專利名稱：用于確定光動力或輻射熱腫瘤療法療效的裝置、系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過對在暴露于該療法的組織中流動的血液進(jìn)行間質(zhì)分析，來 確定光動力或輻射熱腫瘤療法療效的裝置、系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
例如在與本申請具有相同申請人的WO 03/041575中，公開了用于使用交 互式間質(zhì)的光動力腫瘤療法和/或輻射熱腫瘤療法進(jìn)行治療和診斷的系統(tǒng)和方 法。該系統(tǒng)包括多根插入到待治療和/或待診斷的組織、例如癌組織中的選定 部位的光纖。
對于診斷而言，可將激光源與作為傳輸纖維操作纖維中的一根，以及作為 接收器搡作的其它纖維相連接，用于使光穿過組織到達(dá)其它纖維、并進(jìn)而到達(dá) 探測器。每根纖維都相繼被用作傳輸器，而其余的纖維作為接收器。通過計(jì)算， 可獲得組織的某些性能的X線斷層攝影圖像，例如光通量或由敏化劑引起的熒
光性能。
可將相同的系統(tǒng)用于治療中，從而光線傳輸通過光纖到達(dá)組織并激活提前 置于腫瘤細(xì)胞中的敏化劑。通過治療，細(xì)胞被根除，組織產(chǎn)生壞死。并且，該 系統(tǒng)還可用作輻射熱療法，包括通過纖維傳輸激光，而該激光對組織進(jìn)行充分 加熱并殺死腫瘤細(xì)胞。可引起注意的是，腫瘤細(xì)胞可能比其它細(xì)胞對熱更為敏 感。
在該系統(tǒng)的使用中，在上述診斷過程中接收到的信號包括具有變化譜寬且 頻率在約104他的信號成分。這樣的信號是光子與在組織的血管中移動的血細(xì) 胞發(fā)生碰撞而產(chǎn)生的多普勒位移的結(jié)果，這在美國專利4 590 948和WO 95/005213中有提及。
WO 95/005213公開了激光多普勒裝置，通過該裝置，在組織內(nèi)的灌注的改 變可在非侵入的條件下被記錄。這樣，就可監(jiān)控血管中血液的流動變化。根據(jù) WO95/005213,可在患者的皮膚外安置特定的激光多普勒探測器，這樣，就可 監(jiān)控皮膚下面的血液流動。
GB2351197公開了類似的用于經(jīng)皮測量微脈管血流的裝置，即僅通過皮膚 的表面測量。該裝置包括對部分組織進(jìn)行輻射的裝置，其釆用的是來自光源的 單色光。該裝置被用于采集從輻射區(qū)域逆散射光。光探測器對采集的逆散射光 進(jìn)行收集。使用處理器對來自光探測器的電輸出信號進(jìn)行處理。計(jì)算器計(jì)算出 光電流的功率譜，該光電流是在探測由靜態(tài)組織逆散射的激光以及由移動血細(xì) 胞散射的多普勒展寬激光過程中產(chǎn)生的。由平均多普勒頻移計(jì)算器計(jì)算并記錄 下平均的多普勒頻移。由計(jì)算器計(jì)算并記錄下血液濃度。由散射光強(qiáng)度探測器 測量并記錄下探測到的逆散射光的強(qiáng)度。由血流灌注(流動)計(jì)算器計(jì)算出血 流灌注，并由顯示器顯示出血流灌注的參數(shù)。該裝置不適合于間質(zhì)的測量，且 不提供組織療法或?qū)υ摨煼ㄓ行缘脑u價(jià)。
EP1002497公開了血管成像系統(tǒng)，其包括發(fā)出測量光東的測量光源。光學(xué) 外差系統(tǒng)由這樣的光學(xué)系統(tǒng)組成，即該系統(tǒng)將測量光束分成與有機(jī)體發(fā)生撞擊 而行進(jìn)的第一光東和不與有機(jī)體發(fā)生撞擊而行進(jìn)的第二光束，并將第二光東和 由有機(jī)體發(fā)出的第一光束合并成組合光束。由于血細(xì)胞的運(yùn)動，第一光東的頻 率相對第二光束發(fā)生移動，而拍差成分探測器可探測出組合光束中的拍差(頻 率差異)。從拍差成分探測器輸出的拍差成分探測信號中，帶通濾波器根據(jù)預(yù)定 的帶寬探測出偏離拍差成分探測信號中心頻率的頻帶中的偏心成分。根據(jù)由帶 通濾波器探測到的偏心拍差信號是高于或低于預(yù)先確定的閥值水平來產(chǎn)生圖像 信號。
US5022757公開了用于感應(yīng)介質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)的外差系統(tǒng)和方法，其通過 導(dǎo)向至少第一和第二東輻射貫穿介質(zhì)并建立一個(gè)或多個(gè)感應(yīng)體積而實(shí)現(xiàn)。光東 在感應(yīng)體積下具有不同的頻率來產(chǎn)生拍差頻率。在選定的譜線上探測到了基于 感應(yīng)體積內(nèi)目標(biāo)物質(zhì)的光學(xué)性能而產(chǎn)生的對第一和第二光東的選定光學(xué)效應(yīng)。
代表選定光學(xué)效應(yīng)的信號被產(chǎn)生，例如吸收率或熒光，且信號中基本在拍差頻 率上的部分被與至少 一個(gè)選定值組合以確定目標(biāo)物質(zhì)的量。
EP0488614公開了用于測量血流的裝置，其包括重復(fù)進(jìn)行部分掃描的間歇 掃描手段，每一次掃描由休眠期和掃描期組成，在掃描期內(nèi)，用相干光對活體 組織的指定二維平面的一部分進(jìn)行立體掃描。在每次部分掃描的休眠期內(nèi)，與 來自組織的散射光強(qiáng)度有關(guān)的時(shí)間序列數(shù)據(jù)通過被激活的手段進(jìn)行測量。與組 織內(nèi)血液相關(guān)的數(shù)據(jù)由時(shí)間序列數(shù)據(jù)計(jì)算得出。可向用于測量血流的裝置提供 顯示器，以顯示測量的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)或者單獨(dú)顯示，或者被添加到測量區(qū)域的圖 像之上。
US20030191392公開了多普勒引導(dǎo)管，其包括位于柔韌軸遠(yuǎn)端的多普勒傳 感器。多普勒傳感器可感應(yīng)出心臟室中或心臟的血管中的血流的湍流級。對血 流的湍流級改變的檢測被用于輔助引導(dǎo)柔韌軸遠(yuǎn)端。多普勒傳感器可包括壓電 傳感器或光學(xué)傳感器。可對傳感器的讀數(shù)進(jìn)行處理以通過速度的時(shí)域或頻域表 達(dá)而顯示出湍流。傳感器的讀數(shù)可被用于調(diào)制出可聽的波形來指示湍流。引 導(dǎo)管可進(jìn)一步包括轉(zhuǎn)向裝置，使得遠(yuǎn)尖端得以偏轉(zhuǎn)。
US4608993公開了血流測量裝置和方法。該公開與通過探測由血管中移動 的血液成分反射的超聲波的多普勒頻移而測量血流的系統(tǒng)有關(guān)。該系統(tǒng)應(yīng)用了 電子技術(shù)來提供對多普勒頻移信號的頻譜部分進(jìn)行精確跟蹤，以確定速度和加 速度的峰值和平均值。
上述文件中揭露的系統(tǒng)中沒有一種系統(tǒng)適合直接間質(zhì)內(nèi)測量暴露于治療的 組織中的液體的流動。這些系統(tǒng)沒有提供組織療法或由獲得的流動信號的反饋 而對該療法的有效性的評價(jià)。它們的唯一目的僅僅是確定血流。
因此，需要有更有利的用于確定腫瘤組織中治療效果的裝置、系統(tǒng)和方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明優(yōu)選于尋求減輕或消除以上提到的現(xiàn)有技術(shù)中的一種或多種 缺陷以及單獨(dú)或組合存在的缺點(diǎn)的解決方案，通過提供根據(jù)后附專利權(quán)利要求
中的裝置、系統(tǒng)、方法和用途，解決至少部分上述提及的問題。
本發(fā)明的目的是使用已存在光動力或輻射熱腫瘤療法和診斷系統(tǒng)中的數(shù)據(jù) 來確定診斷區(qū)域中血流數(shù)據(jù)，從而對效法的有效性進(jìn)行評估。
用于分析在人體組織中液流的裝置，可包括第一纖維、第二纖維、和探 測器，所述第一纖維插入到所述組織的第一位置，并與光源如激光進(jìn)行連接， 所述第二纖維插入到所述組織的第二位置，用于接收由所述第一纖維發(fā)出的光 和在所述組織中散射的光，所述探測器經(jīng)排布而接收來自所述第二纖維的光， 并用于產(chǎn)生依賴于所接收的光的輸出信號。該裝置包括用于分析來自所述探測
器的輸出信號、并確定在所述信號中低于約lMHz的頻率區(qū)域中的頻率組成的手段。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了用于確定在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下， 人或哺乳動物的腫瘤組織中的治療效果的裝置。這通過該裝置在使用時(shí)分析在
所述腫瘤組織中的液流而完成。該裝置包括第一光纖和第二光纖，所述第一
光纖用于在光源如激光和所述腫瘤組織之間傳輸光，其中，所述第一光纖具有
間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的第一位置內(nèi)并連接到所述光源上的遠(yuǎn)端，所述第二 光纖具有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的與第一位置不同的第二位置內(nèi)的遠(yuǎn)端，用
于接收由位于所述第一光纖遠(yuǎn)端的所述第一位置發(fā)出、并由此從所述第一部分 傳輸通過至少部分所述組織并由所述組織中散射到所述第二位置的光。并且， 近側(cè)探測器經(jīng)排布而接收從所述組織接收到并由此通過所述第二光纖傳輸?shù)?光，用于產(chǎn)生依賴于所接收的光的輸出信號。另外，該裝置還包括用于分析來 自所述探測器的輸出信號、并經(jīng)設(shè)置而確定所述輸出信號中低于約lMHz的頻 率區(qū)域中的頻率組成、以確定所述液流的手段，以及用于確定在所述第一位置 和所述第二位置之間的所述治療效果的手段，所述治療效果作為所述液流的函 數(shù)，例如與所述液流成反比。
頻率成分可具有從第一頻率，如約100Hz到第二頻率，如約lMHz的頻譜。 該裝置可進(jìn)一步包括用于確定所述頻率成分的強(qiáng)度在何時(shí)低于預(yù)定閥值的手 段。
特別是在與電荷耦合器件(CCD， charge coupled device)探測器連用時(shí)，該 裝置可包括振蕩器和傳感器，所述振蕩器用于產(chǎn)生具有變化頻率的信號，并連 接到所述探測器的輸入手段上，用于控制所述探測器的放大，所述傳感器用于 感應(yīng)在由探測器接收的光的所述頻率成分和擴(kuò)大頻率之間的拍差信號。裝置還 可進(jìn)一步包括用于將所述振蕩器的頻率從第一頻率，如約100Hz調(diào)節(jié)到第二頻 率，如約lMHz的手段。可在傳感器上連接過濾器，以使特定通頻帶頻率的拍 差信號通過，例如使50Hz的信號通過，所述過濾器安裝在傳感器之前。過濾 器可被具體表達(dá)為所述CCD探測器在視頻速率(50Hz)下的顯示。第一頻率 可在100Hz-lkHz之間，第二頻率可在約lMHz。第二頻率動態(tài)調(diào)節(jié)到使拍差 信號消失時(shí)的頻率。
上述效果可以表示壞死或血液凝固的級別。
根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，提供了通過對所述腫瘤組織中流動的液體進(jìn)行分 析，來確定在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下，人或哺乳動物的腫瘤組織中的治 療效果的裝置。該系統(tǒng)包括第一光纖，其用于在光源如激光和所述腫瘤組織 之間傳輸光，所述第一光纖具有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的第一位置內(nèi)并連接 到所述光源上的遠(yuǎn)端，第二光纖，其具有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的與第一位 置不同的第二位置內(nèi)的遠(yuǎn)端，用于接收由位于所述第一光纖遠(yuǎn)端的所述第一位 置發(fā)出、并由此從所述第一部分傳輸通過至少部分所述組織并由所述組織中散 射到所述第二位置的光；第一近側(cè)探測器，其經(jīng)排布而接收由所述組織接收到 并由此通過所述第二光纖傳輸?shù)墓?，并用于產(chǎn)生依賴于所接收到的光的第一輸 出信號；以及用于分析所述探測器的輸出信號的手段，其設(shè)置成確定在所述輸 出信號中低于約lMHz的頻率區(qū)域中的頻率成分，從而確定所述液流，以及用 于確定在所述第一位置和所述第二位置間所述治療效果的手段，所述治療效果
作為所述液流的函數(shù)，例如與所述液流成反比；至少另一纖維，其具有插入到
所述腫瘤組織中的分別與所述第一位置和所述第二位置不同的至少另一位置的 遠(yuǎn)端，用于接收由位于所述第一光纖遠(yuǎn)端的所述第一位置發(fā)出、并由此通過至 少所述組織的部分從所述第一位置傳輸并在所述組織中散射到所述另一位置的光；第二近側(cè)探測器，其經(jīng)排布而接收由所述組織接收到并由此通過所述另一 光纖傳輸?shù)墓?，并用于產(chǎn)生依賴于所接收到的光的額外輸出信號，從而探測到 的光的頻率成分被用于提供在所述組織中的所述流動的三維信息，而在所述腫 瘤組織中的所述治療的所述效果的三維信息作為所述液流的函數(shù)，例如與所述 液流成反比。
根據(jù)實(shí)施方式，系統(tǒng)可包括用于從所述液流的所述三維信息，提供所述腫 瘤組織中的所述治療的所述效果的X線斷層攝影圖像的手段。
根據(jù)實(shí)施方式，X線斷層攝影圖像可以是3D圖像，描述所述組織中的細(xì) 胞態(tài)，例如在腫瘤中的壞死程度。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了用于確定在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下， 人或哺乳動物的腫瘤組織中的治療效果的方法。該方法包括分析所述腫瘤組織 中的液流，其通過通過插入到所述組織的第一位置的間質(zhì)內(nèi)并連接到光源如 激光的第一纖維發(fā)出光，通過插入到所述組織的第二位置的第二纖維接收由所 述第一纖維發(fā)出并在所述組織中散射的光；通過經(jīng)排布而從所述第二纖維接收 光的探測器產(chǎn)生依賴于所接收光的輸出信號，以及分析來自所述探測器的輸出 信號并確定在所述輸出信號中低于約lMHz頻率區(qū)域中的頻率成分，其具有從 第一頻率，如約100Hz到第二頻率，如約lMHz的頻率。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了通過對所述腫瘤組織中流動的測量，來確 定在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下，人或哺乳動物的腫瘤組織中的治療效果的 方法。該方面包括將連接到光源如激光的第一纖維的遠(yuǎn)端插入到所述腫瘤組 織的第一位置的間質(zhì)內(nèi)；將第二纖維的遠(yuǎn)端插入到所述腫瘤組織的第二位置的 間質(zhì)內(nèi)，用于接收由所述第一纖維發(fā)出并在所述組織中散射的光；排布第一近 端接收器以接收來自所述第二纖維的光并產(chǎn)生依賴于所接收光的輸出信號；將 至少另一纖維間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的至少另一位置內(nèi)，用于接收由所述第 一纖維發(fā)出并在所述組織中散射的光；排布第二近端接收器以接收來自所述至 少另一纖維的光并產(chǎn)生依賴于所接收光的輸出信號；處理探測到的光的頻率成 分，用于提供所述組織中所述流動的三維信息，并提供在所述腫瘤組織中的所述治療效果的三維信息，其作為所述液流的函數(shù)，例如與所述液流成反比。
根據(jù)實(shí)施方式，方法可包括從所述液流的所述三維信息中，提供所述腫瘤
組織中的所述治療的所述效果的X線斷層攝影圖像。并且，該方法可包括使用
X線斷層攝影倒置技術(shù)計(jì)算X線斷層攝影圖像。
在本發(fā)明的進(jìn)一 步的方面，提供了上述裝置在分析人或哺乳動物組織中液
流中的應(yīng)用。


本發(fā)明的進(jìn)一步的目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將通過對本發(fā)明以下實(shí)施方式的詳細(xì) 描述并參考附圖來得以體現(xiàn)，其中-.
圖i是可釆用本發(fā)明的已知裝置的示意圖； 圖2是與圖l類似的本發(fā)明的實(shí)施方式的示意圖； 圖3是與圖2類似的本發(fā)明的另一實(shí)施方式的示意圖； 圖4是本發(fā)明的分析裝置的方框圖，以及 圖5示出了多普勒頻移差信號的光譜分布。
具體實(shí)施例方式
發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在光動力或輻射熱治療中，通過組織的血流發(fā)生了變 化。通過提供涉及治療效果的測量，這可被用于跟蹤治療過程。
在輻射熱治療中，當(dāng)產(chǎn)生某些熱交互作用時(shí)，組織內(nèi)的血液將發(fā)生凝固。該 凝固導(dǎo)致血流中斷并可作為可停止治療的指示。
類似地，在光動力療法中，血流也發(fā)生變化，而這產(chǎn)生關(guān)于治療進(jìn)展的信 息。當(dāng)血液在組織中流動時(shí)，包括在腫瘤組織中流動時(shí)，將氧氣傳輸?shù)浇M織， 血流是傳輸?shù)浇M織中的氧的量的度量。如在下面將更詳細(xì)說明的，在組織中氧 對于某些敏化劑能夠通過發(fā)光而根除組織細(xì)胞，導(dǎo)致組織發(fā)生壞死而言是必須 的。在沒有氧的情況下，敏化劑通常無效。在另一方面，組織中無氧將導(dǎo)致 組織壞死，由于癌細(xì)胞將被徹底根除，其等同于對腫瘤組織成功地進(jìn)行了光動 力治療。
圖l是用于對人或動物體表和/或體內(nèi)部位進(jìn)行交互式光動力光療法(PDT) 和/或輻射熱療法(PTT)和/或光動力診斷(PDD)的裝置的示意圖。多個(gè)或 至少兩個(gè)輻射導(dǎo)體，例如光波導(dǎo)或光纖6被插入到組織8中，其可為器官、腫 瘤或任何其它組織。纖維可插入到組織8中，呈幾何圖案插入且進(jìn)行間質(zhì)插入。 如圖1所示，纖維以幾何圖案排布并覆蓋在待研究和/或處理的某一區(qū)域上。如 圖1所示，排布在遠(yuǎn)離組織處的纖維6的近端插入并附著在轉(zhuǎn)換手段1的盤3 上。盤3與第二盤4相鄰排布，且盤相互間可繞軸2相對旋轉(zhuǎn)。
如圖l所示，多根或至少兩根光導(dǎo)纖維7連接到第二盤4的開口中。圖2 中，第一纖維7a在其遠(yuǎn)離盤4的近端與診斷光9a的光源相連。診斷光源可以 是在特定波長發(fā)光的激光。診斷光從診斷光源9a通過纖維7a達(dá)到纖維6a并 達(dá)到組織8。
診斷光通過纖維6a的遠(yuǎn)端發(fā)出而進(jìn)入組織8中，并在組織內(nèi)進(jìn)行散射。散 射的診斷光被其它的纖維6b的遠(yuǎn)端收集，并傳遞到診斷傳感器單元12中的診 斷傳感器。這樣，如圖2中所示，診斷傳感器單元12通過光纖7b連接到第二 盤4上。該散射光穿過纖維6b和纖維7b到達(dá)單元12中的診斷傳感器。
通過旋轉(zhuǎn)第二盤4， 一組新的纖維7以不同順序置于與纖維6相對的位置， 從而新的纖維6充當(dāng)傳輸纖維，而剩余的纖維充當(dāng)接收纖維。
可對單元12 (圖2)中的診斷傳感器的組合響應(yīng)進(jìn)行評價(jià)并由此獲得組織 8的診斷圖像(圖1)。該診斷圖像可包括關(guān)于通過腫瘤的光流量、組織自熒光 或熒光信號的信息。熒光信號是在用可見或紫外輻射激發(fā)組織時(shí)獲得的。上述 最后提及的熒光信號向較長波長移動，并顯示出與組織的內(nèi)生熒光有明顯差異。 該信息被用于確定腫瘤的位置且定量組織內(nèi)對敏化劑的吸收。這樣，就可計(jì)算 或測量出正確的光量。微熱敏電阻可與纖維6相關(guān)聯(lián)地排布，來測量組織溫度， 或者也可通過特制的纖維釆用光測量的方法來測量溫度。
纖維6的尖部可用特殊的材料制成，其可產(chǎn)生依賴溫度的激光減少的熒光 信號，從而允許測量位于該特制纖維尖部組織的溫度。
然而，由于在治療中測量組織處的溫度僅提供了關(guān)于引入組織中的能量的 量方面的信息，而沒有提供療法本身是否成功的信息，所以需要從輻射熱治療 中獲得直接的反饋。并且，更簡單的不需要特殊處理的光纖或進(jìn)行溫度測量的 微熱敏電阻的系統(tǒng)將更為有利，這不僅在經(jīng)濟(jì)方面體現(xiàn)，并且也有利于構(gòu)建更 可靠的系統(tǒng)。
圖1和2中的裝置也可調(diào)節(jié)成治療位置。在治療位置，所有纖維的近端均 可連接到一個(gè)或幾個(gè)激光源上，以使待處理的組織獲得足夠的光輻射。
光輻射可以是紅外光、近紅外光(NIR)、或可見光，它們均可以是治療模 式和診斷模式。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，在多普勒測量中，無需使用頻率精確的 單模激光。其中的原因是在每種振蕩模式附近都將發(fā)生頻移，所以只能探測到
差動頻率。模式間間隔至少為100MHz，因此多普勒頻移與模態(tài)分離相比起來 很小，可以忽略。盡管總量會變化，但差動頻率不受影響。于是，可將多模光 源用于某些實(shí)施方式中。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，由間質(zhì)插入到組織8內(nèi)的一發(fā)送纖維如纖維6a的 遠(yuǎn)端到其它接收纖維6傳輸?shù)脑\斷光被移動粒子散射，例如在血管或組織內(nèi)的 毛細(xì)管中的血細(xì)胞散射。散射分別發(fā)生在組織中從傳遞纖維到一接收纖維。在 該散射期間，當(dāng)散射是由移動的粒子產(chǎn)生的情況下，將導(dǎo)致多普勒頻移。當(dāng)組 織中沒有移動粒子時(shí)，無多普勒頻移產(chǎn)生。這意味著當(dāng)有移動粒子存在時(shí)，通 過與由非移動組織如血管壁或非移動腫瘤組織散射的光發(fā)生干涉產(chǎn)生干涉信 號，該信號分別是多普勒頻移光和非頻移光之和及之差。例如，如果在組織內(nèi) 移動的血液細(xì)胞的速度是4mm/sec,則近紅外光的多普勒頻移將在10"Hz范圍 內(nèi)。這表明通常不能探測到信號的總和。然而，由適當(dāng)?shù)奶綔y器可探測到差 信號。
由于組織中的血流灌注沒有優(yōu)選的取向，且由于光在從發(fā)送纖維流經(jīng)接收 纖維時(shí)發(fā)生多次散射，因此將獲得具有統(tǒng)計(jì)頻率分布的多普勒頻移干涉信號。 按照如在WO 95/005213的描述，可從記錄的頻率分布計(jì)算出血流灌注。然而， WO 95/005213是基于將光纖的置于遠(yuǎn)離組織的位置，所以這些多普勒測量是基
于來自組織的光的反向散射，因而與本實(shí)施方式不同。WO 95/005213是基于表
然而，當(dāng)血液凝固時(shí)，血細(xì)胞在組織中的移動停止，從而不會導(dǎo)致多普勒 頻移和干涉。發(fā)明人認(rèn)識到這可解釋為治療成功的標(biāo)志。因此，這種多普勒千 涉信號的消失可被用作中斷治療過程的指示。因此，根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方式， 再也無需在輻射熱治療中對組織中局部輻射熱溫度進(jìn)行溫度測量，并可以省去 該步。
類似地，在光動力療法中，血流也發(fā)生變化，而這產(chǎn)生關(guān)于治療進(jìn)展的信 息，例如通過組織被局部殺死，其也被稱為組織進(jìn)入壞死。這里，對治療效果 進(jìn)行了類似的確定。壞死可延遲發(fā)生，所以血流反應(yīng)可在治療中不同但仍具有 其特征。多普勒頻移和干涉越小，則治療將更為成功，即治療效果可以與這些 測量成反比。
光敏劑可以是S-氨基酮戊酸(ALA)溶液、酞花青、氯等。這些試劑按 以下方式對腫瘤進(jìn)行治療。ALA或氨基乙酰丙酸是光敏劑的前體。當(dāng)施用時(shí)， ALA被轉(zhuǎn)換為原卟啉IX(PPIX)，其是光敏劑。該過程在腫瘤細(xì)胞中更為有效。 通過對腫瘤照射波長約為635nm的激光束，PPIX受到激發(fā)，該激發(fā)被傳遞到 細(xì)胞中的氧，將氧從它的三線基態(tài)激發(fā)到受激發(fā)的單線態(tài)。單線態(tài)的氧最終將 在幾天內(nèi)對細(xì)胞造成毀滅性的損害，使受影響區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞死亡。酞花青是第 二代的光敏劑，有著改進(jìn)的藥學(xué)分布。它們在紅色區(qū)域有著強(qiáng)烈的吸收，而在 該區(qū)域，組織是非常透明的，這就使得它們適合于PDT。氯也是適合PDT的 第二代光敏劑。其它的敏化劑有Foscan和Tookad。 Tookad的作用主要是關(guān)閉 腫瘤的脈管系統(tǒng)。
在上述已知的診斷方法中，CCD探測器被經(jīng)常用于對接收纖維中的光進(jìn)行 光譜評價(jià)。這種探測器通常不具有足夠快的探測多普勒誘導(dǎo)的干涉的讀出響應(yīng)。 根據(jù)一些實(shí)施方式，以下將描述的外差檢測技術(shù)將被用到。
在本發(fā)明的第 一實(shí)施方式中，使用了分離的探測器用于進(jìn)行光譜評價(jià)和多 普勒干涉評價(jià)。該實(shí)施方式體現(xiàn)在圖3中。探測器單元12可包括兩個(gè)探測器對
應(yīng)各接收纖維，其一12a用于光譜評價(jià)，另一 12b用于多普勒干涉評價(jià)。半透 明的鏡子12c被用于反射多普勒差評價(jià)用探測器12b中光的一部分。
鏡子12c也可以為非透明的鏡子，其在圖3所示的光被反射到多普勒傳感 器12b中的位置和光通過其并直接通向光譜探測器12a的位置之間轉(zhuǎn)動。也可 以使用其它方法將光傳遞到多普勒探測器12b或光譜探測器12a中，例如使用 旋轉(zhuǎn)的或可移置的盤，如在WO 03/041575中所示?？蛇x擇地，可以提供具有 分支到光探測器的光纖，例如將80%的光分配到CCD，而將20%的光分配到快 速光電二極管。
用于多普勒評價(jià)的探測器可是光電二極管或其它具有響應(yīng)特征的探測器， 這使得其能夠探測在100Hz-10MHz范圍的頻率成分。
這些頻率成分的振幅與在與所述頻率成分對應(yīng)的速度下移動的細(xì)胞的數(shù)目 相關(guān)，見圖5中的曲線。如果在所述頻率范圍內(nèi)的任何頻率成分的強(qiáng)度A高于
預(yù)先確定的閥值，則表示有移動細(xì)胞的存在。如果強(qiáng)度低于所述閥值，則應(yīng)當(dāng) 沒有移動細(xì)胞存在，這表明有組織壞死或血液凝固的發(fā)生，即指示出治療的有 效進(jìn)展程度。
在某些應(yīng)用中，可能使用與用于光動力診斷和多普勒評價(jià)相同的探測器， 而無需作任何改動。這種情況下，不需要鏡子或其它轉(zhuǎn)換手段。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，在光譜評價(jià)和多普勒差評價(jià)中使用了 相同的探測器，該探測器為CCD傳感器。如果探測器的放大用與多普勒差頻相 同的頻率進(jìn)行調(diào)制或調(diào)節(jié)，則將獲得多普勒干涉頻率的消除或放大，這取決于 放大變化和多普勒差信號的相位。并且，如果放大頻率和多普勒差頻相互接近， 則將獲得可探測到的具有慢頻的拍差或變化。這樣，通過用1(^Hz到1(^Hz范 圍的掃頻，調(diào)節(jié)探測器的放大，并觀察拍差頻率，可獲得在頻率通頻帶中的多 普勒差頻。
可由某些因子來調(diào)節(jié)放大，且頻率始于100 Hz，且探測器的輸出得以監(jiān)控。 如果在來自探測器的響應(yīng)中存在變化，則這是多普勒差信號的指示。該差信號 在如50Hz進(jìn)行測量。然后，逐步，例如以IOOHZ的頻率增加放大頻率，并對 每步進(jìn)行新的評價(jià)。
圖4是該實(shí)施方式的框圖。探測器80具有特定放大，其通過探測器的放大
接觸81上的電壓控制。電壓控制的振蕩器82被連接到放大接觸81上。電壓控 制的振蕩器進(jìn)行安排以發(fā)出具有特定頻率和振幅的電壓。通過振幅的選擇，探 測器的放大可產(chǎn)生適當(dāng)變化。在各步中均測量頻率以覆蓋全部的多普勒偏移范 圍。
由于放大變化，產(chǎn)生了拍差信號。通過分析在頻率為如50 Hz的拍差信號， 可獲得多普勒差信號。具有中心頻率為50Hz的帶通過濾器83被連接到探測器 80的輸出上。通過帶通過濾器的信號由傳感器84進(jìn)行分析。當(dāng)振蕩信號被掃 過時(shí)，傳感器確定多普勒差信號的振幅分布。通過使用50Hz的頻率，可在視 頻上進(jìn)行讀出。我們注意到EED是來自許多纖維的輸入信號可被同時(shí)處理的圖 像探測器。
圖5示出了典型的由單元12獲得的圖。很明顯從圖5可見，在特定頻率之 上沒有信號。這表示當(dāng)獲得該高端頻率時(shí)，可停止掃頻。該較高端頻率是管或 組織中毛細(xì)管中血細(xì)胞最大速度的指示。該最大速度對毛細(xì)管來說通常為3 cm/sec，導(dǎo)致對紅光或近紅外光的頻率為約3*104Hz。
如果多普勒信號的振幅低于預(yù)定的閥值，如圖5中所示，這可解釋為幾乎 沒有移動的血細(xì)胞的指示。然后，可在熱療法中或如Tookad光動力治療中中斷 治療。
通常，無法在治療同時(shí)進(jìn)行血細(xì)胞流動的分析，這是由于在治療期間，所 有的纖維通常被用于將高功率的激光傳導(dǎo)到組織中。然而，這些纖維中的一根 可留作本發(fā)明的分析之用?？蛇x擇地，裝置也可在治療模式和分析模式之間進(jìn) 行定期地轉(zhuǎn)換。
通過傳輸纖維和至少兩根接收纖維，可獲得3D測量。這種情形下，在進(jìn) 行治療的組織中提供了三維血流灌注，這關(guān)系到對治療的控制。這樣，提供的 系統(tǒng)中療法局部適合于目前的流動分布。在另一方面，組織的區(qū)域可以此得到 確認(rèn)，其中，治療輻射可被停止，從而防止了由于過度輻射造成的對患者不利
的傷害。
此外，通過使用多個(gè)這樣的三維測量，提供了可給出對組織的治療效果的 X線斷層攝影圖像的系統(tǒng)。該X線斷層攝影圖像可由已知的計(jì)算方法提供，例 如通過使用圖1中所示的系統(tǒng)。這里，來自輻射源的光穿過一特殊的輻射導(dǎo)體
7經(jīng)過盤4， 3,并通過將作為進(jìn)入腫瘤的發(fā)送器的一個(gè)輻射導(dǎo)體6進(jìn)入組織8， 且其它的五個(gè)在腫瘤中的輻射導(dǎo)體6將作為接收器收集到達(dá)它們的散射光流。 收集的光再次通過盤3， 4傳導(dǎo)到輻射傳感器，可在如探測器陣列上記錄下五種 不同的光特性。當(dāng)可轉(zhuǎn)動的盤4轉(zhuǎn)動60度時(shí)，患者的下一個(gè)輻射導(dǎo)體6將起發(fā) 送器的作用，而其它的五個(gè)則變成接收器接收新的光分布?？赊D(zhuǎn)動盤4進(jìn)行四 次進(jìn)一步轉(zhuǎn)動后，每次間隔60度到患者中的下一輻射導(dǎo)體6，則將記錄下所有 剩余的傳到其潛收器組合的光流數(shù)據(jù)。這樣，可獲得總共為6x5-30次的測 量值，且可被用于輸入數(shù)據(jù)，對進(jìn)行治療期間對腫瘤不同部分中組織的治療效 果的X線斷層模擬。
并且，可獲得隨時(shí)間的與治療進(jìn)展相關(guān)的詳細(xì)信息，例如可顯示出隨時(shí)間 發(fā)展的趨勢曲線，用于對光動力或輻射熱療法的進(jìn)展得以形象化。
并且由傳統(tǒng)的光流測量得到的X線斷層攝影圖像可被使用或與被顯示在上 面詳細(xì)描述的由液流多普勒測量獲得的X線斷層攝影組合上。例如，可將液流 信息與傳統(tǒng)X線斷層攝影圖像疊置,從而獲得更可靠的對腫瘤治療進(jìn)展的診斷。 通過最大程度地降低施予或引入患者的輻射劑量或藥物如敏化劑的劑量，可帶 來增加的患者安全性。
以上，對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
通過結(jié)合附圖進(jìn)行了描述。然而，當(dāng)不同 的特征可用于與這里明確揭露于實(shí)施方式中不同的組合中。本發(fā)明僅受后附專 利權(quán)利要求的限定。
權(quán)利要求
1.一種用于在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下，通過分析所述腫瘤組織中的液流來確定人或哺乳動物的腫瘤組織中的治療效果的裝置，所述裝置包括第一光纖，用于在光源如激光和所述腫瘤組織之間傳輸光，所述第一光纖具有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的第一位置內(nèi)并連接到所述光源上的遠(yuǎn)端，第二光纖，具有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的與第一位置不同的第二位置內(nèi)的遠(yuǎn)端，用于接收由位于所述第一光纖遠(yuǎn)端的所述第一位置發(fā)出、并由此從所述第一部分傳輸通過至少部分所述組織，并由所述組織中散射到所述第二位置的光；近側(cè)探測器，其經(jīng)排布而接收由所述組織接收到并由此通過所述第二光纖傳輸?shù)墓猓⒂糜诋a(chǎn)生依賴于所接收到的光的輸出信號；用于分析所述探測器的輸出信號的手段，并設(shè)置成確定在所述輸出信號中低于約1MHz的頻率區(qū)域中的頻率成分，用于確定所述液流，和用于確定在所述第一位置和所述第二位置間所述治療的所述效果的手段，其作為所述液流的函數(shù)，例如與所述液流成反比。
2. 權(quán)利要求1的裝置，其中，所述頻率成分可具有從第一頻率，如約100 Hz 到第二頻率，如約lMHz的頻譜。
3. 權(quán)利要求1或2的裝置，進(jìn)一步包括 用于確定所述頻率成分的強(qiáng)度在何時(shí)低于預(yù)定閥值的手段。
4. 權(quán)利要求l、 2或3的裝置，進(jìn)一步包括振蕩器，用于產(chǎn)生具有變化頻率的信號，并連接到所述探測器的輸入手段 上，用于控制所述探測器的放大，可選擇性地為CCD探測器，以及傳感器，用于感應(yīng)在由探測器接收的光的所述頻率成分和放大頻率之間的 拍差信號。
5. 權(quán)利要求4的裝置，進(jìn)一步包括用于將所述振蕩器的頻率從第一頻率， 如約100Hz調(diào)節(jié)到第二頻率，如約lMHz的手段。
6. 權(quán)利要求4或5的裝置，其中，在傳感器上連接過濾器，用于使特定通 頻帶頻率的拍差信號通過，例如使50Hz的信號通過，所述過濾器安裝在傳感 器之前，從而過濾器選擇性地被具體表達(dá)為所述CCD探測器在視頻速率(50Hz) 下的顯示。
7. 權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的裝置，其中，第一頻率在100Hz-lkHz之間， 第二頻率在約1 MHz。
8. 權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的裝置，其中，該裝置經(jīng)設(shè)置而將第二頻率動態(tài) 調(diào)節(jié)到使拍差信號消失時(shí)的頻率。
9. 前述任一權(quán)利要求的裝置，其中，所述效果是壞死或血液凝固的等級。
10. —種用于在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下，通過分析所述腫瘤組織中 的液流來確定人或哺乳動物的腫瘤組織中的治療效果的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括第一光纖，其用于在光源如激光和所述組織之間傳輸光，所述第一光纖具 有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的第 一位置內(nèi)并連接到所述光源上的遠(yuǎn)端，第二光纖，其具有間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的與第一位置不同的第二位置 內(nèi)的遠(yuǎn)端，用于接收由位于所述第一光纖遠(yuǎn)端的所述第一位置發(fā)出、并由此從 所述第一部分傳輸通過至少部分所述組織并由所述組織中散射到所述第二位置 的光；第一近側(cè)探測器，其經(jīng)排布用于接收由所述組織接收到并由此通過所述第 二光纖傳輸?shù)墓?，用于產(chǎn)生依賴于所接收到的光的第一輸出信號；用于分析所述探測器的輸出信號的手段，其設(shè)置成確定在所述輸出信號中 低于約lMHz的頻率區(qū)域中的頻率成分，用于確定所述液流，以及用于確定在所述第一位置和所述第二位置間所述治療的所述效果的手段，其作為所述液流的函數(shù)，例如與所述液流成反比；至少另一纖維，其具有插入到所述腫瘤組織中的分別與所述第一位置和所 述第二位置不同的至少另一位置的遠(yuǎn)端，用于接收由位于所述第一光纖遠(yuǎn)端的 所述第一位置發(fā)出、并由此通過至少所述組織的部分從所述第一位置傳輸并在所述組織中散射到所述另一位置的光；第二近側(cè)探測器，其經(jīng)排布用于接收由所述組織接收到并由此通過所述另 一光纖傳輸?shù)墓?，并用于產(chǎn)生依賴于所接收到的光的額外輸出信號，從而探測到的光的頻率成分被用于提供在所述組織中的所述流動的三維信息，因此在所述腫瘤組織中的所述治療的所述效果的三維信息作為所述液流的 函數(shù)，例如與所述液流成反比。
11. 權(quán)利要求10的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括用于從所述液流的所述三維信息提供 所述腫瘤組織中的所述治療的所述效果的X線斷層攝影圖像的手段。
12. 權(quán)利要求11的系統(tǒng)，其中，所述頻率成分可具有從第一頻率，如約100 Hz到第二頻率，如約lMHz的頻譜。
13. 權(quán)利要求11或12的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括用于確定所述頻率成分的強(qiáng)度在何時(shí)低于預(yù)定閥值的手段。
14. 權(quán)利要求11、 12或13的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括振蕩器，其用于產(chǎn)生具有 變化頻率的信號，并連接到所述第一探測器和所述第二探測器的輸入手段上， 用于控制所述第一探測器和所述第二探測器的放大，可選擇性地為CCD探測器，以及傳感器，用于感應(yīng)在由所述第一探測器和所述第二探測器接收的光的所述 頻率成分和放大頻率之間的拍差信號。
15. 權(quán)利要求14的系統(tǒng),進(jìn)一步包括用于將所述振蕩器的頻率從第一頻率， 如約100Hz調(diào)節(jié)到第二頻率，如約lMHz的手段。
16. 權(quán)利要求14或15的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括連接在所述傳感器上的過濾器, 以使特定通頻帶頻率的拍差信號通過，例如使50Hz的信號通過，其中所述過 濾器安裝在所述傳感器之前，從而所述過濾器選擇性地被具體表達(dá)為所述CCD 探測器在視頻速率(50Hz)下的顯示。
17. 權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中，所述第一頻率在100Hz-lkHz 之間，并且所述第二頻率在約lMHz。
18. 權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中，所述第二頻率被動態(tài)調(diào)節(jié)到使 所述拍差信號消失時(shí)的頻率。
19. 權(quán)利要求ll的系統(tǒng)，其中，所述X線斷層攝影圖像是3D圖像，描述 所述組織中的細(xì)胞態(tài)，例如在腫瘤中的壞死程度。
20. —種用于確定在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下人或哺乳動物的腫瘤組 織中的治療效果的方法，包括分析所述腫瘤組織中的液流，其通過通過間質(zhì)插入到所述組織的第一位置內(nèi)并連接到光源如激光的第一纖維發(fā) 出光，經(jīng)由插入到所述組織的第二位置中的第二纖維接收由所述第一纖維發(fā)出并 在所述組織中散射的光；經(jīng)由經(jīng)排布用于從所述第二纖維接收光的探測器產(chǎn)生依賴于所接收光的輸 出信號，以及分析來自所述探測器的輸出信號并確定在所述輸出信號中低于約1 MHz 頻率區(qū)域中的頻率成分，其具有從第一頻率，如約100Hz到第二頻率，如約 1MHz的頻率。
21. —種用于在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下確定人或哺乳動物的腫瘤組 織中的治療效果的方法，包括測量所述腫瘤組織中的液流，所述方法包括將連接到光源如激光的第一纖維的遠(yuǎn)端間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的第一位 置內(nèi)，將第二光纖的遠(yuǎn)端間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的第二位置內(nèi)，用于接收由所 述第一纖維發(fā)出并在所述組織中散射的光，排布第一近端接收器以接收來自所述第二纖維的光并產(chǎn)生依賴于所接收光 的輸出信號；將至少另 一纖維間質(zhì)插入到所述腫瘤組織的至少另 一位置內(nèi)，用于接收由所述第一纖維發(fā)出并在所述組織中散射的光；排布第二近側(cè)接收器用于接收來自所述至少另 一 纖維的光用于產(chǎn)生依賴于所接收光的輸出信號；處理探測到的光的頻率成分，用于提供所述組織中所述流動的三維信息，并提供在所述腫瘤組織中的所述治療的所述效果的三維信息，其作為所述液流 的函數(shù)，例如與所述液流成反比。
22. 權(quán)利要求21的方法，進(jìn)一步包括從所述液流的所述三維信息提供用于 所述腫瘤組織中的所述治療的所述效果的X線斷層攝影圖像。
23. 權(quán)利要求22的方法，包括使用X線斷層攝影倒置技術(shù)計(jì)算X線斷層 攝影圖像。
全文摘要
用于在間質(zhì)的光動力或輻射熱療法下，通過分析所述腫瘤組織中的液流來確定人或哺乳動物的腫瘤組織中的治療效果的裝置和方法。第一纖維插入到所述組織的第一位置，并與光源如激光進(jìn)行連接，第二纖維插入到所述組織的第二位置，用于接收由第一纖維發(fā)出的光。探測器經(jīng)排布而接收來自所述第二纖維的光，并用于產(chǎn)生輸出信號。分析器接收來自探測器的輸出信號，并確定是否在輸出信號中存在在低于約1MHz的頻率區(qū)域內(nèi)的頻率成分，而這是血細(xì)胞在組織內(nèi)移動的指示。如果頻率成分低于閥值，則確定沒有血液流動。在輻射熱治療中，沒有血液流動被解釋為血液發(fā)生了凝固且治療可終結(jié)。在光動力腫瘤治療中，血流的改變可被用于評價(jià)治療的進(jìn)展。
文檔編號A61B5/026GK101175437SQ200680016173
公開日2008年5月7日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月12日
發(fā)明者卡特里納·斯萬貝里, 蘇內(nèi)·斯萬貝里 申請人:光譜治療股份公司