(fā)明系統(tǒng)(包膜或非包膜)內(nèi)的不同層中，使其以最理想方式傳送到靶位。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)通過(guò)選擇各種不同物理化學(xué)性質(zhì)的合適組分并在與目標(biāo)相適合的構(gòu)造模式中設(shè)計(jì)這些組分而建構(gòu)出來(lái)。本發(fā)明適于皮膚病如銀屑病的給藥，其中地蒽酚藥的給送需在生物友好a最適當(dāng)?shù)慕M分的幫助下、通過(guò)在原位生成微觀結(jié)構(gòu)的方式、在表皮生發(fā)層進(jìn)行。
背景技術(shù)：
：地蒽酚(dithranol)是用于銀屑病和許多其它皮膚病的局部治療的可選藥物，其優(yōu)于其它銀屑病治療劑如皮質(zhì)類固醇，因?yàn)橛玫剌旆涌色@得延長(zhǎng)的緩解時(shí)間(復(fù)發(fā)率很低)，而用皮質(zhì)類固醇則在局部和全身伴隨有許多嚴(yán)重的副作用，即快速?gòu)?fù)發(fā)，皮膚萎縮和全身免抗抑制等。地蒽酚是治療穩(wěn)定的斑塊型銀屑病的可選藥物，而斑塊型銀屑病是銀屑病的最常見類型。地蒽酚也用在許多其它皮膚病如慢性濕疹、甲真菌病、斑禿以及脂溢性皮炎等的治療中。但與此問(wèn)時(shí)，地蒽酚分子由于其高刺激性、—町將皮膚和衣物染色以及可引起周邊炎癥而不具有患者友好性。這些缺點(diǎn)與該藥物固有的化學(xué)和物理化學(xué)特性有關(guān)，所述特性即導(dǎo)致降解的化學(xué)反應(yīng)(即導(dǎo)致自由基和氧化物形成的自動(dòng)氧化連鎖反應(yīng))，不平衡溶解性(即不溶于水而高度溶于有機(jī)溶劑)以及不當(dāng)分隔和滲透性。到目前為止，通過(guò)分子的化學(xué)改性或通過(guò)采用傳統(tǒng)的配制方法進(jìn)行載體改性(用添加劑和油性基材或乳膏)來(lái)解決上述問(wèn)題已經(jīng)取得了少許成效。地蒽酚作為治療銀屑病的最古老、最有效的局部給藥藥物已有很長(zhǎng)的歷史(如Squire,1877,Shroot等人，1981)。它的起源追溯到提取自豆科喬木的淡黃色粉末，名為/^d/'raarara/a，被巴西的原住民用來(lái)治療皮膚真菌病。其有效成分為柯椏素(chrysarobin)。這種藥從巴西被出口到印度的果阿，得到了"果阿粉(Goapowder)這一名稱，果阿粉被發(fā)現(xiàn)對(duì)銀屑病有極佳的治療效果(Squire1877年報(bào)道)。在第一次世界大戰(zhàn)中，與巴西的貿(mào)易被打斷，柯椏素的供應(yīng)出現(xiàn)短缺。這種短缺最終導(dǎo)致該藥的合成型(由瀉劑復(fù)合lsitizin，1，8-二羥基蒽醌合成)的開發(fā)。Bayer的化學(xué)工廠開發(fā)了--種被稱為Cignolin的柯椏素的合成替代品1,8-二羥基-9-蒽酮。Cignolin后來(lái)在美國(guó)被稱為Anthralin，在歐洲被稱為dithranol。1916年，EugenGalewsky將dithranol(地蒽酚)引入為治療銀屑病的藥物。地蒽酚概況化學(xué)名稱1,8-二羥基蒽酮經(jīng)驗(yàn)分子式C14H10O3結(jié)構(gòu)分子式CAS登錄號(hào)"43-38-0分子量226.23描述黃色至橙黃色或黃褐色，無(wú)嗅或幾乎無(wú)嗅的結(jié)晶粉末熔點(diǎn)178-18rc溶解性幾乎不溶于水，微溶于酒精、乙醚、冰醋酸，難溶f丙酮，易溶于二氯甲垸、氯仿，可溶于稀堿液藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)(Muller1996,Reichert等人，1985，Shroot等人，1992)總的來(lái)說(shuō)，地蒽酚在30分鐘內(nèi)通過(guò)受損的角質(zhì)層屏障滲入皮膚中，未變化的地蒽酚的最高濃度出現(xiàn)在角質(zhì)層中。但在某些類型的銀屑病中，地蒽酚難以滲入，因此加入水楊酸作為角質(zhì)層分離劑(用來(lái)改進(jìn)滲透性)。已知地蒽酚通過(guò)多種方式發(fā)揮治療銀屑病的作用，其作用在各種細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間層面，包括核酸、各種生化途徑、和免疫介導(dǎo)反應(yīng)，等等，以帶來(lái)治療效果。地蒽酚抑制角化細(xì)胞的增生并使角蛋白的表達(dá)正常化。地蒽酚使表皮細(xì)胞更替率下降，從而緩解病狀。地蒽酚還對(duì)細(xì)胞呼吸有效。地蒽酚的靶標(biāo)細(xì)胞器官是線粒體，線粒體通過(guò)其與電子轉(zhuǎn)移鏈的交互作用積聚和抑制細(xì)胞呼吸，最終使得ATP(三磷酸腺苷)的合成減少。細(xì)胞能量供應(yīng)的降低導(dǎo)致對(duì)能量依賴過(guò)程如DNA復(fù)制的抑制，而抑制DNA復(fù)制過(guò)程可以減慢如銀屑病中可見的細(xì)胞過(guò)分分裂。地蒽酚作用機(jī)理及其化學(xué)反應(yīng)性((Goranson1987，Mustakallio1984，Shroot等人，1992)地蒽酚的化學(xué)行為的主旨是其氧化還原化學(xué)，對(duì)這一點(diǎn)的理解凸顯了這種藥的風(fēng)險(xiǎn)和效益。這種羥基蒽酮組分的化學(xué)反應(yīng)性可以歸于a)d和C8上的酚羥基基團(tuán)；b)Cw上的兩個(gè)活潑氫原子。據(jù)觀察，在自動(dòng)氧化過(guò)程中，地蒽酚的酮式-烯醇式互變導(dǎo)致通過(guò)蒽酮自由基而形成1，8-二羥基蒽醌(danthrone，蒽醌)禾Q1，8，1'，8'-四羥基二蒽酮(dianthrone，蒽酮)。以下為所述化學(xué)降解途徑(或治銀屑病作用途徑)的圖示:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>地蒽酚的氧化受pH值和光照的影響。地蒽酚顯示出獨(dú)特的化學(xué)行為包括氫原子抽提和電子轉(zhuǎn)移以形成相應(yīng)的蒽酮自由基。正是這種化學(xué)反應(yīng)(即自動(dòng)氧化反應(yīng))可導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞代謝的十涉，向這種千涉正是地蒽酚的普遍藥理作用的根源，在這種干涉中，地蒽酚作為給電子體，對(duì)電子轉(zhuǎn)移鏈起抑制作用。此外，所述氧化鏈導(dǎo)致被認(rèn)為是"蒽啉棕(anthralinbrown)"或"蒽酚棕(dithranolbrown)的非典型產(chǎn)物的形成，該產(chǎn)物可將皮膚和衣物染成紫羅蘭-棕色。所有這些地蒽酚的氧化產(chǎn)物(即蒽醌、二蒽酮和蒽啉棕)均不具有治療銀屑病的功能，并會(huì)導(dǎo)致地蒽酚治療法的主要副作用。因此，出現(xiàn)了一個(gè)矛盾的情況一方面，地蒽酚的化學(xué)反應(yīng)性對(duì)于其作為電子產(chǎn)生過(guò)程的銀屑病治療過(guò)程是必要的；而與此同時(shí)，這種反應(yīng)性在導(dǎo)致那些具有刺激性和染色性的氧化產(chǎn)物的形成時(shí)又是不受歡迎的。地蒽酚療法所存在的問(wèn)題，過(guò)去的努力以及失敗的原因(Brandt，WIustakallio，1983;Loffler等人，1999，Mustakallio，1979;Misch等人，1981;Paramsothy,Lawrence,1987)與地蒽酚療法相關(guān)的問(wèn)題有以下幾種.刺激性-地蒽酚分子快速氧化產(chǎn)生自由基，自山基損害和深度刺激生物組織。與地蒽酚接觸時(shí)，健康天然組織比患病組織受的刺激更大。*使皮膚和衣物染色-地蒽酚會(huì)污染患處周圍的皮膚、頭發(fā)和指甲，并"了使衣服、床單和浴缸永久染色。染色是由于地蒽酚分子的不穩(wěn)定使其為深棕紅色。這些氧化物緊緊吸附在衣服織物上、深深嵌入皮膚組織。因此，被染色的衣物很難洗滌，被染色的皮膚要保持顏色很長(zhǎng)時(shí)間。這可歸于所述分解產(chǎn)物的物化特性。引起周圍發(fā)炎-地蒽酚引起發(fā)炎是由于一種氧化代謝物，進(jìn)一步地，地蒽酚引起的自由基的產(chǎn)生可能導(dǎo)致花生四烯酸的特殊過(guò)氧化反應(yīng)，從而使皮膚發(fā)炎。而目前使用的(藥物)載體尚不能控制住健康組織與地蒽酚分解產(chǎn)物之間的接觸。使皮膚發(fā)癢、有刺痛感、灼燒感和干燥感引起毛囊炎和接觸過(guò)敏所有這些地蒽酚療法中的副作用限制了這種藥的使用，同時(shí)也影響了患者的依從性。因此，過(guò)去人們?yōu)閹椭\(yùn)用地蒽酚療法而在不同方向上做出了許多努力，主要包括'分子改性即對(duì)分f進(jìn)行化學(xué)改性，幫助其獲得穩(wěn)定分子。但這種化學(xué)衍生法到目前為止并不成功，地蒽酚仍是其所有同類中最有效的(治療)分子。'載體組合物改性通過(guò)傳統(tǒng)配制方法進(jìn)行改性，加入水楊酸以幫助實(shí)現(xiàn)其穩(wěn)定性、溶解性和分散性。對(duì)治療方式的修正(a)限制敷用時(shí)間(即短期接觸療法)和限制劑量水平；(b)運(yùn)用閉合覆蓋物(塑料膜)以幫助分子滲入。上述對(duì)地蒽酚分子本身及其配方的改良嘗試可援引以下文獻(xiàn)文獻(xiàn)1:Mustakallio.K.，K."Thehistoryofdithranolandrelatedhydroxyanthrones，theirefficacy,sideeffects,andd肝erentregimensemployedinthetreatmentofpsoriasis"ActaDermVenereol1992;Suppl.172:—-9.該文獻(xiàn)比較了地蒽酚和相關(guān)的羥基蒽酮chysarobin，三乙酰基蒽二酚(triacetyldithranol)和10-丁?；於?10-butyryldithranol)(butantrone),其中，被稱為butantrone和triacelyldith「ano1的改性分子可降低刺激性和染色性，但冋時(shí)也會(huì)降低治療功效。文獻(xiàn)組2:Kneczke，M.;Rahm，C.;Landersjo，L.andLundgren,P."invitroreleaseofanthralinfromwhitepetrolatumandano/wcream"ActaPharm.Nord.1989,1,249-258.Kneczke,M.;Rahm,C.;Landersjo.LandLundgren.P."Theinfluenceofsalicylicacidontheinvitroreleaseofanthralinfromano/wcream"Acta.Pharm.Nord.'1990，2,313-18.Prins.M.:Swinkels,0.Q」.Kolkman.E.G.W.:Wuis,E.W.:Hekstcr'Y.A.andVanDerValk.P.G.M."Skinirritationbydithranolcream.Ablindstudytoassesstheroleofcreamformulation"ActaDerm,Venereol.1998(Stockh).,78,262-65該文獻(xiàn)組設(shè)計(jì)了各種膏狀地蒽酚，加入水楊酸和不同的穩(wěn)定劑，著眼于改進(jìn)穩(wěn)定性和功效。文獻(xiàn)3:Lindahl,A."Embeddingofdithranolinlipidcrystals'ActaDermVenereol1992;Suppl.172:13-16該文獻(xiàn)中，地蒽酚被壓入半晶態(tài)甘油一酸酯基質(zhì)中，以商品名Micano峰上市銷售。文獻(xiàn)4:Gidwani,SureshKumaretal.,Compositionfordeliveryofdith「ano1，美國(guó)-專利申請(qǐng)?zhí)?0030219465其中將包含納米乳液的囊泡系統(tǒng)與模仿非離子體(niosome)和脂質(zhì)體(liposome)的雙層納米小泡囊混合，用于地蒽酚的局部給藥。文獻(xiàn)5:Gehring，W.;Ghyczy,M.;Gloor,M.;Scheer,T.andRoding,丄"Enhancementofthepenetrationofdithranolandincreaseofeffectofdithranolontheskinbyliposomes"Arzneim-Forsch.1992,42(7),983-985.其中，地蒽酚(0.5%)被摻入在市場(chǎng)上購(gòu)買的脂質(zhì)體凝膠NatipideII中，獲得了尺寸為220nm的脂質(zhì)體。據(jù)該文獻(xiàn)報(bào)道，將所述脂質(zhì)體凝膠閉合敷用10分鐘，地蒽酚對(duì)皮膚的滲透性增強(qiáng)(通過(guò)量度皮膚上增加的紅斑或紅色區(qū)域來(lái)判定)。在敷用脂質(zhì)體后，這種擴(kuò)大的紅斑是不利的，因其可能導(dǎo)致對(duì)周邊皮膚的刺激。文獻(xiàn)6:Mustakallio，etal.，美國(guó)專利號(hào)4699929該專利公開了一種包含地蒽酚的藥物制劑，藥物載體包含40-60%的液體石蠟，40-60%的固體石蠟，和0.5-5%的微晶態(tài)蠟，該藥物組合物可被置入薄、硬而不易碎的棒中，以便于精確地施用到患處。文獻(xiàn)7:Delneuv出e,l.;Dechesne,丄P.andDelattre.L."Preparationandstudyofthecharacteristicsofdithranol:polyvinypyrrolidonecoevaporates"Int.丄Pharm.,168，109-118在該文獻(xiàn)中，使地蒽酚和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共蒸發(fā)，以提高地蒽酚在水中的分散性，這種共蒸發(fā)包含插入到PVP基質(zhì)中的地蒽酚小晶體和納米顆粒。文獻(xiàn)8:Laugier,JeanPierreetal.,Pharmaceuticalcompositionfortopicalapplicationcontainingdithranolandpreparationprocess.美國(guó)專禾U號(hào)5358716該專利公開了一種藥用組合物，其包括處于水乳膠中的油，所述水乳膠包含地蒽酚和由非離子兩性油脂制得的非離子囊泡，以防止地蒽酚氧化。所述囊泡分散在所述水乳膠的水相中，地蒽酚未進(jìn)入所述囊泡中。文獻(xiàn)9:Yarrow,etal.，美國(guó)專利號(hào)4203969該專利公開了一種組合物，其包含地蒽酚、一種酸和抗氧化劑、凡士林油，可與可分散性合成橡膠、水和乳化劑相混合。這種組合物表現(xiàn)出較低的染色性，但分散性極低。文獻(xiàn)10:Muelleretal.，美國(guó)專利號(hào)4826677該專利公開了一種構(gòu)成聚合物和地蒽酚的薄膜的液體制劑，該薄膜可覆蓋住銀屑病患處，用加有藥的薄膜或在治療位形成的薄片來(lái)治療患處。文獻(xiàn)11:Stabledithranolcompositionsinanhydrousvehicles,VanScottetal.,美國(guó)專利號(hào)4367224該專利公開了一種無(wú)水組合物，其包含處于藥學(xué)上可接受的無(wú)水載體(由單硬脂酸甘油酯和肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯制成)中的地蒽酚。文獻(xiàn)12:Thecompositionsareformulatedasointmentsorcreams,MullerJosef,Topicalpharmaceuticalcompositions,專禾ll號(hào)ES2002917該專利公開了一種藥用組合物，用于對(duì)皮膚的局部施用，包含被壓入脂質(zhì)體中的溶解態(tài)、乳化態(tài)或懸浮態(tài)的有效組分(氟羥氫化潑尼松、地蒽酚、尿素或這些物質(zhì)的混合物)。
發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明中，穩(wěn)定性不是唯一的改善目標(biāo)；如前面討論的那樣，地蒽酚作為給電子體，使患病細(xì)胞線粒體中的電子轉(zhuǎn)移鏈阻塞，從而使得多種能量依賴過(guò)程包括細(xì)胞分裂過(guò)稃中斷。因此，可以清楚地看出，治療作用包含產(chǎn)生電子的性能，即分子的氧化(這是地蒽酚分解或不穩(wěn)定的結(jié)果)。因此可以說(shuō)，地蒽酚的化學(xué)反應(yīng)(氧化)對(duì)于其治療作用而言是相當(dāng)必要的步驟；但是，已知地蒽酚的氧化會(huì)導(dǎo)致氧化產(chǎn)物蒽醌、二蒽酮和蒽啉棕的產(chǎn)生，而這些氧化產(chǎn)物是與地蒽酚有關(guān)的所有副作用產(chǎn)生的原因。因此，可以得出結(jié)論目前的實(shí)現(xiàn)地蒽酚穩(wěn)定性的方法不完全正確，因?yàn)槭沟剌旆臃肿臃€(wěn)定化意味著阻礙其化學(xué)反應(yīng)(即氧化過(guò)程)，而這將不可避免地降低其療效。根據(jù)以上矛盾的情形，地蒽酚的降解既是人們想要的(為了治療銀屑病)，又是不想要的(為了安全和患者依從性)。因此，需要通過(guò)開發(fā)由適當(dāng)組分構(gòu)成的合適載體來(lái)緩和所述降解過(guò)程，使該降解過(guò)程以受控方式進(jìn)行，所述載體將可對(duì)地蒽酚的反應(yīng)施加適當(dāng)?shù)目刂谱饔?在必要時(shí))。所述載體/給藥系統(tǒng)應(yīng)使地蒽酚在貯藏中(即敷用到皮膚上之前)保持穩(wěn)定。這將防止地蒽酚氧化、從而防止那些導(dǎo)致刺激性和染色性的氧化產(chǎn)物(這些氧化產(chǎn)物沒有顯示出任何對(duì)銀屑病的治療作用)的形成。其次，在敷用到皮膚上之后，所述給藥系統(tǒng)應(yīng)使得地蒽酚被控制釋放到患病區(qū)域，發(fā)生足夠的反應(yīng)(即自動(dòng)氧化反應(yīng))，以產(chǎn)生想要的治療作用且副作用最小。在識(shí)別出所述分子的核心問(wèn)題和其給藥機(jī)制的缺陷之后，本發(fā)明開發(fā)出一些獨(dú)特的策略，使得所述藥物以最理想的方式定位于作用靶位，從而使所述地蒽酚存在的問(wèn)題最小化，同時(shí)使其藥效得到好的保持或甚至實(shí)現(xiàn)最佳藥效。顯然，該給藥系統(tǒng)為這種古老的分子帶來(lái)了新的潛力。所述給藥系統(tǒng)基本為液晶狀態(tài)，更確切地說(shuō)是近晶中間態(tài)，其建立在某些生物友好的II類極性化合物(飽和磷脂分子)之上，該ll類極性化合物與其它添加劑相結(jié)合，所述添加劑被超分子設(shè)置以提供脂質(zhì)富集的兩相(水和非水)狀態(tài)。所述藥物在這樣的層間和層內(nèi)多層設(shè)計(jì)中被分散到分子水平，這-構(gòu)形設(shè)計(jì)是新的，它提供了適于藥物作用的理想的微觀環(huán)境。該微觀結(jié)構(gòu)的載體幫助把地蒽酚分子給送到位于所述層間和層內(nèi)細(xì)胞層面上的多個(gè)銀屑病目標(biāo)——當(dāng)所述藥物找到了其中的臨時(shí)通道時(shí)；這使得地蒽酚分子可被容納在所述層間和層內(nèi)分隔空間中。同時(shí)，所述載體為藥物提供了理想的物理化學(xué)覆蓋物，從而使得所述藥物分子以分子水平分散在兩相態(tài)(即親水-親脂環(huán)境)中。在這種給藥系統(tǒng)中，產(chǎn)生自由基的化學(xué)降解反應(yīng)是受控的。這種化學(xué)反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致藥物的刺激性和染色作用，但同時(shí)該化學(xué)反應(yīng)也是產(chǎn)生治療作用所需要的——它會(huì)阻塞銀屑病細(xì)胞中的電子轉(zhuǎn)移鏈。該給藥系統(tǒng)不僅可以安全而有效地給藥，而且當(dāng)所述藥物分子被包封在整個(gè)系統(tǒng)中時(shí)，該系統(tǒng)可以使位于不同層面的目標(biāo)處的藥物受體產(chǎn)生交互作用。所述載體也可改進(jìn)所述制劑的流變學(xué)性能(即觸變性)，從而將所述藥物分子限制在患病區(qū)域、而不至于擴(kuò)散到受損區(qū)域周邊的健康皮膚組織。后者使地蒽酚的刺激性和皮膚染色性降到最小，而傳統(tǒng)制劑不能防止地蒽酚與健康皮膚的接觸，這止是引起副作用的主要原因。所述載體也y丄使所述藥物更易洗滌，否則藥物就會(huì)牢固地吸附在織物上，使衣物深度染色(這是傳統(tǒng)制劑的情形)。此外，據(jù)觀察，通過(guò)本發(fā)明的配方組成，所述治療作用還具有一種配合作用、使得所需劑量顯著降低，大約降低50%。且本發(fā)明的產(chǎn)品不需與其它常用的添加劑如已知會(huì)導(dǎo)致刺激性的水楊酸結(jié)合使用，因?yàn)橹挥玫剌旆泳涂色@得足夠的藥效。因此，本發(fā)明對(duì)制劑的藥效和安全性等各個(gè)方面有全面的改進(jìn)，該改進(jìn)建立在簡(jiǎn)易給藥的原則之上。所述制劑的全面改進(jìn)可歸因于藥物傳輸通過(guò)采用可將藥物分子包封在其內(nèi)部的微觀給藥系統(tǒng)，可提高藥物對(duì)角質(zhì)層的硬向厚的脂質(zhì)層的滲透性。這是由于載體-皮膚脂質(zhì)之間可能的交互作用幫助藥物的分割，并使藥物在皮膚上的傳輸更便利。通過(guò)與磷脂結(jié)合(進(jìn)入皮膚表層)而對(duì)角質(zhì)層的屏障功能的改性也同時(shí)有助于藥物穿過(guò)皮膚的傳輸過(guò)程。對(duì)藥物的釋放、反應(yīng)和穩(wěn)定性的控制己知起抗氧化劑作用的磷脂分子為所述系統(tǒng)內(nèi)高度不穩(wěn)定的地蒽酚分子提供了--個(gè)超分子的罩。所述藥物分子保持為被保護(hù)狀態(tài)(這一特征是所述藥物的貯存期得到延長(zhǎng)的原因)，但是當(dāng)所述藥物被施用、以受控的速率從層內(nèi)區(qū)域釋放出來(lái)時(shí)，所述藥物分子趨向于與那些早己存在于層間空隙中的分子一起自動(dòng)氧化。這使得氧化過(guò)程受控，并產(chǎn)生用于實(shí)現(xiàn)對(duì)銀屑病目標(biāo)的理想治療作用的足夠的電子(從而阻塞電子轉(zhuǎn)移鏈，并抑制細(xì)胞分裂和隨之而來(lái)的細(xì)胞增殖)。通過(guò)多層膜屏障可以很好地控制藥物從間隔內(nèi)釋放的速率。因此，位于間隔之間和間隔之內(nèi)位置的藥物分子總體均顯不出適度的反應(yīng)、以獲得改進(jìn)的安全性和藥效。超級(jí)溶劑效應(yīng)由于兩親性和超分子連接，磷脂基給藥系統(tǒng)提供了一種超級(jí)溶劑效應(yīng)，該效應(yīng)使有效藥物呈分子分散狀態(tài)，從而使藥物通過(guò)皮膚的傳輸更便利。延長(zhǎng)且顯著的局部作用通過(guò)形成微型貯器，增進(jìn)了藥物在皮膚層的藥物定位，所述微型貯器將藥物限制和保持在患病皮膚組織中。這有助于產(chǎn)生延長(zhǎng)的局部作用并減少副作用。除延長(zhǎng)作用外，另一個(gè)好處是靶位或近靶位處的治療分7的存在引起的顯著作用。處于載體中的藥物可產(chǎn)'上:更好的藥-靶交互作用。，劑量減少&改良的治療指數(shù)以上各點(diǎn)結(jié)合起來(lái)使得本發(fā)明的劑量減少到傳統(tǒng)制劑劑量的一半左右(即地蒽酚重量百分比為傳統(tǒng)制劑1.15%:本發(fā)明0.5%)。這是所述藥物的治療指數(shù)中一個(gè)實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)。因此，所述藥物的安全性也可望得到增強(qiáng)，因?yàn)橛幂^少量的藥物分子就可獲得理想的藥物治療效果，既獲得了提高的藥物作用。同時(shí)脂質(zhì)富集環(huán)境中的水合作用也可降低藥物分子的刺激性。皮膚營(yíng)養(yǎng)磷脂載體基產(chǎn)品提供了理想的皮膚增濕和潤(rùn)膚效果。由于在皮膚上生成了理想的也為水合狀態(tài)的脂質(zhì)膜，磷脂富集系統(tǒng)(即具有由磷脂分子組成的膜的多層系統(tǒng)VS傳統(tǒng)的單層系統(tǒng))為本發(fā)明的產(chǎn)品增加了價(jià)值。改進(jìn)的患者依從性與油質(zhì)藥膏相比，隨本發(fā)明的系統(tǒng)的良好流變學(xué)性能而來(lái)的刺激性和染色性的降低，使得本發(fā)明的藥物更易被患者接受、患者依從性得到改善。染色性降低且易于洗滌高度親脂性的地蒽酚分子深深滲入皮膚組織和衣服布料中，難以洗滌；而在本發(fā)明的系統(tǒng)中，被包裹的地蒽酚分子直接接觸皮膚和布料的機(jī)會(huì)較少。還有，本發(fā)明的系統(tǒng)在自然狀態(tài)下具有表面活性，其不會(huì)使地蒽酚與那些表面牢固連接，從而可以容易的用熱水洗凈而無(wú)需使用清潔劑。此外，水凝膠基材構(gòu)成所述產(chǎn)品的外部介質(zhì)，這使得本發(fā)明的藥物更易從皮膚和布料上洗凈。本發(fā)明著眼于研究地蒽酚藥的理想給藥方式、以及藥成品的尺寸等，這些方面目前還沒有得到適當(dāng)?shù)年P(guān)注。不過(guò)，目前市場(chǎng)上己有少量基于某些包封策略的產(chǎn)品(如Micanol)可解決地蒽酚給藥中某些方面的問(wèn)題，但是沒有一個(gè)產(chǎn)品可以獲得完全顧及到所述藥物的理想效果。在識(shí)別出正確形式的所述(地蒽酚療法中的)問(wèn)題和得出與此有關(guān)的假設(shè)之后，通過(guò)將所述藥物包封在層內(nèi)和層間微觀結(jié)構(gòu)區(qū)域，本發(fā)明的產(chǎn)品獲得了成功；所述微觀結(jié)構(gòu)區(qū)域由處于超分子水平的最有益分子組分組成。本發(fā)明的具有有效載體的戰(zhàn)略構(gòu)成系統(tǒng)，所述載體能夠幫助改性所述藥物的各種化學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)如反應(yīng)性、釋放性、溶解性、穩(wěn)定性和延展性，最終獲得'種唯的配方，該配方在貯存期、藥效、安全性(無(wú)刺激性的)、患者依從性(不使衣物和皮膚染色)、流變學(xué)性質(zhì)(觸變性)和美容價(jià)值等方面都有改進(jìn)。該配方不僅在劑量減少的情況下有效，而且也可以擔(dān)負(fù)在治療某些類型的銀屑病時(shí)所需要的加大的劑量，并可以與患處長(zhǎng)時(shí)間接觸(與現(xiàn)有技術(shù)中應(yīng)用的短時(shí)接觸療法相對(duì)照)。此外，該配方不需任何額外的支持，如水楊酸(一種刺激性分子)和覆在患處的閉合塑料罩。具體實(shí)施例方式所述藥物與所述脂質(zhì)成分，即磷脂、膽固醇和二丁基羥基甲苯，一起溶解在圓底燒瓶中的足量的氯仿中。然后將所述燒瓶連接至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，以蒸發(fā)溶劑并形成薄膜。將所述燒瓶抽真空一整晚，以徹底除去殘留的溶劑。接著將所述干的薄膜與含有焦亞硫酸鈉的、pH值為6.4的磷酸鹽緩沖液水合。將得到的懸浮液保存以用于分層，除去上清液以調(diào)節(jié)到產(chǎn)品的最終濃度。在所述懸浮液中添加需要量的甲基纖維素(methylcellulose,MC)，以獲得本發(fā)明的整個(gè)系統(tǒng)。甲基纖維素的添加是個(gè)關(guān)鍵步驟，其中，甲基纖維素在較高的溫度(60-65°C)下被制成漿，接著在足夠低的溫度(0-5°C)下被添加到整個(gè)系統(tǒng)中。這種溫度的轉(zhuǎn)變使得可在快速連續(xù)過(guò)程中形成凝膠產(chǎn)物，以將囊泡均勻地包封在凝膠基質(zhì)中。影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種參數(shù)包括藥濃度、脂質(zhì)、溶劑、水合介質(zhì)的性質(zhì)、水合溫度和工藝參數(shù)如轉(zhuǎn)速、溫度和玻璃支承物的表面積等。囊泡中可裝入的藥物的最大量為3.51mg/185mg總脂量，這是可維持尺寸均勻并避免聚集的最大限度的裝入量。用激光散射技術(shù)測(cè)得地蒽酚囊泡的平均尺寸為3.8士0.4(j。用光學(xué)顯微鏡測(cè)得囊泡的平均直徑(dvn)為3.59土1.5iJ?？捎脵C(jī)械搖晃來(lái)改變所述囊泡的尺寸，采用的機(jī)械裝置如渦旋式和超聲式。但最初保持在這一水平，以使所述微載體脂質(zhì)富集系統(tǒng)更好的給藥。據(jù)紀(jì)錄，在較高溫度(37°C)時(shí)藥物的漏出增大(^40%)。而在4t:和25i:時(shí)，囊泡表現(xiàn)出相當(dāng)高的藥物貯留量，即一個(gè)月內(nèi)囊泡內(nèi)的最小漏出^10%(貯留率^90%)。最后發(fā)現(xiàn)pH值保持在6.0土0.5的、2%的甲基纖維素較為合適，甲基纖維素的濃度可依據(jù)粘度等級(jí)而在1%到5%之間變化。據(jù)光學(xué)顯微鏡監(jiān)測(cè)，結(jié)合在凝膠中的囊泡保存良好。所述最終制劑的流變剖面被確定，并發(fā)現(xiàn)所述流變剖面具有觸變趨勢(shì)。后者使所述產(chǎn)品易于敷用到患處(由于延展性的改進(jìn))，而敷用后又使其不會(huì)擴(kuò)展到患處周圍的健康組織，所述擴(kuò)展正是剌激性和染色性的主要肇因。在加入第二載體甲級(jí)纖維素(2%)之后，最終組成包含0.5%w/w(重量百分比)的地蒽船，該地蒽酚70.2%處于囊泡內(nèi)，29.8。/。處于囊泡間。所述膠凝劑甲基纖維素為-種水狀膠質(zhì)，其可被其它類似的凝膠形成劑代替，如羥丙基甲基纖維素、卡波普(carbopol)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠，等。所述囊泡系統(tǒng)的釋放速率由于其層屏障效應(yīng)而降低。地蒽酚從囊泡的層內(nèi)空間釋放出來(lái)的釋放速率被降到9.4|jg/cm2/h，而與此同時(shí)在溶液中其釋放速率為42.9pg/cm2/h，處于高得多的水平。這意味著所述系統(tǒng)的釋放減速特性有助于控制藥物在靶位上的作用。同樣，該減速特性也有助于獲得存儲(chǔ)效應(yīng)，從而延長(zhǎng)藥效，這可在下文中看出。所述制劑中(藥物)的皮膚貯留量為0.45mg/4.15ciT^皮膚面積，而在溶液中僅為0.058mg/4.15cm2皮膚面積。貯存條件為45"C、75%RH(相對(duì)濕度)、有光照、時(shí)間為3個(gè)月時(shí)，所述囊泡制劑可保護(hù)的地蒽酚達(dá)到91.87%，而傳統(tǒng)乳膏制劑最多可保護(hù)73.24%。穩(wěn)定性主要與所用的磷脂的類型有關(guān)，也與抗氧化劑和防腐劑有一定關(guān)系。高濃度的磷脂分子的存在本身就具有抗氧化的特性，其可幫助防止藥物在貯存條件下氧化降解。藥物在雙相構(gòu)成系統(tǒng)中的位置也可保護(hù)所述藥物，所述雙相即水相和非水相，其中水相為水凝膠系統(tǒng)而不是簡(jiǎn)單的水溶液。被商業(yè)制劑嚴(yán)重染色的衣物即使用清潔劑也很難洗凈。本發(fā)明的囊泡系統(tǒng)卻沒有這種染色問(wèn)題，留下的少許痕跡也很容易洗掉。這是因?yàn)橹|(zhì)雙分子層阻止了裸藥分子與布料的直接接觸，從而使得布料表面上的吸附可以忽略不計(jì)，而傳統(tǒng)制劑的藥物卻與布料高度結(jié)合，使布料永久染色。對(duì)刺激性的研究表明，囊泡產(chǎn)品中的地蒽酚沒有刺激皮膚的效果。而傳統(tǒng)和商業(yè)乳膏己顯示出顯著的皮膚惡化效應(yīng)，皮膚惡化的程度到達(dá)敷用不能持續(xù)研究規(guī)定的時(shí)間。以下對(duì)囊泡產(chǎn)品和商業(yè)制劑進(jìn)行比較，用簡(jiǎn)單囊泡凝膠(沒有藥的)作為其控制物。研究發(fā)現(xiàn)地蒽酚-囊泡凝膠制劑(0.5%)與商售地蒽酚乳膏(1.15%)療效相當(dāng)。研究(用總嚴(yán)重度評(píng)分(totalseverityscore,簡(jiǎn)稱TSS)反映)結(jié)束時(shí)，地蒽酚囊泡凝膠引起的TSS的降低(1.6±0.2)稍微高于商售乳膏A(1.5±0.2)，但差別不大。相對(duì)于藥含量1.15%的商售乳膏，藥含量0.5%的囊泡凝膠制品被裁定為療效更強(qiáng)。在安全性問(wèn)題和地蒽酚制劑的可接受度方面，囊泡產(chǎn)品比商售乳膏表現(xiàn)更佳。與商售產(chǎn)品相比，囊泡產(chǎn)品的不良影響(刺激性、周圍紅斑、灼燒感和對(duì)皮膚和衣物的染色)要低得多。病人對(duì)囊泡產(chǎn)品的接受度也很高，這使得做試驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)該產(chǎn)品非常贊許。相對(duì)于傳統(tǒng)產(chǎn)品，所述層內(nèi)和層間囊泡產(chǎn)品的另一個(gè)重要的不同之處是它不需要為了穩(wěn)定性或角質(zhì)層分離功能而與水楊酸結(jié)合；水楊酸是一種已知的刺激物，存在于大多數(shù)傳統(tǒng)產(chǎn)品中，但在本發(fā)明中，由于其組成和設(shè)計(jì)策略的幫助而無(wú)需這種刺激物，從而使本發(fā)明的產(chǎn)品更具有患者友好性。因此，處于地蒽酚囊泡中的改良的地蒽酚臨床制劑最終導(dǎo)致在皮膚患處上和患處內(nèi)有不同的組成因子和工作機(jī)理。通過(guò)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，地蒽酚可獲得更好的潛力和前景，使囊泡形式的地蒽酚可用來(lái)治療皮膚的敏感部位如臉部和彎曲部。同樣，身體的大多數(shù)表面(包括軟組織)也可被安全的治療而不必?fù)?dān)心會(huì)有強(qiáng)刺激性。本發(fā)明的含有地蒽酚的層間和層內(nèi)多層囊泡制劑包括一種或多種其它的治療銀屑病、使角質(zhì)層分離或治療免疫炎癥的藥劑。實(shí)施例制得的地蒽酚脂質(zhì)體產(chǎn)品的組成<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1、層間和層內(nèi)多層囊泡制品，該制品包含多個(gè)散布在制品中的同心雙層囊泡，該囊泡的平均粒度處于1μm至10μm的微米范圍，所述雙層中的其中一層為脂質(zhì)相，另一層為水相，該脂質(zhì)相和水相中含有地蒽酚。2、層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述制品包含地蒽酚、磷脂、膽固醇、二丁基羥基甲苯、甲基纖維素和磷酸鹽緩沖液，其中各組分的重量百分比為組分地蒽酚磷脂膽固醇二丁基羥基甲苯水膠體膠凝劑磷酸鹽緩沖液%w/w0.251.0812370.10.50.53.0所述制品可用于治療皮膚病，如銀屑病、慢性濕疹、皮膚真菌、斑禿、脂溢性皮炎。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于含有地蒽酚的所述制品包括一種或多種其它的治療銀屑病、使角質(zhì)層分離或治療免疫炎癥的藥劑。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述囊泡間和囊泡內(nèi)多層囊泡構(gòu)成用于地蒽酚的控制釋放的磷脂富集系統(tǒng)。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述地蒽酚總重量的7080%處于囊泡內(nèi)，2030。/o處于囊泡間。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述囊泡的所述脂質(zhì)相中含有磷脂和膽固醇。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述脂質(zhì)相中含有二丁基羥基甲苯。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述二r基羥基甲苯作為抗氧化劑，防止地蒽酚氧化。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述膠凝劑為甲基纖維素。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述凝膠具有觸變的流變學(xué)特性。11、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述水相由PH值為6.4的磷酸鹽緩沖液組成。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述緩沖液中含有一種抗氧化劑。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述抗氧《七劑為焦亞硫酸鈉。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于焦亞硫酸f內(nèi)占整個(gè)水相的重量百分比為0.30.7%。15、根據(jù)權(quán)利要求1所述的層間和層內(nèi)多層囊泡制品，其特征在于所述制品的鄉(xiāng)且成按重量百分比優(yōu)選為組分%w/w地蒽酚0.5磷脂10膽固醇5二丁基羥基甲苯0.3甲基纖維素12磷酸鹽緩沖液全文摘要本發(fā)明涉及一種新的含有治銀屑病藥地蒽酚的層間和層內(nèi)多層囊泡制品的開發(fā)。通過(guò)對(duì)藥物的釋放和反應(yīng)進(jìn)行改性和控制，處于微小范圍內(nèi)、由飽和磷脂(其具有固有的抗氧化特性，并可保護(hù)脂溶性分子)構(gòu)成的結(jié)構(gòu)精巧的中間相改善了所述藥物的全部性能。此外，這種微結(jié)構(gòu)系統(tǒng)與親水凝膠配合，使所述系統(tǒng)具有更可接受的流變性能。因此，本發(fā)明的制劑使所述藥物分子有效劑量減少、無(wú)刺激性、無(wú)染色性、易于施用(停留在患處)和穩(wěn)定。除此之外，本發(fā)明還有一個(gè)額外的好處是，相對(duì)于現(xiàn)有的短時(shí)接觸療法，本發(fā)明延長(zhǎng)了施用時(shí)間。同時(shí)，當(dāng)疾病的嚴(yán)重程度需要時(shí)，可加大本發(fā)明的配方中所述藥的劑量而仍然不會(huì)有任何刺激性和染色性。因此，本發(fā)明的產(chǎn)品改進(jìn)了地蒽酚療法，并具有一些附加的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/127GK101180037SQ200680017442公開日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年3月21日優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日發(fā)明者拉文德拉·阿加瓦,普山·庫(kù)瑪,歐姆·普拉卡什·卡塔熱申請(qǐng)人:萊夫克爾創(chuàng)新私人有限公司