專利名稱：一種復(fù)合藥物洗脫支架及其制備方法
一種復(fù)合藥物洗脫支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合藥物涂層支架，屬于醫(yī)療器械范圍。
全世界每年有數(shù)百萬人因為罹患粥樣硬化類的心血管狹窄類疾病，接受經(jīng) 皮冠脈成形術(shù)(PTCA)以及支架植入(stent)術(shù)等方式的血管介入治療，困擾 著這些介入治療的最大問題是術(shù)后的再狹窄問題，據(jù)統(tǒng)計，PTCA術(shù)后有50X， 支架植入術(shù)后20~300%的病人因為血管再狹窄需要再次介入治療或外科手術(shù)治 療。選擇阻斷再狹窄發(fā)生過程的藥物，將實涂布在支架表面，植入到血管病變 部位后，藥物局部釋放，發(fā)揮抑制內(nèi)膜增殖作用，是目前抗再狹窄研究的主要 方向。目前采用的涂層藥物包括免疫抑制劑、抗炎藥物、抗平滑肌增殖和遷移 藥物以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的藥物等。
到目Sil^止，通過美國FDA認(rèn)證的藥物洗脫支架只有Cordis公司的雷帕霉 素洗脫支架(CYPHER)和波士頓科技的紫杉醉洗脫支架(TAXUS),臨床使用具 有很強(qiáng)的抗再狹窄效果，半年來病人再狹窄率下降到10%以內(nèi)。但是由于雷帕 每素和紫杉醉對于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞沒有選擇性,在強(qiáng)烈抑制血管平 滑肌細(xì)胞的同時，也會強(qiáng)烈抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致支架術(shù)后內(nèi)皮化 延遲，這是引發(fā)藥物洗脫支架術(shù)后晚期血詮的主要原因，由于目前由藥物支架 引發(fā)的晚期血栓具有高致殘、髙死亡率的特點(diǎn)，正引起越來越多的關(guān)注。
加快藥物洗脫支架植入后損傷內(nèi)皮的早期修復(fù)，至少避免內(nèi)皮化延遲現(xiàn)象 的發(fā)生，恢復(fù)內(nèi)皮正常的生理功能，是防止支架血栓形成的關(guān)鍵，也是目前藥 物洗脫支架研究的重要方向。促進(jìn)支架內(nèi)皮化的措施主要有兩方面， 一是促進(jìn)
局部內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖，二是促進(jìn)循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞在局部的積聚和分化。 2003年報道了在人體冠狀動脈內(nèi)局部應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)腺病毒和 質(zhì)粒安全性和可行性的KAT-II臨床試驗,但并不能打消人們對其安全性的顧慮， 并且6月后冠狀動脈造影檢査未觀察到其可以降低支架內(nèi)再狹窄(Circulation, 2003, 107: 2677-2683)，再者制備技術(shù)復(fù)雜，可行性較差。2005年人體內(nèi)應(yīng)用 可以俘獲內(nèi)皮袓細(xì)胞的抗CD34抗體涂層支架的臨床試驗HEALING"FIM注冊研究 顯示，6月造影隨訪顯示晚期管腔丟失和IVUS顯示的管腔狹窄率與裸支架相比 并無顯著優(yōu)勢(J.Am Coll Cardiol, 2005, 45: 1574-1579),其主要的缺陷是 支架涂層后抗CD34抗體的活性難以保存。
雌激素是一類具有心血管保護(hù)作用的內(nèi)源性激素藥物，能夠促進(jìn)損傷血管局 部的內(nèi)皮化，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移及血管負(fù)性重塑，抑制血管局 部的炎癥反應(yīng)。動物實驗表明雌激素可以提髙內(nèi)皮損傷部位的一氧化氮合酶 (eNOS)水平，增強(qiáng)血液中循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的固定和分化(Circulation. 2003,107(24) :3059-65)，雌二醇洗脫支架臨床試驗(EASTER)表明雌二醇支架 用于人體是安全可行的(J Am Coll Cardiol, 2004, 43(6) :1118-21)，但其抗 再狹窄效果還未確定。
將具有抗血栓、或抗增殖的抗再狹窄藥物和促進(jìn)支架內(nèi)皮化的具有雌激素 生物活性藥物結(jié)合起來，制備復(fù)合型藥物洗脫支架，使其在防血栓形成、保持 強(qiáng)大抗再狹窄作用的同時，并具有早期支架內(nèi)皮化，可望同時解決再狹窄和內(nèi) 皮化延遲兩大問題，有重要的臨床價值。
本發(fā)明應(yīng)用采用復(fù)合藥物洗脫支架，將具有雌激素生物活性的藥物和活性 助劑聯(lián)合使用，涂布到血管支架表面，使其按一定時間順序釋放，抑制平滑肌 細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，同時能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，防止晚期血栓的發(fā)生，減少病人術(shù)后服用抗血栓和血小板藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療心血管狹窄性疾病的一種藥物洗脫支架，屬于 醫(yī)療器械的范圍。
本發(fā)明的目在于在藥物洗脫支架上采用雌二醉等具有雌激素生物活性的藥 物任選的一種與活性助劑的組合，用于心血管狹窄性疾病的治療。預(yù)防術(shù)后再 狹窄現(xiàn)象的發(fā)生并促進(jìn)支架再內(nèi)皮化的進(jìn)程。
心血管狹窄性性疾病,包括心臟以及外周動脈由于粥樣硬化斑塊形成以及 急性血栓引起的狹窄以及急性閉塞，如冠狀動脈狹窄、腦血管狹窄、頸動脈狹 窄、髂動脈狹窄以及股東脈狹窄等。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌二醉具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移、促進(jìn)血液中內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC)的動員分化等作用，可以促進(jìn)心血管介入術(shù)后受損部位的再內(nèi)皮化進(jìn)程。 除此之外，雌二醉還能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，具有一定的抗再狹窄作用。 然而，單獨(dú)使用雌二醇洗脫支架仍然具有較髙的再狹窄發(fā)生。
將雌二酵等具有雌澂素生物活性的藥物，任選的一種與活性助劑如抗增殖 藥物聯(lián)合使用制備復(fù)合藥物洗脫支架，可以用于心血管狹窄性疾病的治療，預(yù) 防術(shù)后再狹窄現(xiàn)象的發(fā)生并促進(jìn)支架再內(nèi)皮化的進(jìn)程。
根據(jù)本發(fā)明，雌二醉等具有雌激素生物活性的藥物，可以任選的一種與一 種或多種選自以下活性助劑合用免疫抑制及抗炎藥物、抗血栓及抗凝藥物、 抗增殖藥藥物、促再內(nèi)皮化藥物、抗遷移藥物以及細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明所述的具有雌激素生物活性的藥物，包括天然半天然來源、半合成 以及人工合成的雌激素如雌二醇、雌三醇、雌酮、苯甲酸雌二酵、戊酸雌二醇、 二丙酸雌二醇、尼爾雌醉、乙炔雌二醇、炔雌三甲醚、乙炔雌二醇甲醚、己烯
雌酚及其結(jié)構(gòu)衍生物和類似物，還包括植物來源具有雌激素活性的藥物，如白 藜蘆醇、大豆異黃酮、葛根黃酮及其結(jié)構(gòu)衍生物和類似物。
本發(fā)明所述的免疫抑制包括但不局限于雷帕霧素、他克莫司、依維莫司、 ABT-578、霉酚酸酷以及環(huán)孢菌素、T擾素、咪唑立賓以及來氟米特等。
本發(fā)明所述的抗炎藥包括但不局限于皮質(zhì)類固醇，比如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、 地塞米松、潑尼松和可的松等；包括非留體抗炎藥，比如塞來考昔、羅非昔布、 阿司匹林等；包括子囊霉素，比如吡美莫司等；還包括細(xì)胞因子抑制劑。
本發(fā)明所述的抗增殖藥包括但不局限于紫杉垸類、長春花生物堿、埃坡霧 素及其衍生物、酪氨酸激酶抑制劑以及與PDGF、 EGF、 VEGF等受體結(jié)合或減少 其表達(dá)的藥物。
本發(fā)明所述的抗血栓及抗凝藥物包括但不局限于氯吡格雷、.低分子肝素鈣、 蚓激酶、低分子肝素鈉、奧扎格雷鈉、阿特普酶、依諾肝素鈉、氯節(jié)吡啶、西 洛他唑、肝素鈉、水蛭素、尿激酶、肝素以及糖蛋白IIb/IIIa抑制劑等。
本發(fā)明所述的促再內(nèi)皮化藥物，包括但不局限于BCP671、 VEGF、 G"CSF、內(nèi) 皮祖細(xì)胞抗體以及一氧化氮供體等。
本發(fā)明所述的抗遷移藥物以及細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑包括但不局限于巴馬司 他、馬馬司他、普羅布考、C-蛋白酶抑制劑、常山翻以及prolyl hydroxylase抑 制劑。
本發(fā)明所述的活性藥物組合可以通過多種方法和任何生物相容性材料摻入 或附著于支架；可以將藥物于聚合物溶于單一溶劑或混合溶劑中得到藥物和聚 合物的混合物，通過噴涂、浸涂、刷涂等方法涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后 得到包埋于藥物的藥物涂層；可以將藥物參與可降解聚合物中，采用加熱熔融 或其它方法制備含有藥物組合的可降解洗脫支架；可以將藥物填入支架表面的凹孔中；可以將藥物摻入生物相容性多孔陶瓷涂層、氟聚炭等涂層中藥物可 以化學(xué)結(jié)合到聚合物或支架表面，涉及到化學(xué)衍生化的方法此外，還可以先 制備聚合物涂層，再將藥物吸附到涂層中，得到含有藥物的涂層。該藥物洗脫支 架的藥物涂層總厚度為1 100咖，其中活性藥物所占的重量百分比為1~40%。
本發(fā)明所述的藥物組合，可以同時和聚合物材料溶于單一溶劑或混合溶劑 中，再通過噴涂、浸涂、刷涂等方法涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋 藥物組合的單層藥物涂層可以分別和聚合物材料溶于單一溶劑或混合溶劑中，, 再通過噴涂、浸涂、刷涂等方法依次涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋 藥物組合的多層藥物涂層?？梢栽谒幬飳拥耐鈧?cè),再涂布一層不含藥物的聚合物 涂層，用于控制藥物涂層中的藥物釋放行為。此外，在藥物涂層的內(nèi)側(cè)，可以 先涂布一層聚合物涂層，如parylene C,用于增強(qiáng)藥物涂層和金屬支架表面的 結(jié)合強(qiáng)度。
本發(fā)明所述的聚合物為生物相容性聚合物，包括生物可降解聚合物和生物 穩(wěn)定聚合物。其中生物可降解聚合物包括膠原、透明質(zhì)酸、明膠、聚酯、聚氨 基酸、多糖、聚璘腈、聚(醚-酯)，共聚物或其混合物。其中生物穩(wěn)定聚合物包 括聚氨基甲酸酯、聚烯烴、聚酯、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯 基甲基醚、聚乙烯醉或乙烯酵、烯烴共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚 (乙烯一乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟 化聚合物、纖維素酯，或其混合物。
本發(fā)明所屬的支架,包括球囊擴(kuò)張支架、自膨脹支架及其它用于心血管介入 治療的支架，可以是由鎳鈦合金、鈷合金、鈦合金、不銹鋼合金等金屬支架，也 可以是由聚合物材料制成的聚合物支架，如可完全降解的聚乳酸支架等。
本發(fā)明優(yōu)選的具有雌激素生物活性的藥物為雌二醇，并據(jù)此基礎(chǔ)上再次進(jìn)
行優(yōu)選，得到更優(yōu)選的雷怕霉素雌二醉復(fù)合洗脫支架。采用可降解的聚乳酸為 聚合物載體制備的可降解涂層雷怕每素復(fù)合洗脫支架，在體外能夠穩(wěn)定釋放一 個月以上。并且在豬冠狀動脈再狹窄模型中具有良好的抗再狹窄和促雷怕霉素 支架再內(nèi)皮化雙重作用。
本發(fā)明將解決當(dāng)前使用雷怕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架后再內(nèi)皮化延 遲問題，加速支架術(shù)后內(nèi)皮損傷的修復(fù)過程(即再內(nèi)皮化過程)，減少晚期支架 內(nèi)血栓及其引發(fā)的急性心梗和死亡的風(fēng)險，此外，還能縮短病人服用雙重抗血 小板治療藥物的時間，降低病人經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)，具有良好的臨床以及商業(yè)前景。
以下實施例用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明. [


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附圖1、雷帕蓽素以及雌二醉測定HPLC圖譜(A、雷帕霉素樣品，B、雌二醉樣品， C、帕霉素和雌二酵混合樣品,l、雷帕霉素峰2、雷帕霉素異構(gòu)體峰3、雌二醉 峰)
附圖2、實施例1雷帕每素雌二醉復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線圖
附圖3、紫杉醇以及雌二醇測定HPLC圖譜(A、紫杉醇樣品，B、雌二醉樣品，C、
紫杉醉和雌二酵混合樣品，l、紫杉醉峰2、雌二酵峰)
附圖4、實施例2雷紫杉酵雌二酵復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線圖
附圖5、地塞米松以及雌二醉測定HPLC圖譜(A、地塞米松樣品230nm， B、雌二
醇樣品230nra, C、地塞米松和雌二醇混合樣品230nm, D、地塞米松樣品280nm,
E、雌二醉樣品280nm, F、地塞米松和雌二醇混合樣品280鵬1、地塞米松峰2、
雌二醇峰)
附圖6、實施例3地塞米松雌二醉復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線圖 附圖7、實施例1雷帕每素雌二醇復(fù)合洗脫支架掃描電鏡圖
附圖8、雷帕霉素雌二酵復(fù)合洗脫支架植入小型豬冠脈30天的支架血管段橫斷 面切片光鏡圖
附圖9、雷帕每素洗脫支架植入小型豬冠脈30天的支架血管段橫斷面切片光鏡 圖
附圖IO、雷帕霉素雌二醉復(fù)合洗脫支架植入14天小型豬冠脈支架血管段內(nèi)皮細(xì) 胞的掃描電鏡圖
附圖11、雷帕霉素洗脫支架植入14天小型猜冠脈支架血管段內(nèi)皮細(xì)胞的掃描電 鏡圖
實施例l
稱取雷帕霉素和聚乳酸適量，兩者重量百分比為3:7，用二氣甲烷超聲溶解 得到重量百分比為1*涂層液。將制備的涂層液霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處理的金屬裸支 架表面。再將支架在60"C和0.1Mpa真空度下干燥，制備得到雷帕騫素層。稱取 雌二醇和聚乳酸適量，兩者重量百分比為2:8,用二氯甲烷超聲溶解得到重量百 分比為1%涂層液。采用前述涂層方法將雌二醉層涂層液涂到涂好雷帕每素層涂 層的藥物支架表面，得到雷帕霉素雌二醇復(fù)合洗脫支架。
實施例2
稱取紫杉醇和聚甲基丙烯酸甲酯納米二氧化硅復(fù)合材料適量，兩者重量百 分比為3:7;用四氨呋喃超聲溶解得到重量百分比為1%涂層液。將制備的涂層液 霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處理的金屬襌支架表面。再將支架在60°C和0.1Mpa真空度下干 燥，制備得到紫杉醉涂層。稱取雌二醉和聚甲基丙烯酸甲酷納米二氧化硅復(fù)合 材料適量，兩者重量百分比為3:7,用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為1%涂層液。采用前述涂層方法將雌二醇層涂層液涂到涂好紫杉酵層涂層的藥物支架 表面，得到紫杉醉雌二醉復(fù)合洗脫支架。
實施例3
稱取地塞米松和聚(乙烯-乙酸乙烯酯)適量，兩者重量百分比為4:6,用四氫 呋喃超聲溶解得到重量百分比為1%涂層液。將制備的涂層液霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處 理的金屬裸支架表面。再將支架在60。C和0. lMpa真空度下干燥，制備得到紫杉 酵涂層。稱取雌二醇和聚(乙烯-乙酸乙烯酯)料適量，兩者重量百分比為2:8, 用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為1%涂層液。采用前述涂層方法將雌二醇 層涂層液涂到涂好地塞米松層涂層的藥物支架表面，得到地塞米松雌二醉復(fù)合 洗脫支架。
實施例4
稱取雷帕霉素、雌三酵和聚乳酸適量，兩者重量百分比為1:1:3，用二氮甲 烷超聲溶解得到重量百分比為1%涂層液。將制備的涂層液霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處理 的金屬裸支架表面。再將支架在60。C和0.1Mpa真空度下干燥，制備得到雷帕霉 素雌三酵層。稱取聚乳酸適量,用二氣甲垸超聲溶解得到重量百分比為0. 5%涂層 液。采用前述涂層方法將聚乳酸涂層液涂到涂好雷帕每素雌二酵層涂層的藥物 支架表面，得到雷帕蹇素雌二醉復(fù)合洗脫支架。
實施例5
將制備得到雷帕霉素雌二醇復(fù)合洗脫支架用10邁120%甲醇(甲醇 0.05MpH7.4PBS-20: 80)為介質(zhì)，在37°C水浴振蕩器中進(jìn)行體外釋放度研究，
振蕩頻率為IOORPM。按規(guī)定的時間間隔取出全部介質(zhì)(留lml為樣品)并補(bǔ)充 等體積同溫度20%甲醉。樣品一20T冷凍，測定前解凍并15000rpmX10min離 心，上清進(jìn)樣。色譜條件流動相甲醇乙腈水=27: 46: 27, X =280咖，
柱溫55"C，流速-lml/min。雷帕每素和雌Ill 的HPLC色譜圖如附圖1。實施例 1制備的雷帕每素雌二醉復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線見附圖2。
實施例6
將制備得到紫杉醉雌二醉復(fù)合洗脫支架用lOmlO. 1%SLS為介質(zhì)，在37°C水 浴振蕩器中進(jìn)行體外釋放度研究，振蕩頻率為IOORPM。按規(guī)定的時間間隔取出 全部介質(zhì)(留lml為樣品)并補(bǔ)充等體積同溫度20%甲酵。樣品一20。C冷凍， 測定前解凍并15000rpmX10min離心，上清進(jìn)樣。色譜條件流動相乙腈 水-5(h 50，入=230咖，柱溫50°C，流速-lml/min。紫杉醉和雌二醉的HPLC 色譜圖如附圖3。實施例2制備的紫杉酵雌二醉復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線見附 圖4。
實施例7
將制備得到地塞米松雌二醇復(fù)合洗脫支架用10mllO^甲酵(甲醇 0.05MpH7.4PBS=10: 90)為介質(zhì)，在37°C水浴振蕩器中進(jìn)行體外釋放度研究， 振蕩頻率為IOORPM。按規(guī)定的時間間隔取出全部介質(zhì)(留l邁l為樣品)并補(bǔ)充 等體積同溫度20%甲醉。樣品一2(TC冷凍，測定前解凍并15000rpmX 10min離 心，上清進(jìn)樣。色譜條件流動相甲醉0. 02M磷酸二氨鈉(pH4. 0) =50:'50， 入，=280咖入2=230咖柱溫55。C,流哮-lml/min。地塞米松和雌二醉的HPLC 色譜圖如附圖5。實施例3制備的地塞米松雌二醇復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線見
附圖6。
實施例8
將制備的雷帕霉素雌二醉復(fù)合洗脫支架采用掃描電鏡進(jìn)行表面涂層形態(tài)的 觀察?？梢钥匆?，發(fā)明實例1制備的支架表面涂層光滑平整，球囊擴(kuò)張后無明 顯翹起、脫落等情況發(fā)生(見附圖7)，滿足藥物洗脫支架涂層臨床使用機(jī)械性 能要求。
實施例9
在小型豬冠狀動脈植入過度擴(kuò)張(支架血管直徑比為1.2-1. 3:1)的雷帕每 素雌二醉復(fù)合洗脫支架，形成冠狀動脈損傷模型，并與雷帕霉素洗脫支架比較。 術(shù)后第14天和第30天復(fù)査冠狀動脈造影術(shù)，組織病理學(xué)測定支架血管段的內(nèi) 膜面積、內(nèi)膜平均厚度及支架內(nèi)皮化.結(jié)果顯示雷帕每素雌二醇復(fù)合洗脫支 架抑制內(nèi)膜增生的作用方面與雷帕霉素洗脫支架比較無顯著差異(P>0.05)，但 其在各個時間段的支架內(nèi)皮化程度顯著優(yōu)于雷帕霉素洗脫支架'(P<0.05),見圖 8 11。
權(quán)利要求
1、一種藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架載有的活性成分為一種藥物組合，該藥物組合由具有雌激素生物活性的藥物和一種或多種活性助劑組成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫支架，其特征在于所述的具有雌激素生物 活性的藥物，包括選自天然半天然來源、半合成以及人工合成的雌激素，如 雌二醇、雌三醇、雌酮、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、二丙酸雌二醇、尼爾 雌醇、乙炔雌二醇、炔雌三甲醚、乙炔雌二醇甲醚、己烯雌酚及其結(jié)構(gòu)衍生 物和類似物；還包括植物來源具有雌激素活性的藥物，如白藜蘆醇、大豆異 黃酮、葛根黃酮及其結(jié)構(gòu)衍生物和類似物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫支架，其特征在于所述的活性助劑選自于 下述各類藥物活性組分的一種或幾種免疫抑制及抗炎藥物、抗血栓及抗凝 藥物、抗增殖藥藥物、促再內(nèi)皮化藥物、抗遷移藥物以及細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1 3任一所述藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架 為藥物涂層金屬支架，其金屬材料選自鈷、鉭、鎳鈦合金、鎳鈦諾合金、醫(yī) 用不銹鋼。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 3任一所述藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架 為生物可降解支架，其組成材料選自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚 多糖材料或其混合物中的一種或幾種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4 5所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的 藥物涂層由藥物和聚合物載體組成。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的藥 物涂層不含聚合物載體，直接分布在金屬支架支架表面或支架表面的凹孔中。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的聚 合物載體為生物穩(wěn)定聚合物，選自聚氨基甲酸酯、聚烯烴、聚酯、聚酰胺、 聚己內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烴共聚物、 聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯一醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合 物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纖維素酯、多孔陶瓷涂層、氟 聚炭,或其混合物的一種或幾種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的聚 合物載體為生物降解聚合物，選自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多 糖，或其混合物的一種或幾種。
10、 如權(quán)利要求1 9任一所述的藥物洗脫支架，其特征可以采用下述任何制 備方法將藥物和生物相容性材料摻入或附著于支架1)將藥物與聚合物溶于 單一溶劑或混合溶劑中得到藥物和聚合物的混合物，通過噴涂、浸涂、刷涂 等方法涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋于藥物的藥物涂層2)將藥 物參與可降解聚合物中，采用加熱熔融或其它方法制備含有藥物組合的可降 解洗脫支架；3)將藥物填入支架表面的凹孔中；4)將藥物摻入生物相容性 多孔陶瓷涂層、氟聚炭等涂層中；5)將藥物化學(xué)結(jié)合到聚合物或支架表面， 涉及到化學(xué)衍生化的方法；6)先制備聚合物涂層，再將藥物吸附到涂層中， 得到含有藥物的涂層。
11、 如權(quán)利要求1 10任一所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支 架用于預(yù)防血管支架植入術(shù)和經(jīng)皮冠脈成型術(shù)后再狹窄發(fā)生以及促進(jìn)術(shù)后血 管支架再內(nèi)皮化的進(jìn)程。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)合藥物洗脫心血管支架及其制備方法。本發(fā)明的藥物洗脫支架采用具有雌激素生物活性藥物及活性助劑的藥物組合，這種復(fù)合藥物洗脫性心血管支架在植入體內(nèi)腔管內(nèi)之后能夠通過其載帶的藥物的持續(xù)釋放來抑制平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，同時能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，防止晚期血栓的發(fā)生，減少病人術(shù)后服用抗血栓和血小板藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
文檔編號A61L31/16GK101195048SQ20061011932
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者劉毅然, 許才德 申請人:許才德;劉毅然