專利名稱：：用于光動(dòng)力療法(pdt)的抗微生物藥物卟啉衍生物的制備方法用于光動(dòng)力療法(PDT)的抗微生物藥物p卜啉f汁生物的制備方法領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的制備5,15-二-[4-(3-三甲基銨(ammonio)-丙氧基)-苯基]-卟啉和5,15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-銨]-丙氧基卜笨基]-卟啉的鹵化物鹽，尤其其二氯化物鹽的方法。背景公認(rèn)越來越多的微生物產(chǎn)生抗生素耐藥是全世界的健康問題(Tungeretal"2000,敘J.M/croZ).々e".te15:131-135;Jorgensenetal"2000,C//w,,>^"./Xs、.30:799-808)。因此，急需開發(fā)殺滅微生物的非抗生素方法，以便控制抗生素不能治療的感染和限制產(chǎn)生其它抗生素耐藥菌抹。通過光動(dòng)力療法(PDT)治療微生物感染代表有價(jià)值的根除細(xì)菌的備選方法，因?yàn)樗婕暗臋C(jī)制與多數(shù)抗生素的典型機(jī)制明顯不同。PDT的基礎(chǔ)是使用光敏分子，這種分子一旦被光激活后會(huì)產(chǎn)生氧活性類物質(zhì)，它們對(duì)包括細(xì)菌、支原體和酵母在內(nèi)的各種原核細(xì)胞和真核細(xì)胞有毒性(Maliketal.，1990,/尸/otoc/z價(jià).尸/o威。/.S腸/.5:281-293;Bertolonietal.，1992,Af/cra&'os71:33-46)。重要的是，許多光動(dòng)力藥物對(duì)細(xì)菌的光^:活性不受抗生素耐藥影響，相反主要取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)(Maliketal.,1992,/P/wto&o/.丑說W.14:262-266)。各種類型的中性和陰離子光敏藥物顯示對(duì)革蘭氏陽性菌具有顯著光毒性活性。但此類光敏藥物對(duì)革蘭氏陰性菌無明顯細(xì)胞毒性活性，除非用乙二胺四乙酸(EDTA)或聚陽離子處理改變外膜的滲透性(Bertolonietal,1990，F(xiàn)五MS"M/c油'o/.丄饑71:149-156;Nitzanetat"1992,P/wto&》/.55:89-97)。據(jù)信，革蘭氏陰性菌的細(xì)胞包膜比革蘭氏陽性菌的更復(fù)雜和更厚，可阻止光敏藥物的有效結(jié)合，或干擾并使通過光敏藥物光生的細(xì)胞毒活性類物質(zhì)失活(Ehrenbergetal.,1985,P/otoc/^m.尸/oto/"o/.41:429-435;Valdugaetal，1993，/尸/zotoc/^肌.尸力o/o&'o/.丑.萬z'o/.21:81-86)。相反，包括卟啉和酞菁的帶正電荷(陽離子)光敏藥物促進(jìn)革蘭氏陰性菌有效鈍化，無需改變細(xì)胞包膜的自然結(jié)構(gòu)(Merchatetal.,1996,乂尸/otoc/wm.尸/oto/w'o/.;9.Szo/.32:153-157;Minnocketal.,1996,/PAotocAem.尸Aoto&o/.5.所o/.32:159-164)。正電荷似乎傾向在關(guān)4建細(xì)胞部位與光敏藥物結(jié)合，以致一旦暴露于光線受損后，就會(huì)造成細(xì)胞生存力喪失(Merchatetal.，1996,/PAofoc力em.尸/zoto&o/.5.5zo/.35:149-157)。因此據(jù)報(bào)道，當(dāng)與陽離子的5，10,15,20-四-(4-^-曱基吡啶基)-卟吩(T4MPyP)—起溫育后，大腸桿菌(&c/^r/dn'aco/,)被可見光有效鈍化(Valdugaetal,999,腸c/z亂LCb應(yīng)畫.256:84-88)。該卟啉的光毒活性主要通過外膜和細(xì)胞質(zhì)膜的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損害，而非通過與DNA結(jié)合介導(dǎo)。但是，因其對(duì)哺乳動(dòng)物宿主組織細(xì)胞的毒性即這些化合物不能區(qū)分目標(biāo)微生物細(xì)胞和宿主細(xì)胞，已知的卟啉基光動(dòng)力治療藥物的實(shí)用性有限。另外，已知的卟啉基光動(dòng)力治療藥物的實(shí)用性還受到它們對(duì)目標(biāo)微生物細(xì)胞相對(duì)低效力的限制。在WO2004/056828中論述了具有改善的毒性特性和高效力的卟啉基化合物，它們可用于PDT,優(yōu)先殺滅微生物細(xì)胞。其中尤其優(yōu)選的化合物是5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。但是，在WO2004/056828中公開的合成是小規(guī)模水平，僅適用于研究目的。另外，在WO2004/035590中還公開了用于PDT的卟啉基化合物。但是，其中公開的合成也僅是小規(guī)模水平，且產(chǎn)品收率也低。因此，對(duì)用于PDT的卟啉基化合物的改進(jìn)的合成路線存在需要，其中允許商業(yè)用量的化合物制備。在制備此類藥物時(shí)，需要使制備物質(zhì)的成本最少，而同時(shí)使用滿足現(xiàn)代環(huán)境和健康和安全標(biāo)準(zhǔn)的制備路線。對(duì)可導(dǎo)致減少總成本的制備路線的改進(jìn)包括(a)提高一個(gè)或多個(gè)步驟的收率；(b)減少合成步驟和/或使用的單元操作的數(shù)目；(c)減少使用的試劑和/或溶劑的量；(d)適合研究領(lǐng)域中新發(fā)現(xiàn)的特定測量；(e)使消耗的能量最少(例如通過加熱或冷卻的需要取消或減少)；和/或(f)縮短完成制備路線所需的總時(shí)間。本發(fā)明設(shè)法提供適合以高收率大規(guī)模生產(chǎn)的方法，該方法用于5,15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-笨基]-卟啉的卣化物鹽的制備。本發(fā)明還設(shè)法解決期望產(chǎn)物被期望產(chǎn)物的10,20-二氯類似物污染的問題，該二氯類似物作為副反應(yīng)產(chǎn)物形成。發(fā)明概述按照本發(fā)明的第一方面，提供制備二鹵化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的方法，其中該方法包括以下步驟(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯曱醛；(b)提供二吡咯曱烷；(c)在氧化劑的存在下，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛與二吡咯曱烷和三氟乙酸一起反應(yīng)，得到5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉；和(d)在無水二曱基曱酰胺的存在下，使5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三曱胺反應(yīng)，得到二溴化5,:15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-笨基]-卟啉。其中在步驟(c)中，通過索氏萃取將5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-。卜啉純化。本發(fā)明第一方面的優(yōu)選的實(shí)施方案提供二鹵化5,15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的制備方法，其中該方法包括以下步驟(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯曱醛；(b)提供二吡咯曱烷；(c)使4-(3-溴丙氧基)苯曱醛與二吡咯甲烷和三氟乙酸一起反應(yīng)；(d)加入氧化劑，得到5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉；(e)在氧化鋁存在下，通過索氏萃取將在步驟(d)中得到的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉純化；和(f)在無水二甲基曱酰胺的存在下，使純化的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三甲胺反應(yīng)，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。其中步驟(e)包括監(jiān)測索氏萃取的組分，測定其中污染物的存在。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法還包括步驟(g):使在步驟(d)中得到的二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉通過陰離子交換劑，得到二氯化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-笨基]-卟啉。優(yōu)選的本發(fā)明方法的反應(yīng)步驟的特征描述如下。步驟(a)步驟(a)包括提供4-(3-溴丙氧基)苯甲醛本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，4-(3-溴丙氧基)苯曱醛應(yīng)盡可能純。優(yōu)選，4-(3-溴丙氧基)苯甲醛的純度至少為85%,例如至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%純。例如，4-(3-溴丙氧基)苯曱醛可具有的純度為至少95%,優(yōu)選95-98%。在優(yōu)選的本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，步驟(a)包括通過在惰性氣氛下(例如在氬氣下)，使4-羥基苯曱醛與1,3-二溴丙烷反應(yīng)，制備4-(3-溴丙氧基)-笨甲醛。最好，按1:4-1:6摩爾比，優(yōu)選1:5摩爾比，使4-羥基苯曱醛和1,3-二溴丙烷反應(yīng)。進(jìn)行反應(yīng)的合適的溶劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。用無水乙腈作溶劑適合進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選在20。C或以上溫度(例如25、30、35、40、45或尤其50°C或以上)例如40-70。C例如從45、50或55至65。C,或尤其在50-6CTC中的任何溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。最優(yōu)選，在55-60。C下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)適合進(jìn)行3-4小時(shí)。一旦4-羥基苯曱醛耗盡，可將反應(yīng)物冷卻至室溫?？赏ㄟ^氣相色譜便利地監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，可通過本領(lǐng)域熟知的方法，將反應(yīng)混合物中的4-(3-溴丙氧基)苯甲醛純化。例如可通過將固體過濾除去，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減少溶劑體積和通過高真空蒸餾將過量1,3-二溴丙烷除去，將產(chǎn)物純化。優(yōu)選，在氬氣下，通過柱層析將4-(3-溴丙氧基)苯甲醛進(jìn)一步純化，將含產(chǎn)物的洗脫組分合并。優(yōu)選上述反應(yīng)中4-(3-溴丙氧基)苯曱醛的百分收率大于50%、例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率為至少75%。同樣，優(yōu)選在上述反應(yīng)中得到的4-(3-溴丙氧基)苯甲醛的質(zhì)量大于100g,例如大于200g、大于300g、大于400g、大于500g、大于600g、大于700g、大于800g、大于900g或大于lkg。最好，產(chǎn)品的質(zhì)量為至少900g。步驟(b)步驟(b)包括提供二吡咯甲烷。例如，可用Lahaetal(2003)Org.尸rac'.Z)eve/7:799-812的方法制備二吡咯甲烷。如同以上步驟(a)中情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，二吡咯曱烷應(yīng)盡可能純。優(yōu)選，二吡咯曱烷的純度為至少85%,例如至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%純。更優(yōu)選，二吡咯曱烷的純度為至少85%,例如85%-99%。在優(yōu)選的本發(fā)明方法實(shí)施方案中，步驟(b)包括在惰性氣氛下(例如在氬氣下)，通過使吡咯與低聚曱醛反應(yīng)，制備二吡咯曱烷。最好，按120:1-80:1摩爾比，優(yōu)選100:1摩爾比，使吡咯與低聚甲醛反應(yīng)。用于使吡咯與低聚曱醛反應(yīng)的合適的催化劑包括銦基催化劑和三氟乙酸。優(yōu)選，通過三氯化銦催化反應(yīng)。優(yōu)選在2(TC或以上溫度(例如25、30、35、40、45或尤其50°C或以上)，例如40-70。C中任何溫度例如從45、50或55至65。C，或尤其在50-6(TC下，進(jìn)行反應(yīng)。最優(yōu)選，在50-55。C下進(jìn)行反應(yīng)。可通過氣相色譜便利地監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入氫氧化鈉?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中熟知的方法，將反應(yīng)混合物中的二吡咯曱烷純化。例如，可通過過濾將固體除去，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將濾液中的過量吡咯除去，然后在高真空下干燥，將產(chǎn)物純化。任選，可通過柱層析將二吡咯曱烷純化，將含產(chǎn)物的洗脫組分合并?；蛘?，可通過固體蒸餾將二吡咯甲烷純化?？赏ㄟ^重結(jié)晶將二吡咯曱烷進(jìn)一步純化。優(yōu)選在上述反應(yīng)中二吡咯曱烷的百分收率大于50%,例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率為至少80%。同樣，優(yōu)選在上述反應(yīng)中制備的二吡咯曱烷的質(zhì)量大于10g,例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，產(chǎn)品的質(zhì)量為至少60g。歩驟(c)-〖e)步驟(c)-(e)包括在氧化劑的存在下使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛與二吡咯曱烷和三氟乙酸一起反應(yīng)，得到5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟淋。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，應(yīng)在暗處和無氧存在(例如在氬氣下)下進(jìn)行步驟(c)-(e)的反應(yīng)。用于步驟(c)-(e)的合適的溶劑例如二氯曱烷在本領(lǐng)域中熟知。在優(yōu)選的本發(fā)明方法實(shí)施方案中，按l:l摩爾比，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛與二吡咯曱烷反應(yīng)。優(yōu)選，在兩種試劑的濃度7-10mmol/L例如8.75mmol/L下，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛與二吡咯甲烷反應(yīng)。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，大環(huán)形成后，應(yīng)加入氧化劑。最好，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至少12小時(shí)，優(yōu)選至少16小時(shí)后，在步驟(d)中加入氧化劑。合適的氧化劑在本領(lǐng)域中熟知，例如空氣、02/Pt、H202、對(duì)氯醌和2,3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯醌(DDQ)。但優(yōu)選，氧化劑是DDQ。氧化反應(yīng)完成后，可例如通過加入三乙胺將反應(yīng)混合物中和。優(yōu)選在加入氧化劑l小時(shí)內(nèi)，發(fā)生中和。也可將氧化鋁(氧化鋁)加入反應(yīng)混合物，優(yōu)選在20分鐘中和期間加入。加入中性氧化鋁后，然后將反應(yīng)混合物干燥，例如通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。優(yōu)選，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在不超過約4(TC溫度下進(jìn)行。然后在高度限定的條件下，利用主要工序間控制分析，通過索氏萃取，將5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉產(chǎn)物從吸附狀態(tài)中回收。適^^在8(TC下用二氯曱烷進(jìn)行索氏萃取，優(yōu)選進(jìn)行5-6天?；蛘?，可通過氧化鋁過濾將產(chǎn)物純化(但這通常效率低且無法將后續(xù)可繼續(xù)蓄積的氯化副產(chǎn)物優(yōu)先除去)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(e)中，通過HPLC進(jìn)行過程監(jiān)測。最好，過程監(jiān)測包括檢測5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10,20-二氯類似物的存在。優(yōu)選，在步驟(f)前棄去含5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10，20-二氯類似物0.5%以上的索氏萃取組分。索氏萃取結(jié)束后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶劑(二氯曱烷)的體積減少。然后可使5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉結(jié)晶，過濾，收集。優(yōu)選上述反應(yīng)中的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟淋的百分收率大于20%,例如大于25%、大于30%、大于35%、大于40%、大于45%、大于50%、大于55%、大于60%或大于70%。最好，收率為至少45%。同樣，優(yōu)選上述反應(yīng)中得到的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的質(zhì)量大于10g，例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，產(chǎn)物的質(zhì)量為至少35g。給出5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的詳細(xì)說明。歩驟(f)步驟(f)包括在無水二曱基曱酰胺的存在下，使5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三曱胺反應(yīng)，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。二曱基甲酰胺適合用分子篩預(yù)處理，以確保最佳干燥。最好，按l:150-1:250摩爾比，例如1:200摩爾比，使5,15隱二_[4-。-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三曱胺反應(yīng)。優(yōu)選，5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的反應(yīng)濃度為3mmol/L-5mmol/L,例如4mmol/L。如在步驟(a)-(e)中，在惰性氣氛例如在氬氣下，進(jìn)行步驟(f)反應(yīng)很重要。優(yōu)選，將反應(yīng)容器加熱，且任選在壓力下。例如，可在40。C或以上(尤其5(TC)溫度和在l-2巴壓力下，進(jìn)行該反應(yīng)。適合使反應(yīng)進(jìn)行至少10小時(shí)，例如至少12、14、16、18或20小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在高壓釜中進(jìn)行步驟(f)反應(yīng)。但是，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇高壓釜，因?yàn)榉磻?yīng)產(chǎn)物是多種金屬離子的配合物。最優(yōu)選，高壓釜室由玻璃制成，盡管鎳基合金C和E金屬也合適。反應(yīng)完成后(可通過LC/MS監(jiān)測)，將反應(yīng)混合物冷卻。然后可將過量三曱胺例如在真空下除去。然后可通過過濾，收集反應(yīng)產(chǎn)物二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。優(yōu)選上述反應(yīng)中的二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-吟啉的百分收率大于50%，例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率為至少95%。同樣，優(yōu)選在上述反應(yīng)中得到的二溴化5,15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的質(zhì)量大于10g,例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，產(chǎn)物的質(zhì)量為至少40g。步驟(g)步驟(g)包括使步驟(f)中得到的二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉通過陰離子交換劑，得到二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-笨基]-卟啉。合適的陰離子交換劑在本領(lǐng)域中熟知，例如Amberlite⑧陰離子交換樹脂例如IRA-958(可從SigmaAldrich,Poole,UK得到)。在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，步驟(g)包括將二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-叫、啉溶于乙腈、甲醇和蒸餾水。優(yōu)選，乙腈、曱醇和蒸餾水各自以1.5:6:1的體積比存在。最好，在通過陰離子交換劑前，將含二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基-銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的溶液加熱。例如，可將溶液加熱至至少40°C,優(yōu)選加熱至5(TC?？捎煤线m的溶劑例如曱醇將5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-吟啉的二氯化物鹽從陰離子交換劑中洗脫。然后可通過將溶劑蒸發(fā)例如通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將產(chǎn)物干燥。最好，可通過重結(jié)晶將二氯化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉進(jìn)一步純化。優(yōu)選上述反應(yīng)中的二氯化物鹽的百分收率大于50%,例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率為至少80%。同樣，優(yōu)選上述反應(yīng)中得到的二氯化物鹽的質(zhì)量大于10g，例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，產(chǎn)物的質(zhì)量為至少70g。因此，本發(fā)明提供適合5,15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的二自化物鹽例如其二溴化物和二氯化物鹽的大規(guī)模制備(即從克至千克規(guī)模)的方法。與已知方法例如在WO2004/035590中論述的那些方法相比，本發(fā)明方法的重要優(yōu)點(diǎn)是高產(chǎn)物收率。例如，本發(fā)明方法可允許按步驟(a)-(e)的累積收率大于20%,例如25%，制備二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。本發(fā)明的第二方面提供二鹵化5,15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二甲基-銨]-丙氧基卜苯基]-卟啉的制備方法，該方法包括以上有關(guān)本發(fā)明的第一方面定義的步驟(a)-(f)，其中在步驟①中，用N,N，N',N'-四曱基-1,3-丙二胺代替三甲胺。在本發(fā)明的第二方面的優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法還包括步驟(g):使步驟(f)中得到的二溴化5,15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二曱基-銨]-丙氧基K笨基]-卟啉通過陰離子交換劑(例如Amberlite0^-958),得到二氯化5，15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二甲基-銨]-丙氧基}-苯基]-卟啉。通過以下實(shí)施例舉例說明但決不限制本發(fā)明。圖1是顯示二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-笨基]-卟啉合成中關(guān)4建反應(yīng)步驟的流程圖。圖2是顯示制備二溴化5,15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-銨]-丙氧基}-苯基]-卟啉的本發(fā)明方法的備選實(shí)施方案的流程圖，其中在步驟(d)中，用N，N,N'，N'-四甲基-l,3-丙二胺代替三曱胺。實(shí)施例試劑和化學(xué)品這些試劑和化學(xué)品分別購自Acros，Merck和Fluka。溶劑得自Schweizerhall。分析在BrukerB-ACS60(300MHz)儀上記錄質(zhì)子NMR圖語，用TMS作內(nèi)標(biāo)。按ppm給出化學(xué)位移，按在指定溶劑中的Hz給出偶合常數(shù)。用硅膠(Merck，60F254)層進(jìn)行分析型薄層層析(TLC)。使用以下溶劑系統(tǒng)A:庚烷乙酸乙酯(3:1，體積比)，在254nm處進(jìn)行UV檢觀'J;B:庚烷乙酸乙酯二氯甲烷(8:1:1,體積比)，在254nm處進(jìn)行UV檢測用硅膠(MerckSilicagel60,Fluka60,0.040-0.063mm)進(jìn)行柱層析。在Agilent110Series(LC)和WaterMicromassZQ(MS)儀上進(jìn)行聯(lián)合的液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析。使用的條件是(LC)8min梯度，5-100%B,A=H20+0.04%HCOOH;B=CH3CN:CH3OH(4:1，體積比)+0.05%HCOOH，流速=1.7mL/min,柱:YMX-PackProcl8,(33x3.0mm)，3)im。用裝有用于Autosystem(NOC)的6x2mmID玻璃柱的PerkinElmerAutoSystemXLGasChromatograph進(jìn)4亍氣相色譜(GC),玻璃柱中填充W-HP80/100目10%OV-101聚硅氧烷;載氣為氫氣。使用的條件是在6(TC下保持lmin,然后按16。C/min升至270。C，在27(TC下保持8min。縮寫DDQ-2，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌對(duì)于NMR:(s)單峰，(bs)寬單峰，(d)雙峰，(t)三重峰，(q)四重峰,(quint)五重j奪，(m)多重峰。對(duì)于GC:rt-保留時(shí)間對(duì)于IR:s,強(qiáng)峰；ms,中等-強(qiáng)峰；m,中等峰；mw，中等-弱峰；sh,肩峰；br,寬峰。圖1所示為本發(fā)明的示例性方法。步驟(a):4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(化合物1)將千燥的Belatech玻璃反應(yīng)器(30L)用氬氣吹掃，在氬氣下，加入4-羥基苯曱醛(588g,4.8Mol)、,3-二溴丙烷(4.976kg,24.6Mol)和無水乙腈(24L)。攪拌下，將干燥的碳酸鉀粉末(1.66kg，12Mol)分批加入溶液。將懸浮液在55-60。C下攪拌，通過氣相色譜監(jiān)測，一旦4-羥基苯曱醛耗盡(3-4h)，將懸浮液冷卻(冰浴)至室溫。通過過濾(2L布氏漏斗)將固體濾出，用無水乙腈(3x300m:L)洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(浴溫40°C)，將合并的溶劑體積減少，然后通過高真空蒸餾(浴溫4(TC)將過量1,3-二溴丙烷除去。得到粗產(chǎn)物，為嫩黃色油狀物(1350g)。在氬氣下，使粗產(chǎn)物通過10kg硅膠柱層析純化，依次用庚烷乙酸乙酯的混合物(75L;9:1,體積比)；庚烷乙酸乙酯的混合物(l1L;4:1,體積比)洗脫。當(dāng)SOL第一洗脫液洗脫后，將洗脫物組分(S00mL)收集，通過TLC檢觀'J它們的純度。將含純產(chǎn)物的組分合并，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(浴溫40。C)干燥，得到純產(chǎn)物，為無色油狀物。收率900g(3,7Mol,77%)。TLC:Rf=0.38(A).GC:純度>95%(rt=12.7min)。H-NMR分析Sh(300M}fe,CD3OD):2.35(五重峰々7.4Hz，2H),(VV7.4H^2H),;4.8&V7.卿卿,6^>5，T紹(2x4^8'5Hz;卿，9J5(s,啤備注也對(duì)丙酮和THF作為反應(yīng)溶劑進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)給出的結(jié)果比乙腈差。在該步驟中，保證高純產(chǎn)物很重要。被消除產(chǎn)物污染的產(chǎn)物在下一步中導(dǎo)致相應(yīng)的含不飽和丙烯基的卟啉副產(chǎn)物。產(chǎn)物對(duì)空氣敏感。在后處理期間，發(fā)現(xiàn)氧化產(chǎn)物(羧酸)形成。由于產(chǎn)物的空氣敏感性，應(yīng)在氬氣氛下進(jìn)行柱層析，應(yīng)保持收集的組分瓶密閉。在反應(yīng)中形成兩種主要的副產(chǎn)物，消除產(chǎn)物和二聚體。通過TLC分析,發(fā)現(xiàn)三種化合物4-烯丙氧基-苯曱醛(R^0.42)，產(chǎn)物(R產(chǎn)0.38)和4-[3-(4-甲酰基苯氧基)丙氧基]苯曱醛(R產(chǎn)0.20)。通過GC分析檢測到4種化合物過量1，3-二溴丙烷(rt=4.525min);消除產(chǎn)物(rt=9.725min);產(chǎn)物(rt=12.858min)和二聚體(rt=19.75min)。步驟(b):二吡咯甲烷(化合物2)在室溫下，將Suko玻璃反應(yīng)器(4.5L)用氬氣吹掃，加入吡咯(3.47L，50Mol)和低聚曱醛(15g,0.5Mol)。劇烈攪拌下，使氬氣鼓泡通入懸浮液15min，使溫度升至55。C(浴溫6KC)。一次性加入三氯化銦(l.lg，0.05Mol)(略微放熱)，將反應(yīng)混合物在50-55。C下攪拌3h。當(dāng)混合物完全冷卻(冰浴)至室溫后，通過GC(B》&測反應(yīng)。一次性加入氫氧化鈉粉末(60g,:L5Mo1),將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1.5h。使混合物通過HyfloSuperCel逸墊(Fluka56678)過濾，將不溶物除去，將該物質(zhì)用吡咯(1L)洗滌。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(浴溫40。C,50mbar)將濾液干燥，將過量的吡咯除去，然后在高真空下完全干燥。得到深棕色油狀物(100g),將該油狀物溶于乙酸乙酯(40mL)和庚烷(40mL)的混合物中，經(jīng)硅膠(L5kg)柱層析純化，依次用庚烷乙酸乙酯(約3.5-4.0L;7:1,體積比)；庚烷乙酸乙S旨(約3.0-4.0L;5:1,體積比)洗脫。按組分(250mL)收集洗脫物，通過TLC分析它們的純度。將含純產(chǎn)物的組分合并，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥，得到產(chǎn)物，為淺微黃色固體。收率59.9g(0.41Mo1，82%)。TLC:Rf=0.25(B).GC:純度>95%(rt=10.07min)。(H-NMR分析%(300MHZj線夠3,85(s,2H),6,02扭，2HX6,15,H),6,5S扭2玲,7.40-7.80(t^2H).備注層析后，產(chǎn)物可用于下一步，無需進(jìn)一步純化。發(fā)現(xiàn)銦催化的二吡咯曱烷合成優(yōu)于三氟乙酸催化的反應(yīng)。得到提高的收率，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)條件易于控制。通過元素分析分析產(chǎn)物的銦含量，未發(fā)現(xiàn)痕量銦(<1ppm)。收率取決于三氯化銦的來源。在該研究中，F(xiàn)luka的物質(zhì)給出的收率(~70%)略低于Merck的。可再4吏用回收的吡咯?？赏ㄟ^所述硅膠柱層析或固體蒸餾，進(jìn)行產(chǎn)物純化。用后一種技術(shù)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物顯著分解，收率比用柱層析低約10%。當(dāng)在IOL玻璃反應(yīng)器中，反應(yīng)規(guī)模提高至IOL吡咯時(shí)，得到的收率低(60-66%)。可按照以下實(shí)施例，通過重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步純化在7CTC下，將純化的產(chǎn)物(14g)溶于乙醇水(70mL;1:1,體積比)，得到澄清黃色溶液。將溶液冷卻至室溫，加入幾粒晶種。當(dāng)大量無色結(jié)晶形成時(shí)，將溶液緩慢冷卻至O"C。將懸浮液在0。C下保持lh，將結(jié)晶過濾，收集，用乙醇水(l:1;體積比，在0。C下)洗滌，在真空下(100mbar,40°C)干燥過夜，得到純產(chǎn)物，為無色結(jié)晶，回收率79。/o(Ug)。步驟(c)-(e):5,15-二-14-(3-溴-丙氧基)-苯基卜卟啉(化合物3或C-3)在室溫下，將玻璃反應(yīng)器(10L)用氬氣吹掃，并加入無水二氯甲烷(7.7L)。在劇烈攪拌下，使干燥氬氣通過剩余反應(yīng)物的溶劑。加入化合物1(9.93g，0.067Mol)和化合物2(16.7g,0.068Mol)，將反應(yīng)混合物再攪拌20min。滴加三氟乙酸(1.55mL,0.020Mol)。在室溫下攪拌15min后，反應(yīng)混合物變深色(在15-20min內(nèi))。在暗處，在室溫下攪拌過夜。分批加入DDQ(42.8g，0.1QMo1)。反應(yīng)混合物立即變黑色，再在室溫20。C下攪拌lh。將反應(yīng)混合物用三乙胺(2.46mL)中和，攪拌20min。加入中性氧化鋁(657g),將混合物在20。C下再攪拌20min。在不超過4(TC下，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(10L設(shè)備)將反應(yīng)混合物完全干燥。將得到的黑色殘?jiān)勰┓殖蓛蓚€(gè)獨(dú)立的部分，用二氯曱烷(2L)連續(xù)萃取5-6天(索氏)。冷卻至室溫后，在4(TC下，將二氯甲烷的體積通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減至100mL。在20。C下貯存至少15min后，用布氏漏斗將結(jié)晶產(chǎn)物過濾，收集。將結(jié)晶依次用丙酮(3xlOmL)、二氯曱烷丙酮(3xlOmL)洗滌至洗滌液無色。真空下干燥，得到產(chǎn)物，為紫色結(jié)晶。收率10.68g(39%,14.5mMol)。LC/MS分析rt=5.77min，[M+H]+=737;[M+H+CH3CN]+=410。，H-NMR分析Sh(3D0Mz，drDMEO:2.75(五重峰，1/7.取4H),4.15(t，JJ"7,5Hz,4取4,70仏7施,鄰,7.75,S.50(2xd,a/8,4取2x4印,9.35，9,90,(2xd,J/7.2Hz2x4H)，:10,85(s,2H)備注必需在無氧和暗處中(例如用鋁箔包裹反應(yīng)器)進(jìn)行反應(yīng)。在整個(gè)操作期間，使千燥氬氣或氮?dú)夤呐萃ㄈ敕磻?yīng)溶液中。按照研究發(fā)現(xiàn)的最佳濃度進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。在20。C下，通過DDQ氧化不超過1小時(shí)，此時(shí)加入三乙胺。加入三乙胺后，攪拌下，在不遲于20分鐘內(nèi)，將氧化鋁加入溶液。在無光線存在下，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將懸浮液在Wt:下干燥，得到黑色粉末。該化合物與金屬絡(luò)合。應(yīng)盡可能少用金屬刮刀和其它金屬物品。對(duì)其它非DDQ氧化劑進(jìn)行了研究；例如空氣或02/Pt;H202;最好的方法是用DDQ。為除去雜質(zhì)，索氏萃取比通過氧化鋁過濾更有效，且使用的溶劑較少。在萃取期間，加入相對(duì)于有機(jī)物質(zhì)的量的氧化鋁，以消除氯化副反應(yīng)。將其加入環(huán)化步驟中的反應(yīng)溶液中，然后將混合物干燥，得到適合索氏萃取的粉末。將黑色粉末連續(xù)用二氯曱烷萃取(索氏)，每天更換溶劑，進(jìn)行工序間控制直至不再有物質(zhì)洗脫出，滿足純度標(biāo)準(zhǔn)。通過HPLC監(jiān)測各組分樣品。將選擇的組分合并，將二氯曱烷的體積減少，將結(jié)晶的粗產(chǎn)物過濾，收集，依次用丙酮、二氯曱烷洗滌，將原料物質(zhì)除去。在不超過4(TC下，將濕產(chǎn)物干燥至少2小時(shí)至恒重。期望在下一合成步驟中作為污染物存在的10,20-二氯化合物不超過0.5%，用三甲胺胺化，得到的10,20-二氯污染物不能通過重結(jié)晶從目標(biāo)化合物中除去。通過重結(jié)晶，易于除去任何存在的10-單氯化合物。因此，必需用IPC監(jiān)測二氯化合物的存在。如果它存在(在萃取開始時(shí)，需將其快速洗脫，因?yàn)樗哂懈哂H酯性)，丟掉過早收集的組分。如果洗脫出任何黑色物質(zhì)，必須立即更換溶劑瓶。產(chǎn)物在所有普通有機(jī)溶劑中均溶解差，極易結(jié)晶。結(jié)晶極難再溶解。在Kiesegd60F254層上進(jìn)行薄層層析，用二氯甲烷展開。通過UV,在366nm處檢測展開板。當(dāng)層還處于潮濕時(shí)，產(chǎn)物發(fā)出粉紅/紅色熒光。RF約0.85。由于該化合物溶解度低，它可從端點(diǎn)形成條紋。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>純度<0.5。/010,20-二氯C-3&<20°/,10-氯C-3對(duì)非其它DDQ氧化劑例如空氣或02/Pt;11202進(jìn)行了研究；最好的方法是用DDQ。按以上合成中所述最佳濃度進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。步驟①二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基-卟啉(化合物4或C-4)將分子篩(UOPType4A[Fluka69838],227g)加入二甲基曱酰胺(U.4L)，將混合物在室溫下攪拌lh。將懸浮液貯存過夜。將干燥的高壓釜(20L)用干燥氮?dú)獯祾卟⒓尤霟o水二曱基曱酰胺。將化合物3(37.11g，0.0495Mol)懸浮于溶劑，通過鋼管，將三曱胺(515g,8.71Mol)從鋼瓶緩慢加入溶液。將反應(yīng)混合物在50。C下攪拌17h(壓力=1-2巴)。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，在不超過5CTC下，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將過量三曱胺減壓(10-15mbar)除去。用布氏漏斗，將懸浮在反應(yīng)混合物中的粗產(chǎn)物紫色結(jié)晶過濾，收集。將粗產(chǎn)物用二氯曱烷(3x360mL)洗滌，然后在4(TC下，真空干燥至恒重，得到42.83g(0.05馳l，101%)紫色結(jié)晶。LC/MS分析rt二2.14min,[M廣-347.4,[M]+++=232。'H-NMR分析§h(300魄CD3OD):2.格2iO(a4H),(bs,1M)，3.75-3.80(邊,4H),4.40(t3/7,3Hz紐),7,40，S.20(2x43/SB),5.05,9,50(2xd,!74,取8H),0.45(s>2H).備注無水DMF對(duì)該反應(yīng)至關(guān)重要，以確保幾乎所有產(chǎn)物沉淀和避免金屬高壓釜腐蝕，高壓釜腐蝕可導(dǎo)致形成終產(chǎn)物的金屬絡(luò)合物雜質(zhì)。必須避免使用金屬刮刀和其它金屬物品。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮高壓釜的組成物質(zhì)。產(chǎn)物是多種金屬離子的優(yōu)異配合物。優(yōu)選使用全玻璃高壓釜。由鎳基合金C或E組成的容器也合適。高壓釜的壓力取決于所使用的高壓釜的大小。反應(yīng)不需要過度壓力。在室溫下，產(chǎn)物在DMF中的溶解度極低。如果使用的DMF足夠干燥，可將反應(yīng)混合物中的產(chǎn)物直接過濾，收集(通常90-95%以上產(chǎn)物沉淀)。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>步驟(g):二氯化5,15-二-4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基1-卟啉(化合物5或C-5)將化合物4(42.83g,48.7mMol)溶于乙腈曱醇雙蒸水的混合物(1.5:6:l，體積比，2005mL),使溶液通過陰離子交換劑(1.4kg,IRA-958氯離子形式)柱(高27cm，直徑10cm),用甲醇(9L)洗脫。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(浴溫40-50。C)將得到的溶液蒸發(fā)至全干。得到粗產(chǎn)物，為紫色固體(收率=35.68g(46.6mMo1，95.7%))。將粗產(chǎn)物(35.68g)再溶于乙腈曱醇雙蒸水(1.5:1.5:0.05,體積比，970mL)的混合物，將溶液在50°C下攪拌15min。在50°C下，在45min期間，緩慢加入曱苯(1.355L)。然后在真空下(400mbar，50°C，速度250mL/h)，將溶液體積緩慢減少，將加入的甲苯體積除去63-68%。將混合物冷卻至2(TC。將結(jié)晶物質(zhì)過濾，收集。干燥后，通過HPLC評(píng)價(jià)純度。用相同條件重復(fù)重結(jié)晶，但通過蒸餾除去的曱苯的量減少，直至物質(zhì)符合含量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定的雜質(zhì)水平。即使在高真空下長時(shí)間干燥后，產(chǎn)物也不符合曱苯含量標(biāo)準(zhǔn)。用原始條件(將加入的甲笨的體積除去68%)進(jìn)行最后重結(jié)晶，然后在高真空下(40。C,0.1mbar,2h)千燥。得到產(chǎn)物，為紫色結(jié)晶(24.23g)，回收率67.9%。^:-NMR分析:CDsOD):2.40-2.60(叫3.30-3,35(bs，18H),3.75:3.80(叫4H),4.40(仁3/7.5Hz,4H),7-40，8.20(2x43/8.5Hz,8H),9.05,9,50(2xd,,/4.5取SH),10.45(a,2H).13C-NMR分析5(7她，24.52,53.74,65.67,66.03，隨1,酒7,I幼鄰,肌眠133,05,i35,化13.(M,146,49'160.07,IR分析(cm-1):3600"330D(br,s),S15D-2SO0(w)，1604(s),1600-1500(叫sh)，1480-1410(s，ms'邊),1230-1220(s,s'n)，1176，1145，U10(ms,叫s),1054,972,956,918(tas,瑪s),731(ms),720(irw,:鄰).ESI-MS分析M++/Z=347.5,[M+H]++—'7Z=232。熔點(diǎn)127.2°C。備注該化合物與金屬絡(luò)合。不應(yīng)使用金屬刮刀，且應(yīng)在鎳基合金C或塑料容器中處理化合物。使用前，將AmberlitelRA958氯離子形式離子交換樹脂依次用甲醇乙腈曱醇水(1.5:6:1,體積比)和甲醇洗滌。將化合物C-5加載到溶于乙腈曱醇水(1.5:6:l,體積比)的柱上，用曱醇洗脫柱床至洗脫物無色。將洗脫物在5(TC以下蒸發(fā)，攪拌下，將殘?jiān)?0。C下溶于乙腈甲醇水的混合物(1.5:1.5:0.05,體積比)，15分鐘后，在45分鐘內(nèi)，在5(TC下緩慢加入甲苯。在最大400mBar下，將混合物在57"下蒸餾，按需要，將甲苯的體積蒸去63-68%。將殘余溶液冷卻至2(TC，將固體物質(zhì)過濾，收集，將濾餅在氮?dú)饬髦懈稍铩Ｍㄟ^HPLC,在420nm分析評(píng)價(jià)純度。這提供評(píng)價(jià)過高的雜質(zhì)，尤其是在橋頭位置上含氯的那些雜質(zhì)。通過將該物質(zhì)溶于23mL/g乙腈甲醇水(l.5:1.5:0.05,體積比)，然后加入33mL/g曱苯，按需要將曱苯體積蒸去31-68%直至產(chǎn)物符合有關(guān)雜質(zhì)的純度標(biāo)準(zhǔn)，使物質(zhì)重結(jié)晶。使物質(zhì)重結(jié)晶，得到在副產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的產(chǎn)物，進(jìn)程很好，但得到的物質(zhì)的殘留溶劑(僅曱苯)不符合標(biāo)準(zhǔn)。在原始條件下(將加入的甲苯除去63-68%體積)進(jìn)行最后結(jié)晶，可將在所有方面在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的物質(zhì)分離，即通過HPLC分析，在420nm處用UV檢測評(píng)價(jià)，C-5含量大于99.0%，10-氯C-5含量小于0.30%，且存在的其它單一污染物均不大于0.3%。由于化合物C-3、C-4和C-5對(duì)金屬的高親和力，建議在前12個(gè)月內(nèi)，用6M硝酸處理，使用于分析它們的HPLC系統(tǒng)經(jīng)歷鈍化。權(quán)利要求1.一種二鹵化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的制備方法，其中所述方法包括以下步驟；(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯甲醛；(b)提供二吡咯甲烷；(c)使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛與二吡咯甲烷和三氟乙酸一起反應(yīng)；(d)加入氧化劑，得到5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉；(e)在氧化鋁的存在下，通過索氏萃取，將步驟(d)中得到的5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉純化；和(f)在無水二甲基甲酰胺的存在下，使純化的5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三甲胺反應(yīng)，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉；其中步驟(e)包括監(jiān)測索氏萃取組分，以測定其中污染物的存在。2.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括步驟(g):使步驟(d)中得到的二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉通過陰離子交換劑，得到二氯化5，15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a)中，4-(3-溴丙氧基)苯曱醛為至少95%純。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a)中，在惰性氣氛中，通過使4-羥基苯曱醛與1,3-二溴丙烷反應(yīng)，制備4-(3-溴丙氧基)苯甲醛。5.權(quán)利要求4的方法，其中按1:4-1:6摩爾比，優(yōu)選按1:5摩爾比，使4-羥基苯甲醛與1,3-二溴丙烷反應(yīng)。6.權(quán)利要求4或5的方法，其中在氬氣下進(jìn)行所述反應(yīng)。7.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的方法，其中在無水乙腈中進(jìn)行所述反應(yīng)。8.權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在55-60。C溫度下進(jìn)行。9.權(quán)利要求8的方法，其中將所述反應(yīng)進(jìn)行3-4小時(shí)。10.權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)的方法，其中通過氣相色譜監(jiān)測所述反應(yīng)。11.權(quán)利要求4-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。12.權(quán)利要求4-11中任一項(xiàng)的方法，其中通過將固體通過過濾除去，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶劑體積減少和通過高真空蒸餾將過量1,3-二溴丙烷除去，將所述反應(yīng)混合物中的4-(3-溴丙氧基)苯甲醛純化。13.權(quán)利要求12的方法，其中在氬氣下通過柱層析將4-(3-溴丙氧基)苯曱醛進(jìn)一步純化，并將含純產(chǎn)物的洗脫組分合并。14.權(quán)利要求4-13中任一項(xiàng)的方法，其中4-(3-溴丙氧基)苯曱醛的收率大于70%，例如至少75%。15.權(quán)利要求4-14中任一項(xiàng)的方法，其中4-(3-溴丙氧基)苯曱醛的產(chǎn)量大于500g,例如至少900g。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(b)中，所述二吡咯曱烷為至少85%純。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(b)中，在惰性氣氛下，通過使吡咯與低聚曱醛反應(yīng)，制備二吡咯曱烷。18.權(quán)利要求n的方法，其中按120:1-80:l摩爾比，優(yōu)選按100:1摩爾比，使吡咯與低聚曱醛反應(yīng)。19.權(quán)利要求17或18的方法，其中在氬氣下進(jìn)行所述反應(yīng)。20.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其中用銦基催化劑催化所述反應(yīng)。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述催化劑是三氯化銦。22.權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的方法，其中在50-55。C溫度下進(jìn)行所述反應(yīng)。23.權(quán)利要求17-22中任一項(xiàng)的方法，其中通過氣相色鐠監(jiān)測所述反應(yīng)。24.權(quán)利要求17-23中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述反應(yīng)混合物冷卻后，加入氪氧化鈉。26.權(quán)利要求17-25中任一項(xiàng)的方法，其中通過將固體通過過濾除去，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將濾液中的過量吡咯除去，然后在高真空下千燥，將所述反應(yīng)混合物中的二吡咯甲烷純化。27.權(quán)利要求26的方法，其中通過柱層析將所述二吡咯甲烷進(jìn)一步純化，并將含純產(chǎn)物的洗脫組分合并。28.權(quán)利要求26的方法，其中通過固體蒸餾將所述二吡咯曱烷進(jìn)一步純化。29.權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)的方法，其中通過重結(jié)晶將所述二吡咯甲烷進(jìn)一步純化。30.權(quán)利要求17-29中任一項(xiàng)的方法，其中所迷二吡咯甲烷的收率大于60%。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述二吡咯甲烷的收率大于80%。32.權(quán)利要求17-31中任一項(xiàng)的方法，其中所述二吡咯甲烷的產(chǎn)量大于50g。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述二吡咯甲烷的產(chǎn)量大于60g。34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(c)-(e)中，在暗處，且在無氧存在下進(jìn)行反應(yīng)。35.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(c)-(e)中，在氬氣下進(jìn)行所述反應(yīng)。36.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(c)-(e)中，在二氯甲烷中進(jìn)行所述反應(yīng)。37.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(c)中，按l:l摩爾比，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛與二吡咯曱烷反應(yīng)。38.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(c)中，在7-10mmol/L濃度下，使4-(3-溴丙氧基)苯曱醛與二吡咯曱烷反應(yīng)。39.權(quán)利要求38的方法，其中在步驟(c)中，在8.75rnmol/L濃度下，使4-(3-溴丙氧基)苯曱醛與二吡咯曱烷反應(yīng)。40.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中，將所述反應(yīng)混合物在室溫下?lián)璋柚辽?6小時(shí)后，加入氧化劑。41.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中，所述氧化劑是2，3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌。42.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中，在加入所述氧化劑的l小時(shí)內(nèi)，將反應(yīng)物中和。43.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中，加入所述氧化劑后，通過加入三乙胺將反應(yīng)混合物中和。44.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(c)中，所述反應(yīng)完成后，將氧化鋁加入反應(yīng)混合物。45.權(quán)利要求44的方法，其中在氧化反應(yīng)中和20分鐘內(nèi)，加入氧化鋁。46.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中，反應(yīng)完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將所述反應(yīng)混合物千燥。47.權(quán)利要求46的方法，其中在不超過約4(TC的溫度進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。48，前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(e)中，用二氯曱烷進(jìn)行所述索氏萃取。49.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(e)中，使所述索氏萃取進(jìn)行至少5天。50.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(e)中，通過HPLC進(jìn)行污染物的監(jiān)測。51.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(e)中，所述污染物監(jiān)測包括分析5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10，20-二氯類似物的存在。52.權(quán)利要求51的方法，其中在步驟(f)前，將包含5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10,20-二氯類似物大于0.5%的索氏萃取組分棄去。53.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中索氏萃取后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將二氯曱烷的體積減少，然后使5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟f林結(jié)晶，和過濾收集。54.權(quán)利要求53的方法，其中在不超過約4(TC下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。55.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中的收率大于40%，例如至少45%。56.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中的產(chǎn)量大于30g，例如至少35g。57.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在氬氣下進(jìn)行步驟(f)。58.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(f)中，將所述二曱基曱酰胺用分子篩預(yù)處理。59.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(f)中，按1:150-1:250摩爾比,例如按1:200摩爾比，使5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三甲胺反應(yīng)。60.權(quán)利要求59的方法,其中在3mmol/L-5mmol/L濃度下，使5，15-二-[x-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉反應(yīng)。61.權(quán)利要求60的方法，其中在4mmol/L濃度下，使所述5，15-二-[x-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉反應(yīng)。62.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在5CTC和1-2巴壓力下，進(jìn)行步驟(f)。63.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟①中，反應(yīng)允許進(jìn)行至少10小時(shí)。64.權(quán)利要求63的方法，其中在步驟(f)中，所述反應(yīng)允許進(jìn)行至少20小時(shí)。65.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在高壓釜中進(jìn)行步驟(f)。66.權(quán)利要求63的方法，其中所述高壓釜的室由玻璃制成。67.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)中，反應(yīng)完成后，將過量三甲胺在真空下除去。68.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(f)中，通過過濾將二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉純化。69.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)中的收率大于90%。70.權(quán)利要求69的方法，其中在步驟(f)中的收率為至少95%。71.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟①中的產(chǎn)量大于30g。72.權(quán)利要求71的方法，其中在步驟(f)中的產(chǎn)量為至少40g。73.權(quán)利要求2-72中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(g)中，所述陰離子交換劑是Amberlite陰離子交換樹脂。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述陰離子交換劑是IRA-958。75.權(quán)利要求2-74中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(g)中，將二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉溶于乙腈、曱醇和蒸餾水。76.權(quán)利要求74的方法，其中所述乙腈、曱醇和蒸餾水各自按1.3:7.6:1體積比存在。77.權(quán)利要求2-76中任一項(xiàng)的方法，其中將二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-p卜啉加熱至50°C,然后通過陰離子交換劑。78.權(quán)利要求2-77中任一項(xiàng)的方法，其中用甲醇將產(chǎn)物從所述陰離子交換劑中洗脫。79.權(quán)利要求72-78中任一項(xiàng)的方法，其中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉從溶液分離。80.權(quán)利要求79的方法，其中通過重結(jié)晶將二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉進(jìn)一步純化。81.權(quán)利要求2-80中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(g)中的收率大于70%。82.權(quán)利要求8的方法，其中在步驟(g)中的收率為至少80%。83.權(quán)利要求2-81中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(g)中的產(chǎn)量大于50g。84.權(quán)利要求83的方法，其中在步驟(g)中的產(chǎn)量為至少70g。85.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中總收率大于20%。86.權(quán)利要求85的方法，其中所述總收率大于25%。87.—種制備二卣化5，15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-銨]-丙氧基}-苯基]-卟啉的方法，所述方法包括權(quán)利要求卜86中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(f)中，用N,N,N，,N'-四曱基-l,3-丙二胺代替所述三甲胺。88.權(quán)利要求87的方法，所述方法還包括步驟(g):使步驟(f)中得到的二溴化5,15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二曱基-銨]-丙氧基}-苯基]-卟啉通過陰離子交換劑，得到二氯化5,15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-銨]-丙氧基}-苯基]-卟啉。89.基本上按本文中有關(guān)實(shí)施例所述的方法。全文摘要本發(fā)明提供二鹵化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉的制備方法，其中所述方法包括步驟(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯甲醛，步驟(b)提供二吡咯甲烷，步驟(c)在氧化劑的存在下，使4-(3-溴丙氧基)-苯甲醛與二吡咯甲烷和三氟乙酸反應(yīng)，得到5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉，該化合物在高度控制條件下，通過從在氧化鋁床上吸附狀態(tài)的索氏萃取，進(jìn)行純化；和步驟(d)在無水二甲基甲酰胺的存在下，使5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉與三甲胺反應(yīng)，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法還包括步驟(e)使步驟(d)中得到的二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉通過陰離子交換劑，得到二氯化5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。本發(fā)明提供二鹵化5，15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二甲基-銨]-丙氧基}-苯基]-卟啉的制備方法。文檔編號(hào)A61K31/409GK101389631SQ200680053418公開日2009年3月18日申請(qǐng)日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月24日發(fā)明者D·布倫迪什,F·諾德,H·梅爾,W·洛夫,W·里斯-威廉斯,X·D·馮申請(qǐng)人:命運(yùn)之神藥品有限公司;索爾維亞斯股份公司