專利名稱：：(1rs,3rs,6rs)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形的制作方法(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形本發(fā)明涉及(1RS,3RS，6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽(l)的固體晶形，制備l的方法，1的使用方法，l作為鎮(zhèn)痛藥的用途和包含1的藥物組合物。在醫(yī)學(xué)中疼痛病癥的治療是非常重要的。當(dāng)前在全世界范圍對附加的疼痛治療都存在需求。疼痛病癥的靶向治療對患者是恰當(dāng)?shù)?，被理解為是對患者疼痛的成功和滿意的治療，在最近和過去出現(xiàn)在實(shí)用鎮(zhèn)痛藥或傷害感受基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中的大量科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)了對這種治療的迫切需求。本發(fā)明的根本目的是發(fā)現(xiàn)(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的新固體晶形，優(yōu)選用于疼痛的治療。美國專利RE37355E和5,733,936以及歐洲專利EP753506Bl在實(shí)施例18公開了(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的物質(zhì)和合成?，F(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-O甲氧基畫苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽可以以幾種不同的晶形制備。本發(fā)明提供(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新晶形晶形A、晶形B、晶形C、晶形D和晶形E。這些(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的新晶形用于制備藥物組合物。這是第一次得到這個重要的藥用化合物的相關(guān)多晶形。多晶形對于評價(jià)這個化合物和以該化合物制備的藥物劑型兩者的合成、穩(wěn)定性和安全性是重要的。而且，從所涉及的不同藥物制劑方法看，每種多晶形都是重要的，在不同藥物制劑方法中，每種晶形以其特殊的物理化學(xué)性質(zhì)是有利的?；衔?lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇具有如下結(jié)構(gòu)以不同的符號表示法表示:新晶形可以通過X-射線粉末衍射鑒定。X-射線粉末衍射("XRPD")圖譜在圖1、圖3、圖5、圖7和圖9中顯示，峰列表顯示在表1中。環(huán)境溫度和室溫定義為23±3°C。當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度測定粉末衍射時，從強(qiáng)度看，表征(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A最重要的X-射線譜線(2-0值)表現(xiàn)為下列之一或其組合12.9±0.2、17.5土0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2和25.3±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形A與其它晶形相區(qū)分，關(guān)注在X-射線衍射圖中獨(dú)特的峰是有利的，即在2-e值處有足夠強(qiáng)度的譜線，而其它變種不顯示有顯著強(qiáng)度的諳線。當(dāng)使用CuKoc輻射線在環(huán)境溫度測定時，對于晶形A在粉末衍射圖譜中這樣的特征X-射線譜線(2-e值)為11.0±0.2、12.3±0.2、12.9±0.2、16.6±0.2、17.9±0.2、19.0士0.2和25.3±0.2。如在圖2所示，拉曼光譜技術(shù)也可以用于鑒定(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形A。當(dāng)使用激光波長632nm測定時，在拉曼光譜中從強(qiáng)度看表征(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A的最重要拉曼光譜波數(shù)(cm")表現(xiàn)為下列之一或其組合227士4、262±4、643±4、716±4、813±4、830±4、970±4、993±4、1252±4、2973±4和3273士4cm人本發(fā)明在另一方面涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A的制備方法，包含用濃鹽酸沉淀(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇的游離石咸溶液，攪拌并濾除液相，在40-60。C,優(yōu)選在45-55。C，以及在小于300mbar,優(yōu)選小于150mbar的減壓下，干燥固體20-40小時，優(yōu)選20-28小時，在小于150mbar的壓力下保持溫度在120-140°C，優(yōu)選125-135°C,干燥60-80小時，優(yōu)選70-74小時，降低溫度至50-70°C，優(yōu)選55-65°C，在小于l50mbar壓力下在5(K70。C,優(yōu)選在55-65。C再干燥產(chǎn)品20-60小時,優(yōu)選20-30小時。非常優(yōu)選的方法從(lRS^RS々RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿溶液開始，將其用濃鹽酸沉淀，進(jìn)一步攪拌24小時。濾除液相。將固體在5(TC士5匸和小于150mbar的減壓下干燥24小時。在小于150mbar壓力下保持1301:再干燥72+10小時。然后將溫度再次降低至60°C,將產(chǎn)物在6(TC和小于150mbar的減壓下再干燥24小時。獲得的物質(zhì)為(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形A。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過本文描述的方法之一可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A。(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A有在水中有非常高的溶解度的優(yōu)點(diǎn)，并且容易配制成藥物。而且，因?yàn)榫蜛為無水晶形，制劑期間不用考慮水分(水)含量。而且晶形A可抵抗水分吸收，在室溫高達(dá)60%相對濕度下可持續(xù)長的時間，至少達(dá)到3周。晶形A在室溫或較高溫度(例如高達(dá)4(TC)下在有機(jī)介質(zhì)例如氯仿、二嗜烷、乙酸乙酯、己烷、四氬呋喃、曱苯中，例如在氯仿和己烷中還是穩(wěn)定的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,!3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l，3-二醇鹽酸鹽新的晶形B。晶形B可以被用作藥物組合物的活性成分。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有作為活性成分的本發(fā)明(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l，3-二醇鹽酸鹽晶形B和至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度下測定時，從強(qiáng)度看，表征(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷國1,3-二醇鹽酸鹽晶形B的最重要的x-射線譜線(2-e值)表現(xiàn)為下列之一或其纟且合9.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、20.6±0.2和29.6±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形B與其它變種相區(qū)分，關(guān)注在X-射線衍射圖中獨(dú)特的峰是更有利的，例如在2-e值處有足夠強(qiáng)度的譜線，在這里其它變種不顯示有顯著強(qiáng)度的譜線。當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度測定時，對于晶形B在粉末衍射圖譜中這樣的特征X-射線譜線(2-e值)為9.7±0.2、10.5±0.2、13.6±0.2、14.6士0.2、20.6±0.2、21.6±0.2、27.2土0.2和29.6±0.2。如在圖4所示，拉曼光譜技術(shù)也可以用于鑒定(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形B。尤其是800cm"和200cm"之間的范圍也被拉曼顯微方法有利地使用。當(dāng)使用激光波長632nm測定時，在拉曼光譜中從強(qiáng)度看表征(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B的最重要拉曼光譜波數(shù)(cm")表現(xiàn)為下列之一或其組合633±4、720±4、836±4、995±4、1109±4、1600±4、2921土4,和2944±4cm-1。本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,3RS，6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(:3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B制備方法，包含以下步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A、超聲和在室溫以及大氣壓下使其蒸發(fā)。本發(fā)明在另一方面涉及制備晶形B的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的方法，包含以下步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A，乙醇對水的優(yōu)選比率范圍為9.5:0.5至0.5:9.5(重量/重量)，非常優(yōu)選的乙醇和水比率為9:l(重量/重量)，超聲，過濾，在室溫和大氣壓下蒸發(fā)。優(yōu)選的方法以(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A為原料。在制備(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B方法的一個實(shí)施方案中，將30-50mg(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A溶解在HPLC級的約lOO)til乙醇和水(w:w;9:1)混合物中。在超聲輔助溶解后，在環(huán)境溫度下使溶液通過連接在注射器上的0.2微米過濾器過濾進(jìn)入閃爍管中。在室溫和大氣壓下使溶劑蒸發(fā)。殘余的物質(zhì)為(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B?；蛘哂脀:w;6:1乙醇和水混合物替代乙醇和水(w:w;9:l)混合物，可以使用HPLC級的?；蛘呖梢杂肏PLC級的水替代乙醇和水(w:w;9:l)混合物。本發(fā)明在另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。晶形B(水合晶形)的優(yōu)勢是即使在高濕度下也不轉(zhuǎn)化為另一種晶形。因此，該晶形特別地適合用于濕法制粒，該方法廣泛用于制藥工業(yè)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新的晶形C。晶形C可以被用作藥物組合物的活性成分。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有作為活性成分的本發(fā)明(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C和至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度下測定時，從強(qiáng)度看，表征(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-I,3-二醇鹽酸鹽晶形C的最重要的X-射線譜線(2-e值)表現(xiàn)為下列之一或其纟且合14.1士0.2、17.4±0.2、19.5土0.2、20.0±0.2、23.4±0.2和26.6±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形C與其它變種相區(qū)分，關(guān)注在X-射線衍射圖中獨(dú)特的峰是更有利的，例如在2-e值處有足夠強(qiáng)度的譜線，在這里其它變種不顯示有顯著強(qiáng)度的譜線。當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度測定時，對于晶形C在粉末衍射圖譜中這樣的特征X-射線譜線(2-e值)為II.9+0.2、12.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2、17.3±0.2、22.3土0.2,和23.4士0.2。如在圖6所示，拉曼光譜技術(shù)也可以用于鑒定(lRS，3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-U-二醇鹽酸鹽的晶形C。當(dāng)使用激光波長632nm測定時，在拉曼光譜中從強(qiáng)度看表征(11^,3113,61^)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C的最重要拉曼光譜波數(shù)(cm")表現(xiàn)為下列之一或其組合239±4、305±4、448±4、502士4、537±4、722±4、830±4、992±4、1094±4、1243±4、2928土4和2945土4cm—、本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形C的方法，包含在超過室溫的溫度下將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿溶解在異丙醇中的步驟。本發(fā)明在另一方面涉及制備(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C的方法，包含在40-xx。C的溫度下將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿溶解在異丙醇中的步驟，其中xx是異丙醇在給定條件下的沸點(diǎn)(在環(huán)境條件下約82°C)，冷卻并用氯化氬處理溶液。非常優(yōu)選的方法以(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇晶形A的游離堿為原料。將約20g在升高的溫度(約45。C或更高)下溶解在異丙醇中至完全溶解。將樣品冷卻至環(huán)境溫度，之后用氯化氫氣體處理。在攪拌的同時使恒定吹氣的氮?dú)夤呐萃ㄟ^澄清的溶液。通過吹氣管線將無水氯化氳引入系統(tǒng)。當(dāng)觀察到沉淀時，停止氯化氫的加入。在形成后立即通過真空過濾回收(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形C。本發(fā)明在另一方面涉及晶形C的制備方法，包含以下步驟將晶形A在液體介質(zhì)中懸浮，攪拌得到的混懸液和濾除液體。液體介質(zhì)優(yōu)選選自以下的組乙腈、乙月會和水混合物、乙醇、四氫呋喃和曱醇混合物。溫度優(yōu)選保持在15-75°C,更優(yōu)選15-60。C,進(jìn)而更優(yōu)選20-45。C，最優(yōu)選20-26。C。本發(fā)明在另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形C。晶形C優(yōu)勢在于在所有已知的多晶形中具有最低吸濕性。而且在溫度1S6(TC,特別是在15-3VC,它在已知的多晶形中具有最高的熱力學(xué)穩(wěn)定性。這些性質(zhì)使晶形C特別用于配制藥物組合物和藥物。通過測定在各個溫度范圍例如15-60。C和特別是在15-35。C的平衡溶解度可以評價(jià)熱力學(xué)性質(zhì)，通過在W.Higuchi等J.Pharm.Sci.1963,52,150-153和S.R.Byrn.,SolidStateChemistryofdrugs,2ndedition,SSCIInc.,1999出版物中描述的vantHoff繪圖法(溶解度對1/T)進(jìn)行結(jié)果的圖本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新的晶形D。晶形D可以被用作藥物組合物的活性成分。因此本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有作為活性成分的本發(fā)明的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D和至少一種合適添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度下測定時，從強(qiáng)度看，表征(1尺3,3!^,6118)-6-二甲氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形D的特征最重要的X-射線譜線(2-e值)表現(xiàn)為下列之一或其組合17.9+0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和25.7±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形D與其它變種相區(qū)分，關(guān)注在X-射線衍射圖中獨(dú)特的峰是更有利的，例如在2-0值處有足夠強(qiáng)度的譜線，在這里其它變種不顯示有顯著強(qiáng)度的譜線。當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度測定時，對于晶形D在粉末衍射圖譜中這樣的特征X-射線譜線(2-e值)為10.3+0.2、12.7±0.2、13.0±0.2、13.5±0.2、18.6±0.2、25.7士0.2和28.7±0.2。如在圖8所示，拉曼光譜技術(shù)也可以用于鑒定(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1，3-二醇鹽酸鹽的晶形D。本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D的制備方法，包含加熱晶形B至至少16CTC的步驟。在另一方面本發(fā)明涉及(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形D的制備方法，包含加熱晶形B至160-185°C，優(yōu)選175-185。C，持續(xù)20-50分鐘，優(yōu)選30-40分鐘，冷卻至室溫的步驟。非常優(yōu)選的方法以新鮮制備的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B為原料。將小量樣品在XRPD玻璃毛細(xì)管中加熱至180。C持續(xù)約35分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后得到(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。本發(fā)明另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形D。本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新的晶形E。晶形E可以被用作藥物組合物的活性成分。因此本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有作為活性成分的本發(fā)明(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E和至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度下測定時，從強(qiáng)度看，表征(11^,31^,61^)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形E的最重要的X-射線譜線(2-e值)表現(xiàn)為下列之一或其組合9.7±0.2、14.9+0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、21.4土0.2和27.3+0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E與其它變種相區(qū)分，關(guān)注在X-射線衍射圖中獨(dú)特的峰是更有利的，例如在2-e值處有足夠強(qiáng)度的譜線，在這里其它變種不顯示有顯著強(qiáng)度的譜線。當(dāng)使用CuKa輻射線在環(huán)境溫度測定時，對于晶形E在粉末衍射圖譜中這樣的特征X-射線譜線(2-e值)為10.7±0.2、M.9土0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、24.2±0.2禾口2&9士0.2。如在圖IO所示，拉曼光譜技術(shù)也可以用于鑒定(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E。本發(fā)明進(jìn)一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E的制備方法，包含加熱晶形B至80-100'C的步驟。在另一方面本發(fā)明涉及(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形E的制備方法，包含加熱晶形B至80-100°C,優(yōu)選85-95。C,持續(xù)20-40分鐘，優(yōu)選25-35分鐘的步驟。非常優(yōu)選的方法以新鮮制備的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B為原料。將小量樣品在XRPD玻璃毛細(xì)管中加熱至9(TC持續(xù)約30分鐘。在此溫度下得到(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。或者，通過在60°C在環(huán)境相對濕度下干燥新鮮制備的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B2-6周制備晶形E。本發(fā)明另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(1^^，3118,61^)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。優(yōu)選的晶形為晶形A。優(yōu)選的晶形為晶形B。優(yōu)選的晶形為晶形C。優(yōu)選的晶形為晶形D。優(yōu)選的晶形為晶形E.非常優(yōu)選的晶形為晶形A、B、C，尤其優(yōu)選的晶形為晶形C。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是包含選自A、B、C、D、E晶形的一種或多種晶形的不同混合物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是包含本發(fā)明晶形混合物的組合物，優(yōu)選的晶形混合物包含選自A、B、C晶形的一種或多種，非常優(yōu)選包含晶形C。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是含有作為活性成分的本發(fā)明一種晶形或晶形混合物，優(yōu)選一種晶形，以及含有優(yōu)選至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是本發(fā)明一種晶形或晶形混合物，優(yōu)選一種晶形用于制備治療疼痛藥物的用途。優(yōu)選的疼痛選自急性疼痛、')"曼性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛，更優(yōu)選急性或t曼性疼痛。本發(fā)明的藥物組合物除含有(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形外，優(yōu)選含有一種或多種合適的添加劑和/或輔劑，例如載體物質(zhì)、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，可以以下列劑型施用以可注射溶液、滴劑或漿劑形式的液體藥物制劑，以顆粒劑、片劑、小球、貼劑、膠嚢、膏藥或氣霧劑形式的半固體或固體藥物制劑。輔劑物質(zhì)等及其使用量的選擇取決于藥物是否為下列施用方式口服、經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔、直腸或局部，例如經(jīng)皮膚、粘膜或眼睛給藥。用于口服的合適制劑的形式為片劑、糖包衣丸劑、膠嚢、顆粒劑、滴劑、漿劑和糖漿，適合腸胃外、局部和吸入施用的形式為溶液、混懸劑、容易重構(gòu)的干制劑以及噴霧劑。多種顆粒形式例如片狀物或晶體可以例如被壓縮到片劑中，填充到膠嚢里或懸浮在合適的液體中。以貯庫形式、溶解形式或以膏藥形式的晶形，任選加入促進(jìn)皮膚滲透的物質(zhì)，適用于作透皮施用制劑?？梢钥诜蛲钙な┯玫闹苿┬问娇梢詾楸景l(fā)明晶形提供延遲釋放。原則上本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它活性成分可以添加到本發(fā)明的藥物/藥物組合物中。使用例如在"Remington'sPharmaceuticalSciences",A.R.Gennaro(ed.)，第17版,Mack出版公司Eastern,Pa.(1985),特別在第8部分,76至93章中描述的在本領(lǐng)域眾所周知的材料、手段、設(shè)備和方法制備本發(fā)明藥物劑型/藥物。描述的各個部分以參考的方式引入并形成本發(fā)明的一部分。施用給患者活性成分的量依據(jù)患者體重、施用類型、醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥和病癥嚴(yán)重性而變化j艮據(jù)本發(fā)明正常施用0.005至1000mg/kg,優(yōu)選0.05至5mg/kg晶形。優(yōu)選本發(fā)明晶形用于疼痛的治療，其中疼痛優(yōu)先選自慢性疼痛、急性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛，更優(yōu)選的疼痛是十曼性疼痛或急性疼痛。此外，本發(fā)明涉及使用足夠量的本發(fā)明晶形治療疾病的方法，優(yōu)選治療疼痛、尿失禁、抑郁癥或焦慮癥，優(yōu)選疼痛，更優(yōu)選選自以下的組的疼痛'f曼性疼痛、急性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛，更優(yōu)選治療慢性疼痛或急性疼痛。下列實(shí)施例將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，而沒有對其構(gòu)成限制。實(shí)施例1:晶形A、B和C粉末衍射圖譜用配備有彎曲鍺單色器和線性位置敏感檢測器的STOEStadiP粉末衍射儀完成粉末數(shù)據(jù)收集。將樣品制備為平面樣品。使用帶有單色CuKai(X=1.54051A)輻射線的銅X-射線管在50kV和30mA產(chǎn)生光束源。用于測定的26面積為2。-50。。使用的步寬為0.05度。在溫度23±1°收集數(shù)據(jù)。晶形A的X-射線粉末圖譜在圖1顯示，晶形B的X-射線粉末圖譜在圖3顯示，晶形C的X-射線粉末圖譜在圖5顯示。數(shù)據(jù)在表1中顯示。實(shí)施例2:晶形D和E的粉末衍射圖諶在ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀上使用CuKa輻射線完成粉末數(shù)據(jù)收集。儀器配備有精細(xì)聚焦X-射線管。管電壓和安培數(shù)分別設(shè)定為40kV和40mA。分支和散射狹縫設(shè)定為1。，接收狹縫設(shè)定在0.15mm。通過NaI閃爍檢測器檢測衍射的輻射線。使用3°/分鐘(0.4秒/0.02。步)從2.5至40。20連續(xù)掃描0-20。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)品以檢查4義器的線性。在溫度23士r收集數(shù)據(jù)。晶形D的X-射線粉末衍射圖譜在圖7顯示，晶形E的X-射線粉末衍射圖譜在圖9顯示。數(shù)據(jù)在表1中顯示。表l:峰和相對強(qiáng)度列表(。2e，具有1/11值的峰)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例3:晶形A、B和C的拉曼光譜使用拉曼顯微鏡檢查法研究了(1!^,3118,61^)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的多晶形。使用的拉曼分光光度計(jì)是JobinYvonHoribaLabram。顯微鏡是OlympusBX40系統(tǒng)，100xObj.,二級管激光632nm。拉曼顯微鏡檢查法能夠區(qū)分晶形A、B、C和D。兩種晶形光譜之間的差異出現(xiàn)在整個光語范圍(3500-150cm—1)。晶形A的結(jié)果在圖2中顯示，晶形B的結(jié)果在圖4中顯示，晶形C的結(jié)果在圖6中顯示。實(shí)施例4:晶形D和E的拉曼光譜使用拉曼顯分光鏡檢法研究了(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l，3-二醇鹽酸鹽的多晶形。使用InGaAs4全測器在NicoletMagna960J專立葉變:l灸纟工外光i普^[義配備拉曼分光鏡附件界面上獲得拉曼光譜。附件應(yīng)用1064nm激發(fā)波長和大約0.45WofNd:YAG激光電源。代表256共同疊加掃描的光譜以4cm"分辨率獲得。通過將一部分放入5-mm直徑玻璃管并方文置此管于分光光度計(jì)中制備用于分析的樣品。在使用時將分光光度計(jì)用硫和環(huán)己烷標(biāo)刻度(波長)。晶形D的結(jié)果在圖8中顯示，晶形E的結(jié)果在圖10中顯示。實(shí)施例5:可變溫度X-射線粉末衍射試驗(yàn)使用CuKoc輻射線在ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀上完成可變溫度粉末衍射數(shù)據(jù)收集。為儀器配備精細(xì)聚焦X-射線管。管電壓和安培數(shù)分別設(shè)定為40kV和40mA。分支和散射狹縫設(shè)定為1°,接收狹縫設(shè)定在0.15mm。通過NaI閃爍檢測器檢測衍射的輻射線。使用3°/分鐘(0.4秒/0.02°步)從2.5至40。20連續(xù)掃描6-20。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)品以才僉查4義器的線性。為4義器配備AntonPaarHTK1200高溫臺架和陶瓷才羊品支架。實(shí)施可變溫度X-射線粉末衍射試驗(yàn)，因此從晶形B制備了晶形E。在90。C試驗(yàn)期間半小時后晶形B轉(zhuǎn)化為晶形E。實(shí)施例6:在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙腈中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘余物過濾出來。實(shí)施例7:a)在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙腈和水混合物(99:1重量/重量)中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘余物過濾出來。b)當(dāng)方法在6(TC進(jìn)行時，也可獲得晶形C。實(shí)施例8:a)在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙醇中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘余物過濾出來。b)當(dāng)方法在60。C完成時，也可獲得晶形C。實(shí)施例9:在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在四氫呋喃和曱醇混合物(95:5重量/重量)中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘余物過濾出來。實(shí)施例10:在相對濕度35%和室溫下將晶形B在開口玻璃容器中在潮濕房間儲存。在儲藏前和在這些條件下儲存4、14、19和21天后取出樣品。在所有這些樣品中發(fā)現(xiàn)只有晶形B。實(shí)施例11:在相對濕度60%和室溫下將晶形B在開口玻璃容器中在潮濕房間儲存。在儲藏前和在這些條件下儲存7、17和22天后取出樣品。在所有這些樣品中發(fā)現(xiàn)只有晶形B。實(shí)施例12:在相對濕度75%和室溫下將晶形B在開口玻璃容器中在潮濕房間儲存。在儲藏前和在這些條件下儲存6、13和23天后取出樣品。在所有這些樣品中發(fā)現(xiàn)只有晶形B。實(shí)施例13:在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙醇和水(95:5;61.5:1;18.3:1,8.3:1,3.8:1和1:2.8,每種情況下都是重量/重量)混合物中，在此溫度下攪拌幾小時。隨后在減壓下去除乙醇/水混合物。將因此得到的晶形B殘余物過濾出來。權(quán)利要求1.當(dāng)使用CuKα輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在12.9+0.2、17.5±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2和25.3±0.2顯示X-射線譜線(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1，3-二醇鹽酸鹽的晶形A。2.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中另外至少在11.0±0.2、12.3+0.2、16.6士0.2和17.9士0.2顯示X-射線譜線(2-e值)的權(quán)利要求1的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形A。3.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中顯示的X-射線圖譜(2-e值)基本上如圖1所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A。4.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，在拉曼光譜中至少以在227±4、262±4、643±4、716±4、813±4、830±4、970±4、993±4、1252士4、2973士4和3273土4cm-1的譜帶為特征的(lRS,3RS,6RS)畫6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A。5.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，表現(xiàn)的拉曼光譜基本上如圖2所示的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A。6.權(quán)利要求1-5—項(xiàng)或多項(xiàng)的(11^,3尺3，61^)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A的制備方法，包含下列步驟用鹽酸沉淀(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離石成溶液，分離由此獲得的固體，在40-6(TC和小于300mbar的減壓下干燥固體20-40小時，然后保持溫度在120-M0。C，在小于150mbar壓力下持續(xù)60-80小時，隨后降低溫度至50-70°C,在5(K70°C和小于150mbar下再干燥產(chǎn)物20-60小時。7.權(quán)利要求6的方法，包含下列步驟用鹽酸沉淀(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿溶液，攪拌和過濾，在45-55。C和小于150mbar減壓下干燥獲得的固體20-28小時，然后保持溫度在125-135。C和壓力小于"0mbar持續(xù)70-74小時，隨后降低溫度至55-65°C，在55-65。C,小于l50mbar下再干燥產(chǎn)物20-30小時。8.權(quán)利要求6或7的方法，包含下列步驟用濃鹽酸沉淀(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿溶液，攪拌24小時，濾除液相，在45-55。C和小于150mbar減壓下千燥由此獲得的固體24小時，保持溫度在130。C持續(xù)62-82小時，隨后降低溫度至60。C,在60。C和小于150mbar下再干燥24小時。9.通過權(quán)利要求6-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A。10.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在9.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、16.3士0.2、20.6±0.2和29.6±0.2顯示X國射線譜線(2-e值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形B。11.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少另外在10.5±0.2、21.6±0.2和27.2±0.2顯示X-射線譜線(2-0值)的權(quán)利要求10的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。12.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現(xiàn)的X-射線圖譜(2-0值)基本上如在圖3中所示的(11^,31^,6113)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。13.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，在拉曼光譜中至少以在633±4、720士4、836士4、995±4、1109±4、1600±4,2921士4和2944±4cm—1的譜帶為特征的(1RS,3RS，6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。14.當(dāng)使用激光波長632nm測定時表現(xiàn)的拉曼光譜基本上如圖4所示的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B。15.權(quán)利要求10-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基_1_(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B的制備方法，包含下列步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A,超聲并使其在室溫和大氣壓下蒸發(fā)。16.權(quán)利要求15的方法，包含下列步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A，乙醇與水優(yōu)選比率范圍為9.5:0.5至0.5:9.5,非常優(yōu)選的乙醇和水比率為9:1，超聲，過濾，使其在室溫和大氣壓下蒸發(fā)。17.權(quán)利要求15或16的方法，包含下列步驟將晶形A溶解在乙醇和水9:1比率的混合物中，超聲，過濾，使其在室溫、大氣壓下蒸發(fā)。18.權(quán)利要求15-17任何一項(xiàng)的方法，包含下列步驟將30-50mg(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A溶解在約100^HPLC級的乙醇和水(重量/重量9:l)的混合物中，超聲，在環(huán)境溫度下使溶液通過連接在注射器上的0.2微米過濾器過濾進(jìn)入閃爍管中，在室溫和大氣壓下使溶劑蒸發(fā)。19.通過權(quán)利要求15-18中一項(xiàng)或多項(xiàng)方法可獲得的(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。20.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在14.1±0.2、17.4士0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2和26.6±0.2顯示X-射線譜線(2-0值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l，3-二醇鹽酸鹽的晶形C。21.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少另外在11.9±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2、17.3±0.2和22.3±0.2顯示X-射線譜線(2-e值)的權(quán)利要求20的(1113,31^,6113)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。22.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現(xiàn)的X-射線圖譜(2-e值)基本上如在圖5中所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。23.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，在拉曼光譜中至少以在239±4、305±4、448士4、502±4、537±4、722±4、830±4、992±4、1094±4、1243±4、2928±4和2945±4cm國1的譜帶為特征的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。24.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，表現(xiàn)的拉曼光譜基本上如圖6所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。25.權(quán)利要求20-24任何一項(xiàng)晶形C的制備方法，包含在超過室溫的溫度下將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇游離堿溶解在異丙醇中的步驟。26.權(quán)利要求25的方法，包含將(1113,3113,6113)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿在W。C至xx。C溫度下溶解在異丙醇中的步驟，其中XX匸為在給定條件下異丙醇的沸點(diǎn)，冷卻并用鹽酸處理該溶液。27.權(quán)利要求25或26的方法，包含下列步驟將(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇游離堿在4(TC至xx。C溫度下溶解在異丙醇中，其中xx。C為在給定條件下異丙醇的沸點(diǎn)，冷卻所得溶液至環(huán)境溫度，用無水氯化氫氣體處理該溶液。28.權(quán)利要求20-24任何一項(xiàng)晶形C的制備方法，包含將晶形A在液體介質(zhì)中懸浮，攪拌得到的混懸液并過濾的步驟。29.權(quán)利要求28的方法，特征在于液體介質(zhì)為乙腈、乙腈和水的混合物、乙醇或四氬^^喃和曱醇的混合物。30.權(quán)利要求28或29的方法，特征在于在15-75。C溫度，優(yōu)選在15-6(TC,更優(yōu)選在20-45。C,進(jìn)而更優(yōu)選20-26。C實(shí)施。31.通過權(quán)利要求25-30中一項(xiàng)或多項(xiàng)方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l，3-二醇鹽酸鹽晶形C。32.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在17.9士0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和25.7±0.2顯示X陽射線譜線(2畫e值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形D。33.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少另外在10.3±0.2、12.7±0.2、13.0+0.2、13.5士0.2和28.7±0.2顯示X-射線譜線(2-9值)的權(quán)利要求32的(lRS^RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。34.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現(xiàn)的X-射線圖譜(2-e值)基本上如在圖7中所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。35.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，表現(xiàn)的拉曼光譜基本上如圖8所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。36.權(quán)利要求32-35任何一項(xiàng)或多項(xiàng)的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D的制備方法，包含加熱晶形B至至少16(TC的步驟。37.權(quán)利要求36的方法，包含下列步驟加熱晶形B至160-185°C,優(yōu)選175-185。C，持續(xù)20-50分鐘，優(yōu)選30-40分鐘，并冷卻至室溫。38.權(quán)利要求36或37的方法，包含加熱晶形B至175-185。C持續(xù)30-40分鐘，并冷卻至室溫的步驟。39.權(quán)利要求36-38中一項(xiàng)或多項(xiàng)方法可獲得的(1118,3113,6113)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。40.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在9.7±0.2、14.9±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2和27.3士0.2顯示X誦射線譜線(2-e值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E。41.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中，至少另外在10.7±0.2、14.9±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、24.2+0.2和28.9±0.2顯示X陽射線譜線(2-0值)的權(quán)利要求40的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。42.當(dāng)使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現(xiàn)的X-射線圖譜(2-e值)基本上如在圖9中所示的(11^,31^,61^)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。43.當(dāng)使用激光波長632nm測定時，表現(xiàn)的拉曼光譜基本上如圖10所示的(1118,31^,61^)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形E。44.權(quán)利要求40-43—項(xiàng)或多項(xiàng)的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E的制備方法，包含加熱晶形B至80-100。C的步驟。45.權(quán)利要求44的方法，包含加熱晶形B至80-10(TC，優(yōu)選85-95°C，持續(xù)20-40分鐘，優(yōu)選25-35分鐘的步驟。46.權(quán)利要求44或45的方法，包含加熱晶形B至85-95。C持續(xù)25-35分鐘的步驟。47.權(quán)利要求40-43的(11^,31^,6113)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E的制備方法，包含在6(TC環(huán)境相對濕度下干燥晶形B持續(xù)2至6周的步驟。48.權(quán)利要求44-47中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中晶形B為新鮮制備的。49.通過權(quán)利要求44-48的一項(xiàng)或多項(xiàng)方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環(huán)己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E。50.包含權(quán)利要求l-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中一項(xiàng)或多項(xiàng)的一種或多種晶形混合物的組合物，優(yōu)選的晶形混合物包含一種或多種選自晶形A、B、C的組中的晶形，更優(yōu)選的組合物包含晶形A。51.含有作為活性成分的權(quán)利要求1-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中一項(xiàng)或多項(xiàng)的一種晶形或多種晶形混合物，優(yōu)選一種晶形，以及含有優(yōu)選至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。52.含有作為活性成分的權(quán)利要求1-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中的一種晶形或多種晶形混合物，優(yōu)選一種晶形，以及含有優(yōu)選至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物。53.;〖又利要求52的藥物，用于治療和/或預(yù)防一種或多種選自以下組的疾病疼痛、尿失禁、抑郁癥和焦慮癥。54.權(quán)利要求53的藥物，其中疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和炎癥性疼痛，更優(yōu)選的疼痛是慢性疼痛或急性疼痛。55.權(quán)利要求l-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中的一種晶形或多種晶形混合物，優(yōu)選一種晶形，用于制備治療疼痛、尿失禁、抑郁癥或焦慮癥的藥物的用途。56.權(quán)利要求55的用途，其中疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和炎癥性疼痛，優(yōu)選疼痛是慢性疼痛或急性疼痛。全文摘要本發(fā)明涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己烷-1，3-二醇鹽酸鹽(1)的固體晶形、制備1的方法、使用1的方法、1作為鎮(zhèn)痛藥的用途和包含1的藥物組合物。文檔編號A61K31/135GK101128417SQ200680006232公開日2008年2月20日申請日期2006年2月21日優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日發(fā)明者A·費(fèi)希爾,D·利施克,H·巴施曼,M·格魯斯,W·希爾申請人:格呂倫塔爾有限公司