專利名稱：過氧化物酶體增殖物激活受體(ppar)活化劑和甾醇吸收抑制劑的組合藥以及對于血管適 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物血管和脂血疾病例如與動脈粥樣硬化、血膽固醇過多以及其它血管疾病有關(guān)的血管疾病和脂血疾病的、含有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)活化劑和某些甾醇吸收抑制劑的組合物和治療性組合藥(combination)。
背景技術(shù)：
在西方世界，冠狀動脈粥樣硬化心臟病(CHD)是引起死亡和血管疾病發(fā)病的主要原因。對于冠狀動脈粥樣硬化心臟病的危險因素包括高血壓、糖尿病、家族史、男性性別、吸煙和血清膽固醇?？偰懝檀妓匠^225-250mg/dl則CHD的危險性明顯增大。
膽固醇酯是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分以及膽固醇在動脈壁細(xì)胞中的主要儲存形式。膽固醇酯的形成也是膳食膽固醇在腸內(nèi)吸收的一個步驟。因此，抑制膽固醇酯的形成和降低血清膽固醇可以抑制動脈粥樣硬化斑塊形成的進(jìn)展，減少膽固醇酯在動脈壁內(nèi)的聚集并阻斷膳食膽固醇的腸吸收。
在哺乳動物和動物體內(nèi)全身膽固醇穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)涉及膳食膽固醇的調(diào)節(jié)和膽固醇生物合成、膽汁酸生物合成的調(diào)節(jié)以及含有膽固醇的血漿脂蛋白的分解代謝。肝臟是負(fù)責(zé)膽固醇生物合成和分解代謝的主要器官，因此，血漿膽固醇水平是主要的決定因素。肝臟是合成和分泌極低密度脂蛋白(VLDL)的場所，隨后極低密度脂蛋白在循環(huán)中代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血漿中主要帶有膽固醇的脂蛋白并且其濃度的提高與動脈粥樣硬化的增加有關(guān)。無論如何，當(dāng)腸膽固醇吸收減少時，較少的膽固醇被輸送到肝臟。所述作用的結(jié)果是減少肝脂蛋白(VLDL)的產(chǎn)生并且增加血漿膽固醇(大部分為LDL)的肝清除。因此，抑制腸膽固醇吸收的凈效應(yīng)是降低血漿中膽固醇水平。
貝酸(fibric acid)衍生物(“貝特類(fibrates)”)如非諾貝特、吉非貝齊和氯貝丁酯已用于降低甘油三酯、適度地降低LDL水平和增加HDL水平。也已經(jīng)知道貝酸衍生物是過氧化物酶體增殖物激活受體α活化劑。
美國專利號5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分別公開了羥基取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物和取代的β-內(nèi)酰胺化合物，這些化合物用于降低膽固醇和/或抑制哺乳動物動脈壁中含有膽固醇的斑塊的形成。美國專利號5,846,966和5,661,145分別公開了羥基取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物與HMG CoA還原酶抑制劑結(jié)合來預(yù)防或治療動脈粥樣硬化和降低血漿甾醇水平。
PCT專利申請?zhí)朩O 00/38725公開了各種心血管治療性組合藥，包括與貝酸衍生物、煙酸衍生物、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、甾醇吸收拮抗劑、植物甾醇、甾烷醇(stanol)、抗高血壓劑或膽汁酸鰲合劑結(jié)合的回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑或膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
美國專利號5,698,527公開了作為膽固醇吸收抑制劑單獨(dú)使用或與某些其它用于治療高膽固醇血癥和相關(guān)疾病的降膽固醇藥結(jié)合使用的由二糖取代的麥角甾烷酮衍生物。
盡管目前在治療血管疾病方面取得了進(jìn)展，但是在本領(lǐng)域仍然存在對改進(jìn)的化合物和對于高脂血癥、動脈粥樣硬化和其它血管疾病的治療方法的需求。
發(fā)明概述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(I)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(I)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(I)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(I)中Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R和R2獨(dú)立選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立選自0、1、2、3或4；條件是至少q和r之一是1，m、n、p、q和r的總和是1、2、3、4、5或6；和條件是當(dāng)p是0和r是1時，m、q和n的總和是1、2、3、4或5；
R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；和R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種貝酸衍生物；和(b)由以下式(II)代表的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(II)化合物或其鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(III)代表的甾醇吸收抑制劑
或其異構(gòu)體，或式(III)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(III)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級烷基和芳基；或者R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、鄰-鹵代基、間-鹵代基、鄰-低級烷基、間-低級烷基、-(低級亞烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4獨(dú)立為1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基R5、氫、對-低級烷基、芳基、-NO2、-CF3和對-鹵代基；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；和R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基。
另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(IV)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(IV)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(IV)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(IV)中A選自R2取代的雜環(huán)烷基、R2取代的雜芳基、R2取代的苯并稠合的雜環(huán)烷基和R2取代的苯并稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一個鍵，或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺環(huán)基團(tuán) R1選自以下基團(tuán)-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-，-C(O)-，亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5且r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6亞烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6是亞環(huán)烷基，f是1-5和g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R5選自
R6和R7獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R5與相鄰的R6一起、或R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立為0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R6可以相同或者不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時，R7可以相同或者不相同；以及當(dāng)Q是一個鍵時，R1也可以選自 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12獨(dú)立選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或R10和R11一起是＝O，或R12和R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立是0-4；條件是s和t至少一個是1，m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0且t是1時，m、s和n的總和是1-5；條件是當(dāng)p是0且s是1時，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立是1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；R2是1-3個選自以下基團(tuán)的在環(huán)碳原子上的取代基氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵代基、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時，R2如上所定義，或是＝O或是 當(dāng)R2是在可取代的環(huán)氮原子上的取代基時，它是氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18、 其中J是-O-、-NH-、NR18-或-CH2-；R3和R4獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17獨(dú)立為1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的基團(tuán)氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵代基；R14和R15獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17取代的芳基；R18是氫或(C1-C6)烷基；和R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(V)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(V)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(V)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R是-OR6-、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級烷基或芳基；或R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q的總和是1、2、3、4或5；R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；和R10是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(VI)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(VI)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(VI)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(VI)中R1是 R2和R3獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(二-低級烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級烷基)＝CH-；或R1與相鄰的R2一起、或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級烷基)-基團(tuán)；u和v獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，v是1；條件是當(dāng)R3是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，u是1；條件是當(dāng)v是2或3時，R2可以相同或者不同；以及條件是當(dāng)u是2或3時，R3可以相同或者不相同；R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-，亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5，條件是e和r的總和是0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞烯基)-；B-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞烯基)-，其中Z如上所定義，其中t是0、1、2或3，條件是在亞烯基鏈中t和碳原子數(shù)的總和是2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6環(huán)亞環(huán)烷基，f是1、2、3、4或5且g是0、1、2、3、4或5，條件是f和g的總和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞烯基)-或B-(C2-C6亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定義，條件是在亞烯基鏈中t和碳原子數(shù)的總和是2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定義，a、b和d獨(dú)立是0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b和d的總和是0、1、2、3、4、5、或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6個碳原子的環(huán)烷基且s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成基團(tuán) B選自2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、唑基和呋喃基以及其含氮的雜芳基、N-氧化物，或
W是1-3個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基用于在環(huán)碳原子上進(jìn)行取代的低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級烷氧基亞氨基)-低級烷基、低級鏈烷二?；?、低級烷基低級鏈烷二?；⑾┍趸?、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級亞烷基、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基、OH、鹵代基、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級亞烷基氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級亞烷基氧基)-和 以及被取代的雜芳環(huán)氮原子上的取代基(當(dāng)存在取代基時)，它們選自低級烷基、低級烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級亞烷基、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3個獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵代基的基團(tuán)；R8和R9獨(dú)立選自H或低級烷基；R10選自低級烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級烷基、苯基或R7-苯基；R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立選自H和對于W定義的基團(tuán)；或者R15是氫，R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧戊環(huán)基；
R19是H、低級烷基、苯基或苯基低級烷基；和R20和R21獨(dú)立選自苯基、W取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上所定義。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(VII)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(VII)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(VII)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(VII)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)P-其中P是0、1或2；B是 E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈、飽和或含一個或多個雙鍵；R是氫、直鏈或支鏈、飽和或含有一個或多個雙鍵的C1-C15烷基，或是B-(CH2)r，其中r是0、1、2或3；R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級烷基；和R6是OH、低級烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中所述取代基是1-3個獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代基、低級烷基氨基和二低級烷基氨基的基團(tuán)。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(VIII)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(VIII)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(VIII)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立選自
條件是當(dāng)R26是H或OH時，G不是H；R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W獨(dú)立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31選自H和(C1-C4)烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下的取代基鹵代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的基團(tuán)；或者R32是共價鍵，R31與其所連接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；
Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是鍵，或者與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子一起形成螺旋基團(tuán) R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2，e是0-5，r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6)亞烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R12是 R13和R14獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R13可以相同或不相同；和條件是當(dāng)b是2或3時，R14可以相同或不相同；以及當(dāng)Q是鍵時，R1也可以是 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和C(二-(C1-C6)烷基)；
R10和R11獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R15和R17獨(dú)立選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和O(CO)NR19R20；R16和R18獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立是0-4；條件是s和t至少一個是1，m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0且t是1時，m、s和n的總和是1-5；條件是當(dāng)p是0且s是1時，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立是1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；以及當(dāng)Q是鍵和R1是 時，Ar1也可以是吡啶基、異唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立是1-3個獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代基的基團(tuán)；和R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有以下成分的組合物(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(IX)代表的甾醇吸收抑制劑 或其異構(gòu)體，或式(IX)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(IX)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(IX)中R26選自a)OH；b)OCH3；c)氟和d)氯；R1選自以下的基團(tuán) 、-SO3H；天然和非天然氨基酸；R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W獨(dú)立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30獨(dú)立選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31獨(dú)立選自H和(C1-C4)烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下的取代基H、鹵代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的基團(tuán)；或者R32是共價鍵和，R31與其所連接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子一起形成螺環(huán)基團(tuán) R12是烷基或
R13和R14獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R13可以相同或不相同；和條件是當(dāng)b是2或3時，R14可以相同或不相同；R10和R11獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；Ar1也可以是吡啶基、異唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代基；和R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
也提供治療性組合藥，所述用藥形式包括(a)至少一種第一劑量的過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種第二劑量的由以上式(1-IX)代表的甾醇吸收抑制劑或其異構(gòu)體，或式(I-IX)化合物或其異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(I-IX)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中所述第一劑量和第二劑量一起組成治療或預(yù)防血管疾病、糖尿病、肥胖癥或者降低哺乳動物血漿甾醇濃度的治療有效量。
還可提供用于治療或預(yù)防血管疾病、糖尿病、肥胖癥或降低哺乳動物血漿內(nèi)甾醇濃度的藥物組合物，包括治療有效量的上述組合物或治療性組合藥以及藥學(xué)上可接受的載體。
還可提供治療或預(yù)防血管疾病、糖尿病、肥胖癥或降低哺乳動物血漿內(nèi)甾醇濃度的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的上述組合物或治療性組合藥。
可以理解，除了在操作實(shí)施例中，或另外指出時，所有表示成分量、反應(yīng)條件等在說明書和權(quán)利要求中使用的數(shù)據(jù)在一切情況下由術(shù)語“大約”修飾。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物和治療組合藥包括至少一種(一種或多種)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的活化劑。這些活化劑作為過氧化物酶體增殖物激活受體的激動劑。已確定了三種PPAR的亞型，它們稱為過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)、氧化物酶體增殖蛋白激活性受體γ(PPARγ)和氧化物酶體增殖蛋白激活性受體δ(PPARδ)。應(yīng)該注意到在文獻(xiàn)中PPARδ也稱為PPARβ和NUCl，這些名稱都指同一受體。
PPARα調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。PPARα由貝特類和一些介質(zhì)以及長鏈脂肪酸激活，其涉及刺激脂肪酸的β-氧化。所述PPARγ受體亞型涉及激活脂肪細(xì)胞分化程序但不涉及刺激肝臟中的過氧化物酶體增殖物。已確定PPARδ對提高哺乳動物的高密度脂蛋白(HDL)水平有用。參考例如WO 97/28149。
PPARα活化劑化合物特別是可用于降低甘油三酯、適度降低LDL水平和提高HDL水平?？捎糜诒景l(fā)明組合物的PPARα活化劑的實(shí)例包括貝特類。
合適的貝酸衍生物(“貝特類”)的非限定性實(shí)例包括氯貝丁酯(例如2-(對-氯代苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，例如ATROMID-S膠囊，其可以從Wyeth-Ayerst購買得到)；吉非貝齊(例如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，例如LOPID片劑，其可以從Parke Davis購買得到)；環(huán)丙貝特(C.A.S.Registry第52214-84-3號，參見U.S.專利號3,948,973，其結(jié)合到本文中作為參考)；苯扎貝特(C.A.S.Registry第41859-67-0號，參見U.S.專利號3,781,328，其結(jié)合到本文中作為參考)；克利貝特(C.A.S.Registry第30299-08-2號，參見U.S.專利號3,716,583，其結(jié)合到本文中作為參考)；比尼貝特(C.A.S.Registry第69047-39-8號，參見BE 884722，其結(jié)合到本文中作為參考)；利非貝羅(C.A.S.Registry第96609-16-4號)；非諾貝特(例如TRICOR微粉化非諾貝特(2-[4-(4-氯代苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，1-甲基乙酯)，其可以從Abbott Laboratories購得，或LIPANTHYL微粉化非諾貝特，其可以從法國Labortoire Founirr購買得到)及其混合物。這些化合物可以不同的形式使用，包括但不限于酸形式、鹽形式、外消旋物、對映異構(gòu)體、兩性離子和互變體。
用于本發(fā)明的PPARα活化劑的其它實(shí)例包括如在美國專利號6,028,109(其結(jié)合到本文中作為參考)公開的氟代苯基化合物；在WO00/75103(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的某些取代的苯基丙酸化合物；以及在WO 98/43081(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的PPARα活化劑化合物。
用于本發(fā)明組合物中的合適的PPARγ活化劑的非限定性實(shí)例包括合適的glitazone或噻唑烷二酮的衍生物，例如曲格列酮(REZULIN曲格列酮(-5-[[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基)-2，4-噻唑烷二酮)，可以從Parke-Davis購買得到)；羅西格列酮(例如AVANDIA羅西格列酮順丁烯二酸酯(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)，從SmithKline Beecham購買得到)和吡格列酮(例如ACTOSTM吡格列酮鹽酸鹽(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一鹽酸鹽，從Takeda Pharmaceuticals購買得到)。其它有用的噻唑烷二酮類包括環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮以及如在WO98/05331(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的BRL 49653；在WO00/76488(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的PPARγ活化劑化合物；和在美國專利號5,994,554(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的PPARγ活化劑化合物。
其它有用的PPARγ活化劑化合物包括一些如在美國專利號5,859,051(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的乙酰苯酚類；一些在WO 99/20275(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的喹啉苯基化合物；在WO 99/38845(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的芳基化合物；一些在WO 00/63161(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的1，4-二取代的苯基化合物；一些在WO 01/00579(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的芳基化合物；一些在WO 01/12612和WO 01/12187(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的苯甲酸化合物；以及在WO97/31907(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的被取代的4-羥基-苯基alconic acid化合物。
PPARδ化合物尤其可用于降低甘油三酯水平或提高HDL水平。用于本發(fā)明組合物的合適的PPARδ活化劑的非限定性實(shí)例包括合適的噻唑和唑衍生物如C.A.S.Registry第317318-32-4號，如在WO01/00603(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開；一些如在WO97/28149(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的氟代、氯代或硫代苯氧基苯乙酸類；如在美國專利號5,093,365(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的合適的非-β-可氧化的脂肪酸類似物；以及在WO99/04815(其結(jié)合到本文中作為參考)中所公開的PPARδ活化劑化合物。
另外，用于激活各種PPARα、PPARγ、PPARδ的組合藥的具有多種功能的化合物也用于本發(fā)明的組合物中。非-限定性實(shí)例包括一些如在美國專利號6,248,781、WO 00/23416、WO 00/23415、WO00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451和WO 00/63153(所有這些都結(jié)合到本文中作為參考)中公開的取代的芳基化合物，所述化合物被認(rèn)為可以作為PPARα和/或PPARγ活化劑化合物?？捎玫腜PARα和/或PPARγ活化劑化合物的其它非限定性實(shí)例包括如在WO97/25042(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的活化劑化合物；如在WO00/63190(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的活化劑化合物；如在WO01/21181(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的活化劑化合物；如在WO01/16120(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的聯(lián)芳基-(噻)唑化合物；如在WO 00/63196和WO 00/63209(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的活化劑化合物；如在美國專利號6,008,237(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的被取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物；如在WO00/78312和WO 00/78313G(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的芳基噻唑烷二酮和芳基唑烷二酮化合物；如在WO 98/05331(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸化合物；如在美國專利號6,166,049(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的芳基化合物；如在WO 01/17994(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的唑化合物；如在WO 01/25225和WO01/25226(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的二硫戊環(huán)化合物。
其它可用的PPAR活化劑化合物包括如在WO 01/14349、WO01/14350和WO 01/04351(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的取代的芐基噻唑烷-2，4-二酮化合物；如在WO 00/50392(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的巰基羧酸化合物；如在WO 00/53563(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的殼二孢呋喃酮化合物；如在WO 99/46232(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的羧酸化合物；如在WO 99/12534(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的化合物；如在WO 99/15520(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的苯化合物；如在WO 01/21578(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的鄰-anisamide化合物；以及如在WO01/40192(其結(jié)合到本文中作為參考)中公開的PPAR活化劑化合物。
以治療有效量給予過氧化物酶體增殖物激活受體的活化劑治療特殊的病癥如日劑量可以在每天大約0.1-1000mg范圍內(nèi)，優(yōu)選為大約0.25-50mg/天，更優(yōu)選為每天約10mg，以單一劑量或2-4分劑量給予。然而，精確的劑量根據(jù)臨床確定以及所給予化合物的效能、病人的年齡、體重、狀態(tài)和反應(yīng)這些因素決定。
術(shù)語“治療有效量”指所述組合物的治療劑的量，如過氧化物酶體增殖物激活受體的活化劑、甾醇吸收抑制劑和其它以下所述藥物或治療劑，其可以引起認(rèn)為應(yīng)該給予的組織、系統(tǒng)、動物或哺乳動物(例如研究人員、醫(yī)生或獸醫(yī))的生物的或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，該反應(yīng)包括所治療的病癥或疾病癥狀的減輕以及預(yù)防、減慢或停止一種或多種病癥如血管病例如高脂血癥(例如動脈粥樣硬化、血膽固醇過多或谷固醇血癥)、血管炎癥、中風(fēng)、糖尿病、肥胖的進(jìn)展和/或降低血漿中甾醇(例如膽固醇)的水平。
本文使用的“聯(lián)合治療”或“治療組合藥”指給予兩種或更多種治療劑如過氧化物酶體增殖物激活受體的活化劑和甾醇吸收抑制劑以便預(yù)防或治療疾病如血管病如高脂血癥(例如動脈粥樣硬化、血膽固醇過多或谷固醇血癥)、血管炎癥、中風(fēng)、糖尿病、肥胖癥和/或降低血漿中甾醇(例如膽固醇)的水平。本文使用的“血管”包括心血管、腦血管以及兼有兩者。本發(fā)明的組合物、組合藥和治療劑可以通過任何合適的方式給予，該方式可以使這些化合物與體內(nèi)作用部位如在哺乳動物或人的血漿、肝臟或小腸中產(chǎn)生接觸。所述給藥方式包括將這些治療劑以實(shí)質(zhì)上同時存在的方式如以具有固定比率活性成分的單一片劑或膠囊的方式共同給藥，或以每一治療劑的單一膠囊多次給藥的方式給藥。這些給藥方式也包括以連續(xù)的方式使用每一類型的治療劑。在這兩種情況下，使用聯(lián)合治療的療法將提供對治療疾病有利的效果。本文公開的聯(lián)合治療的最大的好處是減少單一治療化合物所需的量或者減少治療對病癥有效的治療化合物的全部總量。由于使用治療劑的組合藥，相對于單一療法可以減少單一化合物的副作用，其可以增加病人的適應(yīng)性。也可以選擇治療劑以便提供較廣泛范圍的滿意效果或起作用的滿意方式。
正如以上所述，本發(fā)明的所述組合物、藥用組合物和治療組合藥包括一種或多種合適的β-丙內(nèi)酰胺或以下詳述的被取代的β-內(nèi)酰胺甾醇吸收抑制劑。本文所使用的“甾醇吸收抑制劑”指當(dāng)以治療有效(甾醇吸收抑制)的量給予哺乳動物或人時，能抑制一種或多種甾醇吸收的化合物，所述甾醇包括但不限于膽甾醇、植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麥甾醇(avenosterol))、5α-甾烷醇(例如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和它們的混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合藥和方法中的甾醇吸收抑制劑由以下式(I)代表 或式(I)化合物的異構(gòu)體，或式(I)化合物或式(I)化合物異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(I)化合物或式(I)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(I)中Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R和R2獨(dú)立選自-OR6-、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立選自0、1、2、3或4；條件是至少一個q和r是1；以及m、n、p、q和r的總和是1、2、3、4、5或6；以及條件是當(dāng)p是0和r是1時，m、q和n的總和是1、2、3、4或5；R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；和R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；R4優(yōu)選是1-3個獨(dú)立選擇的取代基，R5優(yōu)選是1-3個獨(dú)立選擇的取代基。
本文使用的術(shù)語“烷基”或“低級烷基”指直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷基鏈，“烷氧基”指具有1-6個碳原子的烷氧基。低級烷基的非限定性實(shí)例包括例如甲基、乙基、丙基和丁基。
“鏈烯基”指直鏈或支鏈、在所述鏈中具有一個或更多個雙鍵、共軛或非共軛的碳鏈。同樣，“炔基”指直鏈或支鏈、在所述鏈中具有一個或更多個三鍵的碳鏈。當(dāng)烷基、鏈烯基或炔基鏈接合兩個其它變量并因此成為二價時，使用的術(shù)語為亞烷基、亞烯基和亞炔基。
“環(huán)烷基”指3-6個碳原子的飽和的碳環(huán)，同樣“亞環(huán)烷基”指相應(yīng)的二價環(huán)，其中與其它基團(tuán)的連接點(diǎn)包括所有位置異構(gòu)物。
“鹵代基”指氟、氯、溴或碘游離基。
“芳基”指苯基、萘基、茚基、四氫萘基或2，3-二氫化茚基。
“亞苯基”指二價苯基，包括鄰位、間位和對位取代。
其中在敘述中，例如所說的由取代基組獨(dú)立選出的R、R1、R2和R3指R、R1、R2和R3為獨(dú)立選出，并且在此R、R1、R2和R3在分子中反復(fù)變換出現(xiàn)一次以上，每一次出現(xiàn)為獨(dú)立選擇(例如如果R是-OR6，其中R6是氫，則R2可以是-OR6，其中R6是低級烷基)。那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到所述取代基的大小和性質(zhì)將影響可以存在取代基數(shù)。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱碳原子和其所有異構(gòu)體，包括被認(rèn)為是本發(fā)明一部分的式(I-XI)化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和外消旋物(當(dāng)它們存在時)。本發(fā)明包括d和1異構(gòu)體(兩者以純的形式和以混合物的形式)，包括外消旋混合物。使用常規(guī)技術(shù)可以制備異構(gòu)體，通過任選純的或任選富集的原料或通過分離式I-XI化合物的異構(gòu)體制備。例如當(dāng)雙鍵存在時，異構(gòu)體也可以包括幾何異構(gòu)體。
那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，對于一些式I-XI的化合物，一個異構(gòu)體應(yīng)該顯示出比其它異構(gòu)體強(qiáng)的藥理活性。
具有氨基的本發(fā)明的化合物與有機(jī)和無機(jī)酸可以形成藥學(xué)上可接受的鹽。形成鹽的合適的酸的例子有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它礦物酸和羧酸。通過使游離堿形式與足夠量的所需形成鹽的酸接觸制備鹽。通過用合適的稀堿水溶液如稀碳酸氫鈉水溶液處理鹽，游離堿形式可以再生。有時所述游離堿形式與它相應(yīng)的鹽形式的某些物理特性不同，例如在極性溶液中的溶解度，但是對于本發(fā)明目的而言，這些鹽與它的游離堿形式是相當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明的一些化合物是酸性的(例如那些具有羧基的化合物)。這些化合物與無機(jī)和有機(jī)堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金和銀鹽。也包括與藥學(xué)上可接受的胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
本文所使用的“溶劑合物”指溶劑分子或離子與這些溶質(zhì)(例如一種或多種式I-XI的化合物，式I-XI化合物的異構(gòu)體或式I-XI化合物的前體藥物)的分子或離子絡(luò)合物。用作溶劑的非限定性實(shí)例包括極性、質(zhì)子溶劑如水和/或醇(例如甲醇)。
本文所使用的“前體藥物”指是藥物前體的化合物，該化合物給予病人后在體內(nèi)通過一些化學(xué)的或生理過程釋放出藥物(例如使前體藥物成為生理性pH或通過酶反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧乃幮问?。
優(yōu)選式(I)的化合物是那些化合物，其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更優(yōu)選(4-R4)-取代的苯基。Ar2優(yōu)選苯基或R4-取代的苯基，更優(yōu)選(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選R5-取代的苯基，更優(yōu)選(4-R5)-取代的苯基。當(dāng)Ar1是(4-R4)-取代的苯基時，R4優(yōu)選是鹵素。當(dāng)Ar2和Ar3分別是R4-和R5-取代的苯基時，R4優(yōu)選是鹵素或-OR6，R5優(yōu)選是-OR6，其中R6是低級烷基或氫。特別優(yōu)選的化合物是其中各Ar1和Ar2是4-氟代苯基，Ar3是4-羥基苯基或4-甲氧基苯基。
X、Y和Z各優(yōu)選-CH2-。R1和R3各優(yōu)選氫。R和R2優(yōu)選-OR6，其中R6是氫，或容易代謝為羥基的基團(tuán)(例如如上所定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
m、n、p、q和r的總和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選是3。優(yōu)選其中m、n和r分別為0，q是1，p是2的化合物。
也優(yōu)選其中p、q和n各是0，r是1，m是2或3的式(I)的化合物。更優(yōu)選其中m、n和r各是0，q是1，p是2，Z是-CH2-，R是-OR6的化合物，特別是當(dāng)R6是氫時的化合物。
還更優(yōu)選其中p、q和n各是0，r是1，m是2，X是-CH2-，R2是-OR6的式(I)化合物，特別是當(dāng)R6是氫時。
優(yōu)選式(I)化合物中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基的化合物。也優(yōu)選其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，并且m、n、p、q和r的總和是2、3或4，更優(yōu)選3的化合物。更優(yōu)選的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，并且m、n和r各是0，q是1，p是2，或者p、q和n各是0，r是1，m是2或3。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明的組合物、治療組合藥和方法中的式(I)的甾醇抑制劑由以下式(II)代表(依澤替術(shù)貝) 或式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(II)化合物的前體藥物，或式(II)化合物的鹽或溶劑合物的前體藥物。
可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法如在美國專利號5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822、2001年3月28日申請的美國臨時專利號60/279,288和PCT專利申請WO 93/02048(以上每一個結(jié)合到本文中作為參考)以及下述實(shí)施例所公開的方法制備式I的化合物。例如，可以通過由以下步驟組成的方法制備合適的式I化合物(a)用強(qiáng)堿處理式A或B的內(nèi)酯
其中R’和R2’分別是R和R2，或是被適當(dāng)保護(hù)的羥基；Ar10是Ar1、被適當(dāng)保護(hù)的羥基-取代的芳基或被適當(dāng)保護(hù)的氨基-取代的芳基；以其余的參數(shù)如上對式I的定義，條件是在式B的內(nèi)酯中，當(dāng)n和r各是0時，p是1-4；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與下式的亞胺反應(yīng) 其中Ar20是Ar2，被適當(dāng)保護(hù)的羥基-取代的芳基或被適當(dāng)保護(hù)的氨基-取代的芳基；Ar30是Ar3，被適當(dāng)保護(hù)的羥基-取代的芳基或被適當(dāng)保護(hù)的氨基-取代的芳基；(c)用酸猝滅所述反應(yīng)；(d)當(dāng)存在時，任選自R’、R2’、Ar10、Ar20和Ar30除去保護(hù)基；和(e)任選在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3官能化羥基或氨基取代基。
使用以上所示內(nèi)酯，得到如下式IA和IB的化合物 其中參數(shù)如上所定義；和
其中參數(shù)如上所定義。
在本發(fā)明所述化合物、治療組合藥和方法中所使用的其它的甾醇吸收抑制劑由以下式(III)代表 或式(III)化合物的異構(gòu)體，或式(III)化合物或式(III)化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(III)化合物或式(III)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級烷基和芳基；或R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、鄰-鹵代基、間-鹵代基、鄰-低級烷基、間-低級烷基、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4獨(dú)立為1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基R5、氫、對-低級烷基、芳基、-NO2、-CF3和對-鹵代基；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；優(yōu)選的式I化合物包括那些其中Ar1是R3-取代的苯基，特別是(4-R3)-取代的苯基；Ar2優(yōu)選是R4-取代的苯基，特別是(4-R4)-取代的苯基；Ar3優(yōu)選是R5-取代的苯基，特別是(4-R5)-取代的苯基的化合物。優(yōu)選每一個Ar1、Ar2、Ar3是單取代。
Y和Z每一個優(yōu)選是-CH2-。R2優(yōu)選是氫。R1優(yōu)選是-OR6，其中R6是氫，或者是容易代謝為羥基的基團(tuán)(例如如上所定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。也優(yōu)選其中R1和R2一起為＝O的化合物。
q和p的總和優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選是1。優(yōu)選的化合物是其中p是0和q是1的化合物。更優(yōu)選的化合物是其中p是0，q是1，Y是-CH2-和R1是-OR6，特別是當(dāng)R6是氫時的化合物。
另一組優(yōu)選化合物是其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基的化合物。
也優(yōu)選其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，以及p和q的總和是1或2，更優(yōu)選是1的化合物。更優(yōu)選的化合物是其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，p是0和q是1的化合物。
A優(yōu)選-O-。
R3優(yōu)選-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、NO2或鹵代基。對于R3更優(yōu)選的定義是鹵代基，特別是氟或氯。
R4優(yōu)選是氫、低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、COR6或鹵代基，其中R6和R7優(yōu)選獨(dú)立是氫或低級烷基，以及R9優(yōu)選是低級烷基。對于R4更優(yōu)選的定義是氫或鹵代基，特別是氟或氯。
R5優(yōu)選是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低級亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6和R7優(yōu)選獨(dú)立是氫或低級烷基，R9優(yōu)選是低級烷基。對于R5更優(yōu)選的定義是-OR6、-(低級亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6優(yōu)選是氫或低級烷基。
制備式III化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適方法的非限定性實(shí)例在美國專利號5,688,990中公開，該專利結(jié)合在本文中作為參考。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合藥和方法中的甾醇吸收抑制劑由式(IV)代表 或式(IV)化合物的異構(gòu)體，或式(IV)化合物或式(IV)化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(IV)化合物或式(IV)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在上式(IV)中A選自R2-取代的雜環(huán)烷基，R2-取代的雜芳基，R2-取代的苯并稠合的雜環(huán)烷基以及R2-取代的苯并稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是鍵或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺環(huán)基團(tuán)
R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8或-S(O)0-2，e是0-5和r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6亞烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R5選自 R6和R7獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R5與相鄰的R6一起，或R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R6可以相同或者不相同；以及條件是當(dāng)b是2或3時，R7可以相同或者不相同；以及當(dāng)Q是一個鍵時，R1也可以選自 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12獨(dú)立選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或R10和R11一起是＝O，或R12和R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立是0-4；條件是s和t至少一個是1，m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0和t是1時，m、s和n的總和是1-5；條件是當(dāng)p是0和s是1時，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立是1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；R2是1-3個在環(huán)碳原子上的、選自以下基團(tuán)的取代基氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵代基、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR17、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時，R2如上所定義，或是＝O或是 當(dāng)R2是在可取代的環(huán)氮原子上的取代基時，它是氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18、 其中J是-O-、-NH-、NR18-或-CH2-；R3和R4獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17獨(dú)立是1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的基團(tuán)氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵代基；R14和R15獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17取代的芳基；R18是氫或(C1-C6)烷基；和R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基。
用于以上式(IV)時，“A”優(yōu)選是R2-取代的、含有1或2個氮原子的6-元雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。所述環(huán)“A”優(yōu)選通過環(huán)氮原子連接到苯環(huán)上。優(yōu)選R2取代基是氫和低級烷基。R19優(yōu)選氫。
Ar2優(yōu)選苯基或R4-苯基，特別是(4-R4)-取代的苯基。對于R4的優(yōu)選定義是低級烷氧基，特別是甲氧基，和鹵代基特別是氟。
Ar1優(yōu)選苯基或R3-取代的苯基，特別是(4-R3)-取代的苯基。
對于可變數(shù)的-R1-Q-結(jié)合的幾個優(yōu)選定義是Q是鍵和R1是低級亞烷基，特別是亞丙基；Q是如上所定義的螺環(huán)基團(tuán)，其中優(yōu)選R6和R7各是亞乙基和R5是 Q是鍵和R1是 其中所述可變數(shù)選擇為R1是-O-CH2-CH(OH)-；
Q是鍵和R1是 其中所述可變數(shù)選擇R1是-CH(OH)-(CH2)2-；Q是鍵和R1是 其中所述可變數(shù)選擇R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
制備式IV化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適方法的非限定性實(shí)例在美國專利號5,656,624中公開，該專利結(jié)合在本文中作為參考。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合藥和方法中的甾醇吸收抑制劑由式(V)代表 或式(V)化合物的異構(gòu)體，或式(V)化合物或式(V)化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(V)化合物或式(V)化合物的異構(gòu)體、或鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在上式(V)中Ar1是芳基，R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R是-OR6-、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級烷基或芳基；或R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；
m和n獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q的總和是1、2、3、4或5；R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；和R10是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素。
在式V范圍內(nèi)，包括兩個優(yōu)選的結(jié)構(gòu)。在式VA中，q是0，其余的可變數(shù)如上所定義，在式VB中，q是1，其余的可變數(shù)如上所定義。

R4、R5和R10各優(yōu)選1-3個獨(dú)立選自以上所列的取代基。優(yōu)選式(V)的化合物，其中Ar1是苯基、R10-取代的苯基或噻吩基，特別是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2優(yōu)選R4-取代的苯基，特別是(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選苯基或R5-取代的苯基，特別是(4-R5)-取代的苯基。當(dāng)Ar1是R10-取代的苯基時，R10優(yōu)選是鹵代基，特別是氟。當(dāng)Ar2是R4-取代的苯基時，R4優(yōu)選-OR6，特別是其中R6是氫或低級烷基。Ar3是R5-取代的苯基時，R5優(yōu)選是鹵代基，特別是氟。特別優(yōu)選式(V)的化合物，其中Ar1是苯基、4-氟代苯基或噻吩基，Ar2是4-(烷氧基或羥基)苯基和Ar3是苯基或4-氟代苯基。
X和Y各優(yōu)選-CH2-。m、n和q的總和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選是2。當(dāng)q是1時，n優(yōu)選是1-5。
在每一個式(VA)和(VB)中對于X、Y、Ar1、Ar2和Ar3的優(yōu)選是相同的。
在式(VA)的化合物中，m和n的總和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選是2。也優(yōu)選其中m和n的總和是2和r是0或1的化合物。
在式(VB)的化合物中，m和n的總和優(yōu)選是1、2或3，更優(yōu)選是1。特別優(yōu)選其中m是0和n是1的化合物。R1優(yōu)選氫和R2優(yōu)選-OR6，其中R6是氫或容易代謝為羥基的基團(tuán)(例如以上所定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)，或R和R1一起形成＝O基團(tuán)。
制備式V化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適方法的非限定性實(shí)例在美國專利號5,624,920中公開，該專利結(jié)合在本文中作為參考。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合藥和方法中的甾醇吸收抑制劑由式(VI)代表
或式(VI)化合物的異構(gòu)體，或式(VI)化合物或式(VI)化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(VI)化合物或式(VI)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在上式(VI)中R1是 R2和R3獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(二-低級烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級烷基)＝CH-；或R1與相鄰的R2一起、或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級烷基)-基團(tuán)；u和v獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，v是1；條件是當(dāng)R3是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，u是1；條件是當(dāng)v是2或3時，R2可以相同或者不相同；以及條件是當(dāng)u是2或3時，R3可以相同或者不相同；R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-，亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，r是0、1、2、3、4或5，條件是e和r的總和是0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞烯基)-；B-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞烯基)-，其中Z如上所定義，其中t是0、1、2或3，條件是在亞烯基鏈中t和碳原子數(shù)的總和是2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1、2、3、4或5，g是0、1、2、3、4或5，條件是f和g的總和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞烯基)-或B-(C2-C6亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定義，條件是在亞烯基鏈中t和碳原子數(shù)的總和是2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定義，a、b和d獨(dú)立是0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b和d的總和是0、1、2、3、4、5、或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成基團(tuán) B選自2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、唑基和呋喃基以及其含氮的雜芳基、N-氧化物，或 W是1-3個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基用于在環(huán)碳原子上進(jìn)行取代的低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級烷氧基亞氨基)-低級烷基、低級鏈烷二?；⒌图壨榛图夋溚槎；⑾┍趸?、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級亞烷基、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基、OH、鹵代基、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級亞烷基氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級亞烷基氧基)-和 以及在被取代的雜芳環(huán)氮原子上的取代基(當(dāng)存在取代基時)，它們選自低級烷基、低級烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級亞烷基、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3個獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵代基的基團(tuán)；R8和R9獨(dú)立選自H或低級烷基；R10選自低級烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級烷基、苯基或R7-苯基；R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立選自H和對于W定義的基團(tuán)；或者R15是氫，R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧戊環(huán)基的環(huán)；R19是H、低級烷基、苯基或苯基低級烷基；和R20和R21獨(dú)立選自苯基、W取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上所定義。
一組優(yōu)選的式VI化合物是其中R21選自以下基團(tuán)的化合物苯基、W-取代的苯基、2，3-二氫化茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基，其中W是低級烷基、低級烷氧基、OH、鹵代基、N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2(低級烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、OCF3、-CH＝C(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷基氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19如對式IV所定義。當(dāng)W是2或3個取代基時，所述取代基可以相同或不相同。
另一組優(yōu)選的式V化合物是其中R20為苯基或W-取代的苯基的化合物，其中W的優(yōu)選意義如以上對于R21的優(yōu)選定義。
更優(yōu)選是式VI的化合物，其中R20是苯基或W-取代的苯基，R21是苯基、W-取代的苯基、2，3-二氫化茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基；W是低級烷基、低級烷氧基、OH、鹵代基、N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2(低級烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-CH＝CHC(O)R12、OCF3、或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中當(dāng)W是2或3個取代基時，所述取代基可以相同或不相同，其中R8、R9、R10、R12和R19如對式VI所定義。
也優(yōu)選是式VI的化合物，其中R1是 另一組優(yōu)選的式VI化合物是其中R2和R3各是-CH2-，u和v的總和是2、3或4的化合物，同時u＝v＝2為更優(yōu)選。
R4優(yōu)選是B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r如上所定義。B優(yōu)選是 其中R16和R17各是氫并且其中R15優(yōu)選是H、OH、低級烷氧基，特別是甲氧基或鹵代基，特別是氯。
優(yōu)選Z是-O-，e是0，r是0。
優(yōu)選q是0-2。
R20優(yōu)選是苯基或W-取代的苯基。
對于R20的優(yōu)選的W-取代基是低級烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基、OH和-C(O)R12，其中R12優(yōu)選低級烷氧基。
優(yōu)選的R21選自苯基、低級烷氧基-取代的苯基和F-苯基。
特別優(yōu)選是式VI的化合物，其中R1是 R2和R3各是-CH2-、u＝v＝2，R4是B-(CH2)q-，其中B是苯基或由低級烷氧基或氯取代的苯基，q是0-2，R20是苯基、OH-苯基、低級烷氧基-取代的苯基或低級烷氧基羰基-取代的苯基，R21是苯基、低級烷氧基-取代的苯基或F-苯基。
制備式VI化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適方法的非限定性實(shí)例在美國專利號5,698,548中公開，該專利結(jié)合在本文中作為參考。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合藥和方法中的甾醇吸收抑制劑由式(VII)代表 或式(VII)化合物的異構(gòu)體，或式(VII)化合物或式(VII)化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(VII)化合物或式(VII)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在上式(VII)中A是-CH＝CH、-C≡C-或-(CH2)p，其中p是0、1或2；B是 E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈、飽和或含一個或更多個雙鍵；R是氫、C1-C15烷基、直鏈或支鏈、飽和或含有一個或更多個雙鍵，或B-(CH2)r，其中r是0、1、2或3；R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級烷基；和R6是OH、低級烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中所述取代基是1-3個獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代基、低級烷基氨基和二低級烷基氨基的基團(tuán)。
優(yōu)選的式(VII)化合物是那些其中R是氫、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的化合物。另一組優(yōu)選的式(VII)化合物是其中R4為對-甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基的化合物。再另一組優(yōu)選的式(VII)化合物是其中A為亞乙基或鍵的化合物。再還有一組優(yōu)選的式(VII)化合物是其中E為癸基、油?；?-Z-十六碳烯基的化合物。優(yōu)選R1、R2和R3各是氫。
更優(yōu)選的式(VII)化合物是那些其中R是氫、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的化合物。R4是對-甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；A是亞乙基或鍵；E是癸基、油?；?-Z-十六碳烯基。優(yōu)選R1、R2和R3各是氫。
一種優(yōu)選的式(VII)化合物是其中E是癸基、R是氫、B-A是苯基和R4是對-甲氧基苯基的化合物。
在另一個實(shí)施方案中，在本發(fā)明組合物和方法中所使用的甾醇吸收抑制劑由式(VIII)代表
或式(VIII)化合物的異構(gòu)體，或式(VIII)化合物的或式(VIII)化合物異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(VIII)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立選自 件是當(dāng)R26是H或OH時，G不是H；R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W獨(dú)立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31選自H和(C1-C4)烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
R32獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)鹵代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價鍵，R31與其所連接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是鍵，或者與β-丙內(nèi)酰胺3-位環(huán)碳原子一起形成螺環(huán)基團(tuán) R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22或-S(O)0-2，e是0-5和r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6)亞烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5和g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R12是 R13和R14獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13與一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；
條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R13可以相同或不相同；和條件是當(dāng)b是2或3時，R14可以相同或不相同；以及當(dāng)Q是鍵時，R1也可以是 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R11獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R15和R17獨(dú)立選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和O(CO)NR19R20；R16和R18獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立是0-4；條件是s和t至少一個是1，m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0，t是1時，m、s和n的總和是1-5；條件是當(dāng)p是0，s是1時，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立是1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；
以及當(dāng)Q是鍵，R1是 時，Ar1也可以是吡啶基、異唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立是1-3個獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代基的基團(tuán)；和R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2優(yōu)選苯基或R11-苯基，特別是(4-R11)-取代的苯基。對于R11的優(yōu)選的定義是低級烷氧基，特別是甲氧基和鹵代基，特別是氟。
Ar1優(yōu)選苯基或R10-取代的苯基，特別是(4-R10)-取代的苯基。優(yōu)選的R10是鹵代基，更優(yōu)選氟。
以下是對于可變量-R1-Q-結(jié)合的一些優(yōu)選定義Q是鍵和R1是低級亞烷基，優(yōu)選亞丙基；Q是如上所定義的螺環(huán)基團(tuán)，其中優(yōu)選R13和R14各是亞乙基，R12是 R1是-(CH2)q，其中q是0-6；Q是鍵，R1是 其中可變量選為R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是鍵，R1是 其中可變量選為R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和
Q是鍵，R1是 其中可變量選為R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-因此，式(VIII)的優(yōu)選的化合物是其中G和G1如上所定義且其余可變量具有以下定義的化合物Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是鹵代基；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1-3個獨(dú)立選自C1-C6烷氧基和鹵代基的取代基；Q是鍵，R1是低級亞烷基；Q與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成 其中優(yōu)選R13和R14各是亞乙基以及a和b各是1，其中R12是 Q是鍵和R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是鍵和R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或Q是鍵和R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
對于下式的G和G1基團(tuán)優(yōu)選的可變量如下 R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；?。
對于下式的G和G1基團(tuán)優(yōu)選的可變量如下 R3、R3a、R4和R4a選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；?。
R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H，R30是(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基，T、T-(C1-C6)烷基，或T或T-(C1-C6)烷基，其中T由一個或兩個鹵代基或(C1-C6)烷基取代。
優(yōu)選的R30取代基選自2-氟代苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
對于R、Ra和Rb優(yōu)選組合如下1)R、Ra和Rb獨(dú)立是-OH或-O-C(O)-NH-R30，特別是其中Ra是-OH以及R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，R30選自以上所定義的優(yōu)選的取代基，或者其中R和Ra各是-OH，Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟代苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、鹵代基、疊氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，Rb是H、鹵代基、疊氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R是-O-C(O)-NH-R30，特別是其中Ra是-OH，Rb是H，R30是2-氟代苯基的化合物；3)R、Ra和Rb獨(dú)立是-OH或-O-C(O)-NH-R30，R30是(C1-C6)烷基、T或者由一個或兩個鹵代基或(C1-C6)烷基取代的T，特別是其中R是-OH以及Ra和Rb是-O-C(O)-R30的化合物，其中R30是2-呋喃基；和4)R、Ra和Rb獨(dú)立是-OH或鹵代基。三類其它的優(yōu)選化合物是那些其中C1’端氧基是β，其中C2’端氧基是β，以及其中R基團(tuán)是α的化合物。G和G1優(yōu)選選自
其中Ac是乙?；?，Ph是苯基。
優(yōu)選R26是H或OH，更優(yōu)選是H。-O-G取代基優(yōu)選在其所連接苯環(huán)的4-位。
在另一個實(shí)施方案中，在本發(fā)明組合物和方法中所使用的甾醇吸收抑制劑由以下式(IX)代表
或式(IX)化合物的異構(gòu)體，或式(IX)化合物的或式(IX)化合物異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(IX)化合物或式(IX)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中在以上式(IX)中R26選自以下基團(tuán)a)OH；b)OCH3；c)氟；d)氯；R1選自 -SO3H；天然和非天然氨基酸；R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W獨(dú)立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
R30獨(dú)立選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31獨(dú)立選自H和(C1-C4)烷基；T獨(dú)立選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下的取代基H、鹵代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的基團(tuán)；或者R32是共價鍵，R31與其所連接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子一起形成螺環(huán)基團(tuán) R12是 R13和R14獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R13可以相同或不相同；和條件是當(dāng)b是2或3時，R14可以相同或不相同；R10和R11獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；Ar1也可以是吡啶基、異唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立為1-3個獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代基的基團(tuán)；和R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2優(yōu)選苯基或R11-苯基，特別是(4-R11)-取代的苯基。對于R11的優(yōu)選的定義是低級烷氧基，特別是甲氧基和鹵代基，特別是氟。
Ar1優(yōu)選苯基或R10-取代的苯基，特別是(4-R10)-取代的苯基。對R10優(yōu)選的定義是鹵代基，特別是氟。
優(yōu)選Q是低級烷基或如上所定義的螺環(huán)基團(tuán)，其中優(yōu)選R13和R14各是亞乙基，R12是 因此式IX的優(yōu)選化合物是其中R1是如上所定義且其中剩余可變量具有以下定義的化合物Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是鹵代基；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1-3個獨(dú)立選自C1-C6烷氧基和鹵代基的取代基；Q是低級烷基(即C-1到C-2)，同時優(yōu)選Q＝C-2，或Q與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成基團(tuán) 其中優(yōu)選R13和R14各是亞乙基以及a和b各是1，其中R12是 對于下式的R1基團(tuán)優(yōu)選的可變量如下 R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；?。
對于下式的R1基團(tuán)優(yōu)選的可變量如下 R3、R3a、R4和R4a選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；?br> R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H，R30是(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基，T、T-(C1-C6)烷基，或T或T-(C1-C6)烷基，其中T由一個或兩個鹵代基或(C1-C6)烷基取代。
優(yōu)選的R30取代基為2-氟代苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
對于R、Ra和Rb優(yōu)選組合如下1)R、Ra和Rb獨(dú)立是-OH或-O-C(O)-NH-R30，特別是其中Ra是-OH以及R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，R30選自以上所定義的優(yōu)選的取代基，或者其中R和Ra是-OH，Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟代苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、鹵代基、疊氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，Rb是H、鹵代基、疊氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R是-O-C(O)-NH-R30，特別是其中Ra是-OH，Rb是H，R30是2-氟代苯基的化合物；3)R、Ra和Rb獨(dú)立是-OH或-O-C(O)-R30，R30是(C1-C6)烷基、T或者由一個或兩個鹵代基或(C1-C6)烷基取代的T，特別是其中R是-OH以及Ra和Rb是-O-C(O)-R30的化合物，其中R30是2-呋喃基；和4)R、Ra和Rb獨(dú)立是-OH或鹵代基。三類另外的優(yōu)選化合物是那些其中C1’端氧基是β，其中C2’端氧基是β，以及其中R基團(tuán)是的化合物。
優(yōu)選R1選自
其中Ac是乙?；琍h是苯基。
本發(fā)明使用的化合物的實(shí)例是由式X代表的化合物 其中R1如上所定義，或式(X)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(X)化合物的前體藥物或式(X)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的前體藥物。
更優(yōu)選的化合物是由式XI代表的化合物
或式(XI)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或式(XI)化合物的前體藥物或式(XI)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，所提供的如上所述的組合物、藥用組合物、治療組合藥、藥劑盒和治療方法包括(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物或至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物，其中第一劑量和第二劑量的總量(無論是同時給藥還是連續(xù)給藥)組成對于治療或預(yù)防血管疾病、糖尿病、肥胖癥或降低哺乳動物血漿內(nèi)甾醇濃度的治療有效量。
合適的取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物可以選自任何上述式I-XI中的化合物。其它有用的取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物包括在美國專利號4,983,597中公開的N-磺?；?2-丙內(nèi)酰胺和在Ram等Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134-7頁中公開的4-(2-氧代氮雜環(huán)丁烯-4-基)苯氧基-鏈烷酸乙酯，以上所述文獻(xiàn)結(jié)合在本文中作為參考。
式I-XI的化合物可以通過已知的方法制備，包括以上所述的方法以及例如WO 93/02048所述制備其中-R1-Q-是亞烷基、亞烯基或由雜原子間斷的亞烷基、亞苯基或亞環(huán)烷基的化合物；WO 94/17038所述制備其中Q是螺環(huán)基團(tuán)的化合物；WO 95/08532所述制備其中-R1-Q-是羥基-取代的亞烷基的化合物；PCT/US95/03196所述其中-R1-Q-是通過-O-或S(O)0-2基團(tuán)連接到Ar1部分的羥基-取代的亞烷基的化合物；以及1995年6月5日提交的美國專利順序號08/463,619所述制備其中-R1-Q-是通過-S(O)0-2基團(tuán)連接到β-丙內(nèi)酰胺環(huán)的羥基取代的亞烷基的化合物。
甾醇吸收抑制劑的日劑量可以為每天大約0.1-1000mg，優(yōu)選大約0.25-50mg/天，更優(yōu)選為每天大約10mg，以單一劑量或以2-4分劑量給予。然而確切的劑量由臨床治療醫(yī)生決定并根據(jù)所給予化合物的性質(zhì)、病人的年齡、體重、狀態(tài)和反應(yīng)而定。
對于給予以上所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以上所指的重量為所述由所述鹽衍生的治療化合物的酸當(dāng)量或堿當(dāng)量的重量。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述化合物或治療組合藥還可以包括一種或多種藥理上的或治療性的試劑或藥物如以下所述的膽固醇生物合成抑制劑和/或脂質(zhì)-降低劑。
在另一實(shí)施方案中，所述組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種膽固醇生物合成抑制劑。
在本發(fā)明組合物、治療組合藥和方法中所使用的膽固醇生物合成抑制劑的非限定實(shí)例包括HMG CoA還原酶的競爭性抑制劑(是膽固醇生物合成的限速步驟)、角鯊烯合成抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑和它們的混合物。合適的HMG CoA還原酶抑制劑的非限定實(shí)例包括他汀類如洛伐他汀(例如MEVACOR，其從Merck&Co購買得到)、普伐他汀(例如PRAVACHOL，其從Bristol Meyers Squibb購買得到)、氟伐他汀、辛伐他汀(例如ZOCOR，其從Merck & Co購買得到)、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、rivastatin(7-(4-氟代苯基)-2，6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羥基-6-庚酸鈉、羅蘇伐他汀、匹伐他汀(例如日本Negma Kowa的NK-104)；HMG CoA合成抑制劑例如L-659,699((E，E)-11-[3’R-(羥基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧雜環(huán)丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑例如角鯊抑素1；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基炔基(nyl))-3-[(3，3’-二噻吩-5-基)甲氧基]-苯-甲胺鹽酸鹽)和其它甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
一般來說，膽固醇生物合成抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾槊刻齑蠹s0.1-160mg，優(yōu)選大約0.2-80mg/天，以單一劑量或2-3分劑量給藥。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物或治療包括與一種或多種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和一種或多種膽固醇生物合成抑制劑并用的式(II)化合物。在所述實(shí)施例中，優(yōu)選過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑是選自吉非貝齊、氯貝丁酯和/或非諾貝特的貝酸衍生物。優(yōu)選膽固醇生物合成抑制劑包括一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、普伐他汀和/或辛伐他汀。更優(yōu)選所述組合物或治療包括與辛伐他汀和吉非貝齊或非諾貝特并用的式(II)化合物。
在另一個備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物、治療組合藥或方法還可以包括與以上所述PPAR活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種膽汁酸鰲合劑(不溶解的陰離子交換樹脂)。
膽汁酸鰲合劑在腸中結(jié)合膽汁酸，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)并且導(dǎo)致糞便排出物中的類固醇增加。膽汁酸鰲合劑的使用合乎要求是因?yàn)樗鼈冏饔玫姆?系統(tǒng)方式。膽汁酸鰲合劑可以降低肝內(nèi)膽固醇并促進(jìn)脫輔基B/E(LDL)受體的合成，所述受體從血漿中結(jié)合LDL進(jìn)一步減少血中膽固醇的水平。
合適的膽汁酸鰲合劑的非限定實(shí)例包括考來烯胺(含有可結(jié)合膽汁酸的季銨陽離子基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，例如QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT考來烯胺，其可以從Bristol-Myers Squibb購買得到)、考來替泊(二亞乙基三胺和1-氯代-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，例如COLESTID片劑，其可以從Pharmacia購買得到)、鹽酸考來維侖(例如WelChol片劑，(與表氯醇交聯(lián)并被1-溴代癸烷烷基化的(聚(烯丙胺鹽酸鹽)和(6-溴代己基)-三甲基溴化銨)，其可以從Sankyo購買得到)、水溶性衍生物例如3，3-ioene、N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚氨葡糖、非溶性季銨化聚苯乙烯、皂草苷類和它們的混合物。其它有用的膽汁酸鰲合劑如在PCT專利申請?zhí)朩O 97/11345和WO 98/57652以及美國專利號3,692,895和5,703,188中所公開的物質(zhì)，以上所述文獻(xiàn)結(jié)合在本文中作為參考。合適的無機(jī)膽固醇鰲合劑包括堿式水楊酸鉍加蒙脫石粘土、氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸劑。
通常，膽汁酸鰲合劑的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s每天1-50g，優(yōu)選每天大約為2-16g，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(“IBAT”)抑制劑(或頂端鈉-共-依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(“ASBT”)抑制劑)。所述IBAT抑制劑可以抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)以降低LDL膽固醇水平。合適的IBAT抑制劑的非限定性實(shí)例包括苯并噻氮類(benzothiepine)例如在PCT專利申請WO00/38727(其結(jié)合在本文中作為參考)中所公開的含有2，3，4，5-四氫-1-苯并噻氮1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)的治療化合物。
通常，IBAT抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s每天0.01-1000mg，優(yōu)選每天大約為0.1-50mg，以單一劑量或2-4分劑量給藥給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的煙酸(維生素PP)和/或其衍生物。
此文所使用的“煙酸衍生物”指含有吡啶-3-羧酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-羧酸酯結(jié)構(gòu)的化合物，包括酸形式、鹽、酯、兩性離子和互變體，可購買得到。煙酸衍生物的實(shí)例包括戊四煙酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。煙酸及其衍生物抑制VLDL及其代謝物L(fēng)DL的肝生產(chǎn)并增加HDL和脫輔基A-1水平。合適的煙酸產(chǎn)物的實(shí)例是NIASPAN(煙酸延長釋放片劑)，它可以從Kos購買得到。
通常，煙酸或其衍生物的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s每天500-10,000mg，優(yōu)選大約1000-8000mg/天，更優(yōu)選大約3000-6000mg/天，以單一劑量或分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種?；o酶A膽固醇鄰?；D(zhuǎn)移酶(“ACAT”)抑制劑，該抑制劑可以降低LDL和VLDL水平。ACAT是一種負(fù)責(zé)酯化過剩細(xì)胞內(nèi)膽固醇的酶，可以減少膽固醇酯化產(chǎn)物VLDL的合成和含有脫輔基B-100的脂蛋白的過度生成。
有效的ACAT抑制劑的非限定實(shí)例包括阿伐麥布([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠氨基磺酸，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，以前稱為CI-1011)、HL-004、來西貝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。參見P.Chang等，“Curreent，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其結(jié)合到本文中作為參考。
通常，ACAT抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0.1-1000mg/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑。CETP負(fù)責(zé)帶有HDL和存在于VLDL中的甘油三酯的膽固醇酯的交換或轉(zhuǎn)移。
合適的CETP抑制劑的非限定實(shí)例有在PCT專利申請?zhí)朩O00/38721和美國專利號6,147,090中公開的抑制劑，所述文獻(xiàn)結(jié)合在本文中作為參考。胰膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898也可以與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥。
通常，CETP抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0.01-1000mg/天，優(yōu)選為約0.5-20mg/kg體重/天，以單一劑量或分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的普羅布考或其衍生物(例如美國專利號6,121,319和6,147,250中公開AGI-1067和其衍生物)，所述藥物可以降低LDL水平。
通常，普羅布考或其衍生物的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s10-2000mg/天，優(yōu)選為500-1500mg/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的低密度脂蛋白(LDL)受體活化劑。合適的LDL-受體活化劑的非限定性實(shí)例包括HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。參見M.Huettinger等，“由LDL受體刺激途徑介導(dǎo)的HOE-402促血清脂質(zhì)減少活性”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
通常，LDL-受體活化劑的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s1-1000mg/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的魚油，所述魚油含有ω-3脂肪酸(3-PUFA)，其可以降低VLDL和甘油三酯水平。通常，魚油或ω-3脂肪酸的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s1-30克/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的天然水溶性纖維，例如歐車前、瓜爾豆、燕麥和果膠，它們可以降低膽固醇水平。通常，天然水溶性纖維的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0.1-10克/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，例如在BENECOL人造奶油中使用的谷甾烷醇酯，它可以降低膽固醇水平。通常，植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0.5-20克/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的抗氧化劑，例如丙丁酚、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素和硒，或維生素如維生素B6或維生素B12。通常，抗氧化劑或維生素的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0.05-10克/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
在另一備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或治療還可以包括與以上所述過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑隨同給藥或聯(lián)合給藥的單核細(xì)胞和巨噬強(qiáng)胞抑制劑，例如多不飽和脂肪酸(PUFA)、包括甲狀腺素類似物如CGS-26214(一種具有氟化環(huán)的甲狀腺素化合物)的甲狀腺激素、重組蛋白質(zhì)如重組脫輔基E的基因治療和使用。通常，這些藥物的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0.01-1000mg/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
本發(fā)明也可以采用組合物或治療組合藥，所述組合物或治療組合藥還包括激素替代劑和組合物?？捎糜诒景l(fā)明的激素替代療法的激素劑和組合物包括雄激素、雌激素、孕酮、它們的藥學(xué)上可接受的鹽及其衍生物。這些藥物和組合物相結(jié)合也是有效的。
雄激素和雌激素組合藥的劑量可理想地在大約1-4mg雄激素和大約1-3mg雌激素范圍內(nèi)變化。實(shí)例包括但不限于雄激素和雌激素的組合藥如酯化的雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)和甲睪酮(17-羥基-17-甲基-、(17B)-雄-4-烯-3-酮)的組合藥，可從SolvayPharmaceuticals，Inc.，Marieta，GA購買得到，商品名愛斯替(Estratest)。
雌激素和雌激素組合藥的劑量可以在約0.01m至最高8mg之間變化，理想為大約0.3-3.0mg。可用的雌激素和雌激素組合藥的實(shí)例包括(a)九(9)合成的雌激素物質(zhì)的混合物，包括雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17β-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉和17β-雌二醇硫酸鈉，可從DuramedPharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，OH購買得到，商品名是Cenestin；(b)乙炔基雌二醇(19-失碳-17α-孕甾-1，3，5-(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇)；從Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ購買得到，商品名是炔雌醇(Estinyl)；(c)酯化雌激素組合藥，如雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉；可從Solvay購買得到，商品名是酯化雌二醇類片劑(Estratab)，也可從Monarch Pharmaceuticals，Bristol，TN購買得到，商品名是酯化雌激素制劑(Menest)；(d)硫酸哌嗪雌酮(哌嗪雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(硫代氧基)-雌酮硫酸鹽)；從Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ購買得到，商品名是硫酸哌嗪雌酮(Ogen)，以及從Women First Health Care，Inc.，San Diego，CA購買得到，商品名是奧索雌酮片劑(Ortho-Est)；和(e)軛合雌激素(17α-二氫馬烯雌酮，17α-雌二醇和17β-二氫馬烯雌酮)；從Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA購買得到，商品名是普羅馬林(Premarin)。
孕酮類和雌激素類也可以以不同的劑量給藥，通常為大約0.05-2.0mg孕酮和大約0.001-2mg雌激素，理想為大約0.1-1mg孕酮和大約0.01-0.5mg雌激素。劑量和用法可變化的孕酮和雌激素組合藥的實(shí)例包括(a)雌二醇(雌-1，3，5-(10)-三烯-3，17β-二酮半水合物)和炔諾酮(17β-乙酸基-19-失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮)的組合藥；其從Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ購買得到，商品名是Activella；(b)左炔諾孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羥基腺甾-4-烯-3-酮)和乙炔基estradial的組合藥；從Wyeth-Ayerst購買得到，商品名是Alesse，從Watson Laboratories，Inc.，Corona，CA購買得到，商品名是左炔諾孕酮-炔雌醇片劑(Levora)和Trivora，從MonarchPharmaceuticals購買得到，商品名是左炔諾孕酮-炔雌醇片劑(Nordette)，以及從Wyeth-Ayerst購買得到，商品名是Triphasil；(c)雙醋炔諾醇(19-失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸酯)和乙炔基雌二醇的組合藥；從G.D.Searle&Co.，Chicago，IL購買得到，商品名是雙醋炔諾醇-炔雌醇片劑(Demulen)和從Watson購買得到，商品名是Zovia；(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亞甲基-18，19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔雌二醇的組合藥；從Organon得到，商品名為Desogen和Mircette，以及從Ortho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ購買得到，商品名是Ortho-Cept；(e)炔諾酮和乙炔基雌二醇的組合藥；從Parke-Davis，MorrisPlains，NJ購買得到，商品名是Estrostep和femhrt，從Watson購買得到，商品名是Microgestin、Necon和Tri-Norinyl，從Ortho-McNeil購買得到，商品名是Modicon和Ortho-Novum，以及從Warner ChilcottLaboratories，Rockaway，NJ購買得到，商品名是Ovcon；(f)炔諾孕酮((±)-13-乙基-17-羥基-18，19-雙脫碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的組合藥；從Wyeth-Ayerst購買得到，商品名是Ovral和Lo/Ovral，從Watson購買得到，商品名是Ogestrel和Low-Ogestrel；(g)炔諾酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-脫碳-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20炔-17-醇)的組合藥；從Watson購買得到，商品名是Brevicon和Norinyl；(h)17β-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微粉化諾孕酯(17α-17-(乙?；趸?-13-乙基-18，19-雙脫碳孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟)的組合藥；從Ortho-McNeil購買得到，商品名是Ortho-Prefest；(i)諾孕酯(18，19-雙脫碳-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-，17-(乙?；趸?-13-乙基-，肟，(17(α)-(+)-)和乙炔基雌二醇的組合藥；從Ortho-McNeil購買得到，商品名是Ortho Cyclen和Orho Tri-Cyclen；和(j)軛合雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)和醋酸甲羥孕酮(20-二酮，17-(乙?；趸?-6-甲基-，(6(α))-孕甾-4-烯-3)的組合藥；從Wyeth-Ayerst購買得到，商品名是Premphase和Prempro。
一般來說，孕酮類的劑量可以在大約0.05-10mg范圍內(nèi)變化，或者如果給予微粉化孕酮，則劑量可到最多大約200mg。孕酮的實(shí)例包括炔諾酮，可以從ESI Lederle，Inc.，Philadelphia，PA購買得到，商品名是Aygestin，從Ortho-McNeil購買得到，商品名是Micronor和從Watson購買得到，商品名是Nor-QD；炔諾孕酮，從Wyeth-Ayerst購買得到，商品名是Ovrette；微?；型?孕甾-4-烯-3，20-二酮)，從Solvay購買得到，商品名是Prometrium；以及醋酸甲羥孕酮，從Pharmacia & Upjohn購買得到，商品名是Provera。
本發(fā)明的組合物、治療組合藥或方法還可以包括一種或多種肥胖控制藥物?？捎玫姆逝挚刂扑幬锇ǖ幌抻跍p少能量攝取或抑制食欲的藥物、增加能量消耗的藥物和營養(yǎng)分配藥。合適的肥胖控制藥物包括但不限于去甲腎上腺素能藥劑(例如安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸phendamine、去氧麻黃堿、苯甲曲秦和灑石酸鹽)；血清素激活劑(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀)；熱量生成劑(例如麻黃堿、咖啡因、茶堿和選擇性β3-腎上腺素能激動劑)；α-阻斷劑；鉀鹽鎂礬或AMPA受體拮抗劑；瘦蛋白-脂解受激受體；磷酸二酯酶酶抑制劑；具有桃花心木基因的核苷酸序列的化合物；成纖維細(xì)胞生長因子-10多肽類；單胺氧化酶抑制劑(例如貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、phenoxathine、乙磺普隆、befol、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺和卡羅沙酮)；提高脂類代謝的化合物(如吳茱萸堿化合物)；以及脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)。通常，以上所述肥胖控制藥的總劑量可以為1-3,000mg/天，理想為約1-1,000mg/天，更理想為約1-200mg/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
本發(fā)明的組合物、治療組合藥或方法可以還包括一種或多種血液調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑在化學(xué)性質(zhì)方面不同于取代的β-丙內(nèi)酰胺和取代的β-內(nèi)酰胺化合物(例如以上所述I-XI化合物)以及上述PPAR受體活化劑，例如，它們含有一種或多種不同的原子，具有不同于上述甾醇吸收抑制劑或PPAR受體活化劑的原子排列或不同數(shù)目的一種或多種原子。所使用的血液調(diào)節(jié)劑包括但不限于抗凝劑(阿加曲班、比伐盧定、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、聚烯磺酸鈉、萘莫司他甲磺酸鹽、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉、華法林鈉)；抗血栓形成藥(鹽酸阿那格雷、比伐盧定、西洛他唑、達(dá)肝素鈉、達(dá)那肝素鈉、鹽酸達(dá)唑氧苯、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班鈉、拉米非班、鹽酸洛曲非班、奈沙加群、醋酸奧波非班、醋酸羅昔非班、西拉非班、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗、阿佐莫單抗)；纖維蛋白原受體拮抗劑(乙酸羅昔非班、夫雷非班、奧波非班、鹽酸洛曲非班、替羅非班、珍米洛非班、7E3-單克隆抗體、西拉非班)；血小板抑制劑(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氫鹽、依前列醇、依前列醇鈉、鹽酸噻氯匹定、阿斯匹林、布洛酚、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸鹽(mefenamate)、屈昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、潘生丁)；血小板聚集抑制劑(阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、伊他格雷、利法利嗪、鹽酸洛曲非班、醋酸奧波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奧波非班、替羅非班、珍米洛非班)；血液流變藥物(己酮可可堿)；脂蛋白締合凝血抑制劑；VIIa因子抑制劑(4H-31-苯并嗪-4-酮類、4H-3，1-苯并嗪-4-硫酮類、喹唑啉-4-酮類、喹唑啉-4-硫酮類、苯并噻嗪-4-酮類、咪唑基-硼酸-衍生的肽類似物TFPI-衍生肽類、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸酯、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-芐基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸酯、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸酯)；Xa因子抑制劑(雙取代的吡唑啉、雙取代的三唑啉、取代的正-[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙基酰胺類、取代的正-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺類、組織因子途徑抑制劑(TFPI)、低分子量肝素、類肝素、苯并咪唑啉、苯并唑啉酮、苯并哌嗪酮、2，3-二氫-1-茚酮、二元(脒基芳基)丙酸衍生物類、脒基苯基-吡咯烷類、脒基苯基-吡咯啉類、脒基苯基-異唑烷類、脒基吲哚類、脒基吡咯類、雙-芳基磺?；被郊柞０费苌镱悺a肽因子抑制劑)。
本發(fā)明的組合物、治療組合藥或方法可以還包括一種或多種心血管藥物，該藥物在化學(xué)性質(zhì)方面不同于取代的β-丙內(nèi)酰胺和取代的β-內(nèi)酰胺化合物(例如以上所述I-XI化合物)以及上述PPAR受體活化劑，例如它們含有一種或多種不同的原子，具有不同于上述甾醇吸收抑制劑或PPAR受體活化劑的原子排列或不同數(shù)目的一種或多種原子。所使用的心血管藥物包括但不限于鈣通道阻滯劑(馬來酸克侖硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、鹽酸替魯?shù)仄健Ⅺ}酸地爾硫、貝磷地爾、鹽酸維拉帕米、福司地爾)；腎上腺素能阻斷藥(鹽酸芬司匹利、鹽酸拉貝洛爾、普羅克生、鹽酸阿夫唑嗪、醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸阿普洛爾、阿替洛爾、鹽酸布諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸塞利洛爾、鹽酸塞他洛爾、鹽酸環(huán)丙洛爾、鹽酸右普萘洛爾、鹽酸二醋洛爾、鹽酸地來洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸己丙洛爾、硫酸氟司洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸左倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美他洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、納多洛爾、硫酸帕馬洛爾、硫酸噴布洛爾、普拉洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸索他洛爾、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸替普洛爾、妥拉洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、奈必洛爾)；腎上腺素能興奮劑類；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(鹽酸貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、鹽酸地拉普利、福辛普利鈉、賴苯普利、鹽酸莫昔普利、噴托普利、培哚普利、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、鹽酸螺普利、螺普拉利、替普羅肽、馬來酸依那普利、賴諾普利、佐芬普利鈣、培哚普利特丁胺)；抗高血壓藥(阿爾噻嗪、芐噻嗪、卡托普利、卡維地洛、氯噻嗪鈉、鹽酸可樂定、環(huán)噻嗪、鹽酸地拉普利、鹽酸地來洛爾、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利鈉、鹽酸胍法辛、甲基多巴、琥珀酸美托洛爾、鹽酸莫昔普利、馬來酸莫那匹爾、鹽酸培蘭色林、鹽酸芬芐明、鹽酸哌唑嗪、普米洛爾、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、鹽酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸貝凡洛爾)；血管緊張素II受體拮抗劑(坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦鉀、坎地沙坦西酯、替米沙坦)；抗心絞痛藥(苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸倍他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布托丙茚、卡維地洛、馬來酸桂哌酯、琥珀酸美托洛爾、嗎西多明、馬來酸莫那匹爾、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、托西芬、鹽酸維拉帕米)；冠狀血管擴(kuò)張藥(福司地爾、鹽酸氮氯嗪、鹽酸卡波羅孟、氯硝甘油、鹽酸地爾硫、潘生丁、氫普拉明、丁四硝酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、利多氟嗪、鹽酸米氟嗪、米克昔定、嗎西多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、鹽酸氧烯洛爾、戊硝醇、馬來酸哌克昔林、普尼拉明、丙帕硝酯、鹽酸特羅地林、妥拉洛爾、維拉帕米)；利尿藥(氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯的組合制品以及氫氯噻嗪和氨苯蝶啶的組合制品)。
本發(fā)明的組合物、治療組合藥或方法可以還包括一種或多種用于降低人體內(nèi)血葡萄糖水平的抗糖尿病藥物。所使用的抗糖尿病藥物包括但不限于降低能量攝入或抑制食欲的藥物、增加能量消耗的藥物和營養(yǎng)分配藥。合適的抗糖尿病藥物包括但不限于磺胺脲(例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、美格列奈(例如瑞格列奈和那格列奈)、雙胍(例如二甲雙胍和丁福明)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)、某些肽類(例如安林肽、普蘭林肽、exendin和GLP-1對抗肽類)以及經(jīng)口給藥的胰島素或其腸內(nèi)遞送的胰島素組合物，通常，以上所述抗糖尿病藥物的總劑量可以是0.1-1,000mg/天，以單一劑量或2-4分劑量給藥。
以上所述藥理學(xué)的或治療的藥物的任何混合物都可以用于本發(fā)明的組合物和治療組合藥中。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)至少一種酰基輔酶A膽固醇鄰-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)普羅布考或其衍生物；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)至少一種低密度脂蛋白受體活化劑；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)至少一種ω-3脂肪酸；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)至少一種天然水溶性纖維；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)至少一種植物甾醇、植物甾烷醇或植物甾烷醇的脂肪酸酯；和(b)至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含下述組分的組合物或治療組合藥(a)至少一種抗氧化劑或維生素；和(b)或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。
以上所述藥理學(xué)的或治療性藥物的任何混合物都可以用于本發(fā)明這些其它實(shí)施方案的組合物和治療組合藥中。
本發(fā)明的組合物和治療組合藥可以以治療有效量給予需要此治療的哺乳動物以治療一種或多種病癥例如血管疾病如動脈粥樣硬化、高血脂癥(包括但不限于血膽固醇過多、血甘油三酯過多、β-谷固醇血癥)、血管炎癥、中風(fēng)、糖尿病、肥胖癥和/或降低血漿中甾醇的水平?？梢酝ㄟ^任何合適的方式給予所述組合物和治療，所述方式使這些化合物與體內(nèi)所作用的部位例如在哺乳動物或人血漿中、肝或小腸內(nèi)產(chǎn)生接觸。
以上所述組合物和治療組合藥的日劑量可以以單一或如所需的多次分劑型給予病人。例如分劑量可以每天2-6次給藥。可以使用合適的緩釋劑量。當(dāng)以分劑量的形式給予過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑和甾醇吸收抑制劑時，每天給予的每一成分的劑量數(shù)不必相同，例如一種成分可以有很長的活性持續(xù)時間，因此需要以較少的頻率給藥。
本發(fā)明的藥用治療組合物和治療組合藥可以還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、一種或多種賦形劑和/或一種或多種添加劑。藥學(xué)上可接受的載體的非限定性實(shí)例包括固體和/或液體如乙醇、甘油、水等。所述治療組合物中載體的量可以為所述治療組合物或治療組合藥總重量的約5-99％重量。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加劑的非限定性實(shí)例包括無毒相容性填料、粘結(jié)劑如淀粉、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。賦形劑或添加劑的量可以為所述治療組合物和治療組合藥總重量的大約0.1-90％重量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該懂得載體、賦形劑和添加劑(如果存在)的量可以改變。
本發(fā)明的治療組合物可以以任何常規(guī)劑型給藥，優(yōu)選口服劑型例如膠囊、片劑、散劑、扁囊劑、懸浮劑或溶液?？梢允褂贸Ｒ?guī)藥學(xué)上可接受的和常規(guī)的技術(shù)制備制劑和藥用組合物。以下提供一些制備劑量制劑的實(shí)例。
以下配方示例說明本發(fā)明的一些劑型。在各配方中，術(shù)語“活性化合物I”表示被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物、β-內(nèi)酰胺化合物或任何以上本文所述式I-XI的化合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的異構(gòu)體，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的前體藥物，或者至少一種被取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或至少一種被取代的β-內(nèi)酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物的前體藥物。術(shù)語“活性化合物II”表示上述PPAR活化劑。
實(shí)施例片劑序號 成分 mg/片1活性化合物1102乳糖一水合物NF 553微晶纖維素NF 204聚乙烯吡咯烷酮(K29-432)USP5交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 86月桂基硫酸鈉 27硬脂酸鎂NF 1總量100在本發(fā)明中，以上所述片劑可以與含有活性化合物II的片劑、膠囊等例如以上所述TRICOR膠囊一起聯(lián)合給藥。
制備方法將第4項(xiàng)與純凈水在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌闲纬烧澈蟿┤芤?。然后在流化床加工裝置中，向第1、2、6項(xiàng)和部分第5項(xiàng)上噴淋所述粘合劑溶液，然后噴淋水，以便使所述成分顆?；?。繼續(xù)流化使?jié)竦念w粒干燥。篩選所述干燥的顆粒體并與第3項(xiàng)和剩余的第5項(xiàng)摻合。加入第7項(xiàng)并混合。將所述混合物在合適的壓片機(jī)上壓成合適的大小和重量。
對于以單一片劑或膠囊隨同給藥，典型的含有如上所述的膽固醇吸收抑制劑的制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且典型的含有如上所述的過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑的制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。期望所述兩種活性成分作為單一組合物給藥，以上對于被取代的β-丙內(nèi)酰胺或β-內(nèi)酰胺化合物公開的劑型可以容易地利用本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識改進(jìn)。
由于本發(fā)明涉及治療以上所述病癥，例如通過使用活性成分組合藥的治療來降低血漿中甾醇(特別是膽固醇)濃度或水平，其中所述活性成分可以分別給藥，本發(fā)明也涉及以藥劑盒形式將分離的藥用組合物結(jié)合。即，試圖獲得其中將兩個分離的單元結(jié)合在一起的藥劑盒含有至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑的藥用組合物；和含有至少一種如上所述的甾醇吸收抑制劑的單獨(dú)藥用組合物。所述藥劑盒優(yōu)選包括用于各單獨(dú)組合物給藥的用法說明。當(dāng)各單獨(dú)組合物必須以不同的劑型(例如口服和胃腸外)給藥或以不同的劑量間隔給藥時，所述藥劑盒形式特別方便。
本發(fā)明治療組合物和治療組合藥可以抑制哺乳腸內(nèi)的膽固醇吸收，如以下實(shí)施例所示，并可以用于治療和/或預(yù)防哺乳動物，特別是哺乳動物的疾病例如血管疾病如動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和β-谷固醇血癥、中風(fēng)、肥胖癥以及降低血漿膽固醇水平。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和治療組合藥可以抑制甾醇吸收或降低至少一種選自下列的甾醇的血漿濃度植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-甾烷醇(例如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇(campestanol)、5α-谷甾烷醇)、膽固醇和它們的混合物。也可以通過給予需要此治療的哺乳動物有效量的含有至少一種以上所述PPAR活化劑和至少一種甾醇吸收抑制劑的至少一種治療組合物或治療組合藥來降低血漿濃度。甾醇血漿濃度的降低范圍可以為大約1-70％，優(yōu)選大約10-50％。測定血清總血膽固醇和總LDL膽固醇的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如包括那些在PCTWO 99/38498第11頁中所述的方法，將其結(jié)合在本文中作為參考。測定血清中其它甾醇水平的方法公開在H.Gylling等“Serum SterolsDuring Stanol Eser Feeding in a Mildly HypercholesterolemicPopulation”J.Lipid Res.40593-600(1999)中，將其結(jié)合在本文中作為參考。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，然而并不認(rèn)為是作為對本發(fā)明詳情的限制。除了另外說明外，以下實(shí)施例的所有部分和百分?jǐn)?shù)以及整個說明書中都按重量計(jì)算。
實(shí)施例式(II)化合物的制備步驟1)向(S)-4-苯基-2-唑烷酮(41g，0.25mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7ml，0.61mol)并將所述反應(yīng)混合物冷卻至0℃。用1小時滴加入4-(氯代甲酰基)丁酸甲酯(50g，0.3mol)的CH2Cl2(375ml)溶液，將該反應(yīng)加溫至22℃。17小時后，加入水和H2SO4(2N，100ml)，分離各層并順序用NaOH(10％)、NaCl(飽和)和水洗滌有機(jī)層。用MgSO4干燥有機(jī)層并濃縮得到半結(jié)晶產(chǎn)物。
步驟2)在0℃下，向TiCl4(18.2ml，0.165mol)的CH2Cl2(600ml)溶液中加入異丙氧基鈦(16.5ml，0.055mol)。15分鐘后，加入步驟1產(chǎn)物(49.0g，0.17mol)的CH2Cl2(100ml)溶液。5分鐘后，加入二異丙基乙胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)并將該反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時，將所述反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，加入固體狀的4-芐氧基benzylidine(4-氟代)苯胺(114.3g，0.37mol)。將反應(yīng)混合物在-20℃下劇烈攪拌4小時，然后用15分鐘滴加入乙酸的CH2Cl2溶液，將該反應(yīng)混合物加溫至0℃并加入H2SO4(2N)。將該反應(yīng)混合物再攪拌1小時，分離各層，用水洗滌，分離并干燥有機(jī)層。將粗制產(chǎn)物從乙醇/水中結(jié)晶得到純的中間體。
步驟3)在50℃下，向步驟2的產(chǎn)物(8.9g，14.9mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml，30.3mmol)。0.5小時后，加入固體TBAF(0.39g，1.5mmol)并將該反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌3小時。將該混合物冷卻至22℃，加入CH3OH(10ml)。將反應(yīng)混合物用HCl(1N)、NaHCO3(1N)和NaCl(飽和)洗滌，并用MgSO4干燥有機(jī)層。
步驟4)向步驟3的產(chǎn)物(0.94g，2.2mmol)的CH3OH(3ml)溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在22℃下攪拌1小時，然后再加入LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)?？傆?jì)2小時后加入HCl(1N)和EtOAc，分離各層，干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。在22℃，向所得產(chǎn)物(0.91g，2.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入ClCOCOCl(0.29ml，3.3mmol)，將該混合物攪拌16小時。在真空中除去溶劑。
步驟5)在4℃下，向由4-氟代苯基溴化鎂(1M在THF中，4.4ml，4.4mmol)和ZnCl2(0.6g，4.4mmol)制備的4-氟代苯基氯化鋅(4.4mmol)的充分?jǐn)嚢璧膽腋∫褐屑尤胨?三苯基膦)合鈀(0.25g，0.21mmol)，隨后加入步驟4產(chǎn)物(0.94g，2.2mmol)的THF(2ml)溶液。將該反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時，然后在22℃攪拌0.5小時。加入HCl(1N，5ml)并將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層濃縮成油狀物并經(jīng)硅膠層析純化得到1-(4-氟代苯基)-4(S)-(4-羥基苯基)-3(R)-(3-氧代-3-苯基丙基)-2-β-丙內(nèi)酰胺HRMS對于C24H19F2NO3的計(jì)算值＝408.1429，實(shí)測值408.1411。
步驟6)向步驟5的產(chǎn)物(0.95g，1.91mmol)的THF(3ml)溶液中加入(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]oxazaborole(120mg，0.43mmol)并將該混合物冷卻至-20℃。5分鐘后，用0.5小時滴加入氫硼化物-甲硫醚絡(luò)合物(2M，在THF中，0.85ml，1.7mmol)。總計(jì)1.5小時后，加入CH3OH，隨后加入HCl(1N)，將該反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，得到1-(4-氟代苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟代苯基)-3-羥基丙基]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-β-丙內(nèi)酰胺(化合物6A-1)，為油狀物。1H在CDCl3中d H3＝4.68。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。
使用(S)-四-氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]oxazaborole得到相應(yīng)的3(R)-羥基丙基-β-丙內(nèi)酰胺(化合物6B-1)。1H在CDCl3中d H3＝4.69。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。
向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)并將反應(yīng)混合物在H2氣的(60psi)壓力下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物過濾，濃縮溶劑，得到化合物6A。Mp 164-166℃；Cl(M+H)410。[α]25D＝-28.1°(c3，CH3OH)。對于C24H21F2NO3的元素分析計(jì)算值C 70.41；H 5.17；N 3.42；實(shí)測值C 70.25；H 5.19；N 3.54。
同樣處理化合物6B-1，得到化合物6B。
Mp 129.5-132.5℃；Cl(M+H)410。對于C24H21F2NO3的元素分析計(jì)算值C 70.41；H 5.17；N 3.42；實(shí)測值C 70.30；H 5.14；N 3.52。
步驟6’(備選)向步驟5所得產(chǎn)物(0.14g，0.3mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)并將該反應(yīng)物在H2氣的(60psi)壓力下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮溶劑得到化合物6A和6B的1∶1混合物。
體內(nèi)評估在一個隨機(jī)、肓點(diǎn)評估、安慰劑對照的平行組研究中，將穩(wěn)定并維持NCEP步驟1飲食的32個健康的高膽固醇血癥的人(篩選LDL-C≥130mg/dL)隨機(jī)分為以下四個治療方案之一治療方案A-每天口服給予1個劑量的安慰劑。
治療方案B-每天口服給予1個劑量的10mg化合物II。
治療方案C-每天口服給予1個劑量的200mg LIPANTHYL微粉化非諾貝特(從法國的Labortoire Foumier購買得到)。
治療方案D-每天早晨口服給予1個劑量的200mg的LIPANTHYL微粉化非諾貝特加10mg化合物II，共14天。
在給藥前(最少禁食10小時后的)第1天(基線)、第7天和第14天評定血清脂質(zhì)。
結(jié)果下表1中給出了血清脂質(zhì)從基線開始的14天百分比(％)變化的均值(S.E)(n＝8)
表1
相對于單獨(dú)用藥或安慰劑，10mg化合物II和200mg非諾貝特的隨同給藥(治療方案D)具有很好的耐受性并且引起LDL-C的顯著(p≤0.03)降低。在該對住院病人的研究中，其中被試者的身體活動受到限制，通常HDL-C濃度趨于減少，甘油三酯趨于增加。接受治療方案C的治療組顯示出最少的HDL-C減少和最大的甘油三酯水平的減少。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離本發(fā)明的寬的發(fā)明概念的前提下，可以對以上所述的實(shí)施方案作出改變。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于已經(jīng)公開的具體的實(shí)施方案，而是打算包括如附帶的權(quán)利要求所限定的、在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它包括(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種由式(I)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(I)中Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R和R2獨(dú)立選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立選自0、1、2、3或4；條件是至少q和r之一為1，m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；以及條件是當(dāng)p為0和r為1時，m、q和n的總和為1、2、3、4或5；R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；和R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基。
2.一種治療組合藥，它包括(a)第一劑量的至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)第二劑量的至少一種由式(I)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R和R2獨(dú)立選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立選自0、1、2、3或4；條件是至少q和r之一為1，m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；以及條件是當(dāng)p為0和r為1時，m、q和n的總和為1、2、3、4或5；R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；和R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；其中第一劑量和第二劑量一起組成對于治療或預(yù)防血管病、糖尿病、肥胖癥或降低哺乳動物血漿中甾醇濃度的治療有效量。
3.一種組合物，它包括(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種選自下列的甾醇吸收抑制劑(1)由式(III)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級烷基和芳基；或R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、鄰-鹵代基、間-鹵代基、鄰-低級烷基、間-低級烷基、-(低級亞烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4獨(dú)立為1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基R5、氫、對-低級烷基、芳基、-NO2、-CF3和對-鹵代基；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；和R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；(2)由式(IV)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(IV)中A選自R2取代的雜環(huán)烷基、R2取代的雜芳基、R2取代的苯并稠合的雜環(huán)烷基和R2取代的苯并稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一個鍵，或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺環(huán)基團(tuán) R1選自以下基團(tuán)-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-，-C(O)-，亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6亞烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6是亞環(huán)烷基，f是1-5，g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R5選自 R6和R7獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R5與相鄰的R6一起、或R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R6可以相同或者不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時，R7可以相同或者不相同；以及當(dāng)Q是一個鍵時，R1也可以選自 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12獨(dú)立選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或R10和R11一起是＝O，或R12和R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立是0-4；條件是s和t至少一個是1，m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0和t是1時，m、s和n的總和是1-5；條件是當(dāng)p是0和s是1時，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立是1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；R2是1-3個在環(huán)碳原子上的、選自以下基團(tuán)的取代基氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵代基、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時，R2如上所定義，或是＝O或是 當(dāng)R2是在可取代的環(huán)氮原子上的取代基時，它是氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18、 其中J是-O-、-NH-、NR18-或-CH2-；R3和R4獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17獨(dú)立是1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵代基；R14和R15獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17取代的芳基；R18是氫或(C1-C6)烷基；和R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基；(3)由式(V)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級烷基或芳基；或R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q的總和是1、2、3、4或5；R4是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基；R9是低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基；和R10是1-5個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；(4)由式(VI)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(VI)中R1是 R2和R3獨(dú)立選自-CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(二-低級烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級烷基)＝CH-；或R1與相鄰的R2一起、或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級烷基)-基團(tuán)；u和v獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，v是1；條件是當(dāng)R3是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，u是1；條件是當(dāng)v是2或3時，R2可以相同或者不同；以及條件是當(dāng)u是2或3時，R3可以相同或者不相同；R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-，亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，r是0、1、2、3、4或5，條件是e和r的總和是0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞烯基)-；B-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞烯基)-，其中Z如上所定義，其中t是0、1、2或3，條件是t和亞烯基鏈中碳原子數(shù)的總和是2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1、2、3、4或5，g是0、1、2、3、4或5，條件是f和g的總和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞烯基)-或B-(C2-C6亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定義，條件是t和亞烯基鏈中碳原子數(shù)的總和是2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定義，a、b和d獨(dú)立是0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b和d的總和是0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成基團(tuán) B選自2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、唑基和呋喃基以及其含氮的雜芳基、N-氧化物，或 W是1-3個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基用于在環(huán)碳原子上進(jìn)行取代的低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級烷氧基亞氨基)-低級烷基、低級鏈烷二?；?、低級烷基低級鏈烷二?；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級亞烷基、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基、OH、鹵代基、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級亞烷基氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級亞烷基氧基)-和 以及在被取代的雜芳環(huán)氮原子上的取代基(當(dāng)存在取代基時)，它們選自低級烷基、低級烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級亞烷基、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3個獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵代基的基團(tuán)；R8和R9獨(dú)立選自H或低級烷基；R10選自低級烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級烷基、苯基或R7-苯基；R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立選自H和對于W定義的基團(tuán)；或者R15是氫，R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧戊環(huán)基的環(huán)；R19是H、低級烷基、苯基或苯基低級烷基；和R20和R21獨(dú)立選自苯基、W取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上所定義；(5)由式(VII)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(VII)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)P-，其中P是0、1或2；B是 E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈、飽和或含一個或更多個雙鍵；R是氫、C1-C15烷基、直鏈或支鏈、飽和或含有一個或更多個雙鍵，或B-(CH2)r，其中r是0、1、2或3；R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級烷基；和R6是OH、低級烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中所述取代基是1-3個獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代基、低級烷基氨基和二低級烷基氨基的基團(tuán)；(6)由式(VIII)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立選自 和 條件是當(dāng)R26是H或OH時，G不是H；R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W獨(dú)立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31選自H和(C1-C4)烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基鹵代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價鍵，R31與其所連接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是鍵，或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子一起形成螺環(huán)基團(tuán) R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22或-S(O)0-2，e是0-5，r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6)亞烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R12是 R13和R14獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R13可以相同或不相同；和條件是當(dāng)b是2或3時，R14可以相同或不相同；以及當(dāng)Q是鍵時，R1也可以是 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R11獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R15和R17獨(dú)立選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和O(CO)NR19R20；R16和R18獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立是0-4；條件是s和t至少一個是1，m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0和t是1時，m、s和n的總和是1-5；條件是當(dāng)p是0和s是1時，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立是1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；以及當(dāng)Q是鍵和R1是 時，Ar1也可以是吡啶基、異唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立是1-3個獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代基的基團(tuán)；和R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基；和(7)由式(IX)代表的甾醇吸收抑制劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在以上式(IX)中R26選自a)OH；b)OCH3；c)氟和d)氯；R1選自 、-SO3H；天然和非天然氨基酸；R、Ra和Rb獨(dú)立選自H、-OH、鹵代基、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W獨(dú)立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30獨(dú)立選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31獨(dú)立選自H和(C1-C4)烷基；T獨(dú)立選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基H、鹵代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價鍵，R31與其所連接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基、R10-取代的芳基、吡啶基、異唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子一起形成螺環(huán)基團(tuán) R12是 R13和R14獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立是0、1、2或3，條件是兩者并不都為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或C(C1-C6烷基)＝CH-時，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時，R13可以相同或不相同；以及條件是當(dāng)b是2或3時，R14可以相同或不相同；R10和R11獨(dú)立選自1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R19和R20獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立為1-3個獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代基的基團(tuán)；和R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明提供組合物、治療組合藥和方法，它們包括(a)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑；和(b)至少一種被取代的β－丙內(nèi)酰胺或被取代的β－內(nèi)酰胺甾醇吸收抑制劑，其可以用于治療血管病、糖尿病、肥胖癥和降低甾醇的血漿水平。
文檔編號A61K31/397GK1915429SQ20061012623
公開日2007年2月21日 申請日期2002年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月26日
發(fā)明者T·科索格勞, H·R·戴維斯, G·J·B·皮卡德, W·-K·P·曹 申請人:先靈公司