專利名稱：含穩(wěn)定的丙酮酸鈉的水溶液及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地涉及含丙酮酸鈉的醫(yī)用水溶液。
技術(shù)背景丙酮酸根(Pyruvate, Pyr)是人和動植物體內(nèi)的正常成份，是生物的基本 代謝糖酵解的產(chǎn)物并處于三大物質(zhì)(糖，脂肪和蛋白質(zhì))代謝的回合處三 羧酸循環(huán)(Tricarboxylic Acid Cycle, TCA cycle)的關(guān)鍵點。近數(shù)十年來， 大量動物體內(nèi)外試驗和少量臨床試驗強烈表明丙酮酸鈉(Sod Pyruvate, NaPyr)顯著的多細胞和多器官功能保護作用，特別是對重要器官心臟、肝 臟、腦和腎的缺血/再灌注損傷，并無毒性副作用(Am J Physial 281:H854-64，2001;Lancet 353:1321-3,1999)。此外，最近的研究還強烈表明NaPyr應(yīng)是目前最佳的糾正嚴重代謝性酸 中毒的緩沖劑，所謂的嚴重代謝性酸中毒是在嚴重的酸中毒(pHa《7. 10)中占 絕大多數(shù)(>90%)的A型(缺氧型)乳酸性酸中毒，糖尿病性酮癥酸中毒和伴心臟 驟停的高碳酸血癥等臨床危急癥候群，目前世界上沒有理想的緩沖液用于該領(lǐng) 域。眾多動物體內(nèi)外試驗說明NaPyr對改善細胞內(nèi)外的酸中毒有特殊功效，引 人關(guān)注的是即使在細胞缺氧條件下也起重要作用，尤其適用于上述所有的重 癥酸中毒。更有意義的是它同時對導(dǎo)致以上危急病癥的原發(fā)病器官功能不全 直接發(fā)揮治療作用，而不僅僅只是緩沖劑而已，絕不同于已沿用近半個多世 紀的乳酸鈉和更久的重碳酸鈉(二者都不適用于上述的重癥酸中毒，還帶來毒 性反應(yīng))(AraJ Nephrol 25:55-63,2005; Cryobiology 46:295-300,2003)。在臨床上，Pyr似乎是一種潛在的良藥，尤其在重癥監(jiān)護和透析領(lǐng)域，但 是，當(dāng)今公認的概念是"丙酮酸或丙酮酸鈉的水溶液在常溫下是很不穩(wěn)定的"， 因為酮基在化學(xué)性質(zhì)上是不穩(wěn)定的，它在常溫下會經(jīng)非酶催化反應(yīng)自發(fā)進行 羥醛縮合聚合反應(yīng)(Aldol-like condensation)，產(chǎn)生二聚體(4-羥基-4-甲 基-2-酮戊二酸，簡稱對-丙酮酸鹽)和其它聚合衍生物。聚合物具細胞毒性， 是線粒體中TCA循環(huán)的酶類和乳酸脫氫酶(LDH)的抑制劑。最具權(quán)威的實驗
報告是20年前美國國家標準局分析化學(xué)中心的結(jié)論經(jīng)高效液相色譜(HPLC) 和核磁共振(醒R)測定，"NaPyr水溶液在pH〉6.0， 22。C的條件下不穩(wěn)定" 經(jīng)測定，常溫下，高濃度3.0M(3000mM)的單純NaPyr水溶液在pH7. 3， 24小 時后，二聚體含量可達9. 1%; 48小時達18. 4%(Anal Chem 58:2504-10， 1986)。 所以認為必須新鮮配制并盡快使用所配制的含NaPyr的灌輸溶液。US專利號 20050058724中指出丙酮酸陰離子在水溶液中不能用于人體治療性液體中。有 的研究指出，低溫下(4-8°C) 0. 1MHC1或0. lMNaCl可穩(wěn)定NaPyr水溶液，但 并未顯示室溫或高溫(如4(TC)下，不同濃度的HC1或NaCl對NaPyr穩(wěn)定性的 影響，而室溫或高溫是臨床使用，或生產(chǎn)、儲存中經(jīng)常會面臨的。因此，世 界上還沒有一家藥業(yè)公司能生產(chǎn)含Pyr的水溶液，包括用于靜脈和透析的溶 液。除了一些臨床試驗，NaPyr水溶液從未常規(guī)地用于臨床。為了解決這一難題使大劑量Pyr能導(dǎo)入體內(nèi)達到治療目的，近數(shù)年來(自 1999年首次發(fā)表在Surgical Forum上的簡報)的研發(fā)方向是開發(fā)許多Pyr酯 類衍生物，主要是乙基丙酮酸酯(Ethyl Pyruvate, EP:用EP取代NaLac的 林格氏液Ethyl Pyruvate Ringer's Solution, EPRS)和雙丙酮基乙酰甘油酯 (Dipyruvyl Acetyl Glycerol, DPAG)，已有不少動物體內(nèi)試驗研究報道顯示 了令人鼓舞的療效(Mi證va Anestesiol 67:190-2,2001， Cardiovasc Drugs Ther 17:209-16,2003)，并申請了專利，如美國專利號US6， 846， 842中有 公開?？捎捎谶@方面的進展也阻礙了人們近數(shù)年來對NaPyr水溶液穩(wěn)定性的 進一步探討。在人們熱衷于EP的研究時沒有注意到Pyr的酯類衍生物仍有不 少缺點1、 EP需要和鈣離子結(jié)合才能有效溶解和穩(wěn)定，需溶解在含氯化鈣 (2. 7mEq/L)的林格氏平衡液中才可臨床應(yīng)用(Crit Care Med 29:1513-8,2001)，其濃度只有28mM，不能制成高濃度的高滲溶液；2、酯類 在水中不能電離成Pyr根，而只是經(jīng)酯酶或非酶途徑自發(fā)水解成Pyr根(同時 相應(yīng)產(chǎn)生氫離子[H+])，不同于NaPyr， Pyr的酯類不是緩沖劑，又經(jīng)體內(nèi)水解 后產(chǎn)生等量的[H+]，休克動物體內(nèi)實驗表明雖然休克改善，其本身不能糾正酸 中毒(Shock 18:507-12,2002)，也不能構(gòu)成緩沖液用于制備透析液；3、市 場供應(yīng)上，作為原料的Pyr酯類不如Pyr的鈉鹽來源豐富、簡便。因此Pyr 酯類衍生物無法完全取代NaPyr水溶液用于臨床。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種穩(wěn)定的Pyr水溶液，使具有優(yōu)越性能的 Pyr有效地導(dǎo)入體內(nèi)用于臨床，即在改善體內(nèi)代謝途徑的同時保護各重要器官
功能和改善代謝紊亂。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種含Pyr的穩(wěn)定的水溶液。 本發(fā)明的另一個目的是提供上述水溶液的制備方法。 本發(fā)明的再一個目的是提供上述水溶液的用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種含有丙酮酸鈉的醫(yī)用水溶液，所述的溶液 中含有以下組份-(a) 20-1200mM丙酮酸鈉；(b) 丙酮酸鈉穩(wěn)定劑，所述的丙酮酸鈉穩(wěn)定劑選自 (bl)H離子，所述的氫離子使得溶液的pH為3.5-4.9;和/或 (b2)NaCl，所述氯化鈉提供至少20mM的額外的Na+;(c) 和藥學(xué)上可接受的溶劑用水，并且所述的溶液在25。C下放置6個月后，溶液中的丙酮酸鈉含量滿足下式^^xl00%>95%^第o月式中，C^g為放置6個月后溶液中丙酮酸鈉的濃度，C^^為第0個月時溶液 中丙酮酸鈉的初始濃度。在另一優(yōu)選例中，所述的溶液在25'C下放置6個月后，溶液中的丙酮酸鈉含 量滿足下式^^xl00%>98%C第o月式中，C^s為放置6個月后溶液中丙酮酸鈉的濃度，C^。a為第0個月時溶液 中丙酮酸鈉的初始濃度。在另一優(yōu)選例中，所述的醫(yī)用水溶液在25"C，放置6個月，所述溶液中的丙 酮酸鈉二聚體與第0個月的丙酮酸鈉的摩爾比值小于1:20 (<5%)。在另一優(yōu)選例中，所述溶液中的丙酮酸鈉二聚體與第0個月的丙酮酸鈉的摩 爾比值小于1:50 (<2%)。在另一優(yōu)選例中，所述的含有丙酮酸鈉的醫(yī)用水溶液中含有20-lOOOmM丙酮 酸鈉。優(yōu)選100-1000mM，更優(yōu)選300-lOOOraM。 在另一優(yōu)選例中，所述的含有丙酮酸鈉的醫(yī)用水溶液的pH為4.5土0. 1。 在另一優(yōu)選例中，所述的含有丙酮酸鈉的醫(yī)用水溶液為lOOOmM丙酮酸鈉溶液。在另一優(yōu)選例中，所述的醫(yī)用水溶液是高滲溶液，它含有100-lOOOmM丙酮酸 鈉和200-800mM NaCl， pH4-7，并且滲透壓為2000-3000mOsm/L。在另一優(yōu)選例中，所述的醫(yī)用水溶液是復(fù)方生理鹽水，它含有80-20mM丙酮 酸鈉和80-130mM NaCl。在另一優(yōu)選例中，所述的醫(yī)用水溶液含有Pyr—: 20 —80mM，Na+: 120—150mM， C1—90-130mM， K+: 1-4mM， Ca2+: 1-5. OmM， Mg2+: 0. 1-1. OmM。在另一優(yōu)選例中，所述的醫(yī)用水溶液還含有1-10%的羥乙基淀粉或1-10%的右 旋糖苷。在另一優(yōu)選例中，上述的羥乙基淀粉為Hydroxyl Starch 200/0. 5或Hydroxyl Starch 130/0.4。在另一優(yōu)選例中，上述的右旋糖苷為右旋糖苷-70。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種上述的醫(yī)用水溶液的制備方法，它包括步驟將丙酮酸鈉、丙酮酸鈉穩(wěn)定劑和藥學(xué)上可接受的溶劑用水混合，形成上 述的醫(yī)用水溶液，其中，所述醫(yī)用溶液含有(a) 20-1200mM丙酮酸鈉，(b)丙酮酸鈉穩(wěn)定劑，并且所述的丙酮酸鈉穩(wěn)定劑選自(bl)H離子，所述的氫離子使得溶液的pH為pH3.5-4.9;和/或 (b2) NaCl，所述氯化鈉提供至少20mM的額外的Na+。 在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟將單純丙酮酸鈉粉劑、丙酮酸鈉穩(wěn)定劑和藥學(xué)上可接受的溶劑用水(包 括單純注射用水，不等濃度的NaCl溶液和電解質(zhì)平衡溶液)混合，形成上述的醫(yī) 用水溶液，其中，所述醫(yī)用溶液含有(a) 20-1200mM丙酮酸鈉，(b)丙酮酸鈉穩(wěn)定劑，并且所述的丙酮酸鈉穩(wěn)定劑選自(bl)H離子，所述的氫離子使得溶液的pH為pH3.5-4.9;禾口/或 (b2) NaCl，所述氯化鈉提供至少20mM的額外的Na+。 在另一優(yōu)選例中，所述的混合步驟包括a.將丙酮酸鈉溶解于醫(yī)用注射用水，形成濃度為20-1200mM的丙酮酸鈉溶液; b.加入濃度不小于20mM的Na+或不等濃度的電解質(zhì)(選自但不限于氯化鈣、 氯化鎂和氯化鉀)或用HCl調(diào)節(jié)pH3.5-4.9，得到上述的醫(yī)用水溶液。在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟加入任選的額外膠體添加劑或葡 萄糖，所述的膠體添加劑包括羥乙基淀粉或右旋糖苷。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種試劑盒，它包括(i) 第一容器，所述的第一容器內(nèi)含有第一溶液，其中所述的第一溶液是上述 的醫(yī)用水溶液，和(ii) 第二容器，所述的第二容器內(nèi)含有第二溶液，其中所述的第二溶液在使 用前與第一溶液混合。在另一優(yōu)選例中，采用一種雙室軟塑料袋(double-chambered bag)，它包括(i) 第一容室，所述的第一容室內(nèi)含有第一溶液，其中所述的第一溶液是上述 的醫(yī)用水溶液，和(ii) 第二容室，所述的第二容室內(nèi)含有第二溶液，其中所述的第二溶液在使 用前與第一溶液混合。在另一優(yōu)選例中，所述的試劑盒中的第二溶液選自下組100-800raM NaCl溶 液、和/或0 — 25mM的乳酸鈉、及1.0 —10.0%葡萄糖或膠體添加劑。在另一優(yōu)選例中，所述的試劑盒中的第二溶液中包括不同濃度的電解質(zhì)，所 述的電解質(zhì)選自但不限于氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀。所述的膠體添加劑包括羥 乙基淀粉或右旋糖苷。在另一優(yōu)選例中，所述的試劑盒中的第一溶液中含有25-800raM丙酮酸鈉， pH4. 0—4. 9。在另一優(yōu)選例中，所述的試劑盒中的第一溶液中含有250-400mM的NaPyr，且 pH=4. 5±0. 1。在本發(fā)明的第四方面，提供了上述的醫(yī)用水溶液的用途，它可用于制備休克 復(fù)蘇溶液、靜脈液體治療溶液、器官功能異常保護溶液、嚴重代謝性失調(diào)糾正溶液、 透析液或血液濾過置換液(hemofiltration substitute solution)。在另一優(yōu)選例中，所述的器官功能異常包括心臟、肝臟、腎臟和大腦等。 在另一優(yōu)選例中，所述的代謝性失調(diào)包括嚴重的低血糖、嚴重的代謝性
酸中毒等。所述的代謝性酸中毒包括高乳酸血癥和乳酸性酸中毒，糖尿病酮酸中毒和循環(huán)驟停伴高碳酸血癥。在另一優(yōu)選例中，所述的透析液包括腹膜透析溶液和血液濾過置換液。 在另一優(yōu)選例中，所述的腹膜透析溶液用于腎衰病人的腹膜透析液治療。 在另一優(yōu)選例中，所述的血液濾過置換液用于對腎衰病人血液濾過治療，糾正嚴重的代謝性酸中毒和乳酸代謝紊亂。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的Pyr水溶液，它使具有優(yōu)越性能的Pyr 能有效地導(dǎo)入體內(nèi)用于臨床，即在改善體內(nèi)代謝途徑的同時保護各重要器官 功能和改善代謝紊亂。
具體實施方式
發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)雖然近乎飽和濃度3.0 — 4.5M 的NaPyr水溶液相當(dāng)不穩(wěn)定，但可供臨床應(yīng)用的含低至中等濃度(20-1200mM) 丙酮酸鈉的水溶液，在加入了一些丙酮酸鈉穩(wěn)定劑后，常溫下可獲得穩(wěn)定的丙酮 酸鈉水溶液，并由此首次制備了可用于臨床輸注的丙酮酸鈉醫(yī)用水溶液。具體 地，所述的丙酮酸鈉穩(wěn)定劑主要是H離子，所述的氫離子使得溶液的pH為3. 5-4. 9; 和/或是能提供額外的Na+的NaCl，并且所提供的額外的Na+至少為20mM 。同時發(fā)明人在此基礎(chǔ)上獲得了不同的制劑，以改進或更新各領(lǐng)域中相關(guān)的 傳統(tǒng)溶液。如用于各類休克復(fù)蘇(Shock Resuscitation)和靜脈液體治療(Fluid Therapy)的溶液；保護重要器官(心、肝、腎、腦等)功能不全和糾正重度代謝 性酸中毒的溶液；腎衰的替代治療的腹膜透析液或血液濾過置換液等。為了便于說明本發(fā)明，本文將描述有關(guān)NaPyr細胞保護功能的主要機理 (Toxicol Lett 28:93-8,1985; Am J N印hrol 25:55-63,2005; Cryobiology 46:295-300,2003)，但并不能理解為對本發(fā)明的限制。 首先，NaPyr的細胞保護作用的途徑是多方面的1、 它是強有力的抗氧化劑。Pyr經(jīng)氧化劑01202和氧自由基OH—，(V)在非 酶條件下快速進行氧化脫羧反應(yīng)成為H20和C02(及乙酸)而成為體內(nèi)氧化劑的清 道夫。體外試驗表明，Pyr僅正常血漿濃度就有明顯的抗氧化作用；2、 改善細胞內(nèi)氧化還原勢能(增強還原能力直接提升NAD7NADH和間接
增加GSH/GSSH的比例)；3、 保護缺氧條件下糖酵解的進行，延緩糖酵解產(chǎn)生的ATP的下降，維持 須經(jīng)糖酵解產(chǎn)生的ATP才起作用的細胞基本功能如細胞膜和離子通道功能的 完整性；4、 刺激三羧酸循環(huán)的氧化代謝經(jīng)抑制丙酮酸脫氫酶激酶(PDH kinase) 而增強丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDC)的活性，又經(jīng)增加三羧酸循環(huán)的回補反應(yīng)(Anaplerosis)和丙酮酸根底物濃度增加，共同促進三羧酸循環(huán)的有氧氧化 的進行；5、 有力地糾正細胞內(nèi)的酸中毒本身具備低緩沖系數(shù)，又能無論在缺氧 條件下(經(jīng)乳酸脫氫酶(LDH)還原成乳酸而消耗一個胞內(nèi)的[H+]:丙酮酸根十 2[H]l^乳酸根；其中一個負氫離子[H—]來自偶聯(lián)的氧化反應(yīng)NADH—NAD+十[H —L而另一個[H1則攝自胞漿里(Pyr利用的2[H] = l[H+] + l[『]，前者來自 胞漿，后者來自NADH。消耗胞漿里的一個[H+]，則等于保留了一個HC03—，提 升了血HC03—含量和pH值)；或在有氧氧化(在三羧酸循環(huán)氧化磷酸化代謝過 程中也消耗一個[H+])都能消耗胞內(nèi)的氫離子，提升pH。其糖元異生(gluconeogenesis)的過程中耗氫作用還是乳酸根的一倍(Lac:H+=l:l; Pyr:H+=l:2);6、 其它還包括抑制炎癥解質(zhì)PKC， NF-kB， TNF-alpha等的激活，維護胞 內(nèi)鈣離子的平衡及抗細胞凋亡作用等。其次，NaPyr的作用是廣泛的1、 由于丙酮酸根是糖代謝的中間產(chǎn)物，又位于三大物質(zhì)代謝的回合點， 故對體內(nèi)代謝影響廣泛；2、 又因經(jīng)LDH作用的生物體內(nèi)基本的氧化還原反應(yīng)(即使在無氧狀態(tài)) 或三羧酸循環(huán)的氧化磷酸化過程(在有氧狀態(tài))都廣泛存在于哺乳動物細胞和 人體各種組織和器官里，所以同時對各重要器官無論在缺氧或有氧條件下都能 起作用；3、 更由于正常人體丙酮酸根的全血濃度極低，僅0.3 — 0.9mg^ (0.03 — 0.08mM，腎組織細胞內(nèi)濃度更低，說明始終處于高度代謝活躍狀態(tài))，治療劑 量的丙酮酸根(2—10mM)可達血濃度的數(shù)十至上百倍。以上作用機制充分說明了 NaPyr廣泛而有效應(yīng)用的基礎(chǔ)。 動物體內(nèi)實驗己經(jīng)證實含丙酮酸鈉的水溶液經(jīng)常規(guī)加溫消毒的過程是穩(wěn)
定的，療效仍然優(yōu)于同樣經(jīng)加溫消毒的對照組，并未見毒性反應(yīng)。(中華腎臟病雜志17: 365 — 8， 2001)1. 單純的丙翻酸鈉水洧液本發(fā)明提供的單純丙酮酸鈉水溶液中含有20-1200mM丙酮酸鈉，pH4-4. 9， 優(yōu)選地濃度為50-800mM，更優(yōu)選200-700mM。 pH優(yōu)選4. 5。本發(fā)明提供了簡單的NaPyr水溶液用于器官機能衰退治療(包括心臟、肝 臟、腎臟和大腦等)或代謝性失調(diào)(如嚴重的低血糖、嚴重的酸中毒等)。優(yōu)選地，本發(fā)明提供1. OM(ll. 0%)NaPyr pH4. 5，體積250-500ml，用于重癥疾病和糾正嚴重的代謝性酸中毒的治療。本發(fā)明提供的單純的丙酮酸鈉水溶液可和靜脈胰島素合并治療糖尿病酮癥酸中毒恢復(fù)(或提升)被酸中毒抑制了的胰島素受體敏感性，減少胰島素劑量，加速酮體的氧化。本發(fā)明提供的丙酮酸鈉水溶液可預(yù)防和治療嚴重的低血糖并發(fā)癥。 本發(fā)明提供的單純(pH4.5)丙酮酸鈉水溶液也可以包裝在一個專門的組合中，通過使用雙室袋(double-chambered bag)進行靜脈滴注，給藥前臨時與另一袋中弱堿性的水溶液、葡萄糖溶液或電解質(zhì)溶液和/或膠體溶液混合組成以下各類溶液。2. 高滲NaCl/NaPyr水溶液本發(fā)明提供的高滲NaCl/NaPyr水溶液中含有100-lOOOmM NaPyr和等摩爾 或更高濃度的NaCl， pH4-7。優(yōu)選地，高滲NaCl/NaPyr水溶液中含有300-800mM NaPyr和等摩爾或更高濃度的NaCl。更優(yōu)選地，高滲NaCl/NaPyr水溶液中含 有650raM (7. 15% ) NaPyr和650mM (3. 8% ) NaCl，共2600mOsm/L?？梢栽诟邼BNaCl/NaPyr水溶液中加入1-10%的羥乙基淀粉 (HydroxyethylStarch)。優(yōu)選6%羥乙基淀粉。所述的羥乙基淀粉優(yōu)選羥乙基淀 粉200/0. 5或羥乙基淀粉130/0. 5?；蚩梢栽诟邼BNaCl/NaPyr水溶液中加入1-10%右旋糖苷(Dextran)。優(yōu)選 6%右旋糖苷。所述的右旋糖苷優(yōu)選右旋糖苷-70。本發(fā)明還提供一種用雙室袋的組合，它包括兩份溶液， 一份中含有單純的 NaPyr (pH4-4. 9)，另一份中含有弱堿性的NaCl，注射前將其充分混合，以獲得 優(yōu)選滲透壓2000-3000m0sm/L，pH6-7的高滲NaCl/NaPyr溶液。其中NaCl和NaPyr 的比例(NaCl: NaPyr)可以是多樣的，并不限于l:l。本發(fā)明提供的高滲NaCl/NaPyr水溶液可用于各類病因所致的休克治療， 如出血性或敗血性休克的治療，它可避免目前廣泛用于抗休克治療的高滲(如 7. 5y。NaCl溶液)引起的高氯性酸中毒的毒性反應(yīng)，同時NaPyr又有器官功能的 保護和抗酸中毒作用(尤其在休克所致的組織缺氧時)。實驗證明，單純的高滲或等滲的NaPyr和相同滲透壓的NaCl有同樣的抗 出血性休克的療效，但NaCl組出現(xiàn)高氯性酸中毒，即惡化酸中毒，而這正是 高滲(如7. 5%NaCl溶液)導(dǎo)致的高氯血癥使休克復(fù)雜化所在；而NaPyr組避 免了酸中毒，也防止了乳酸性酸中毒，雖然血乳酸水平升高，但血乳酸根/Pyr 比例下降(表明細胞內(nèi)NADVNADH比例升高)，并且動脈血pH升高，動物成活率 也明顯提高。(Am J Physiol 277:H2253-63， 1999 ; Am J Physiol 281:H854-64, 2001 ; Anesthesiology 101:A422(abstract), 2004 ; Resuscitation 50:109-15,2001)。雖然尚未有高滲NaCl/NaPyr溶液(或含羥乙基淀粉)用于降低顱內(nèi)高壓(外 傷和缺02引起)的實驗報道，但理論上應(yīng)較目前的高滲NaCl溶液和甘露醇溶液有相同或更好的效果。一個實驗性的高滲氯化鈉/醋酸鈉(50%/50%)的復(fù)方溶液，體內(nèi)動物試驗顯 示了它的有效性提高血壓和動脈血pH(pHa)，因為輸入的CI-減少了，而醋酸鹽是糾正酸中毒的緩沖液。但是，醋酸鹽有導(dǎo)致心血管功能不穩(wěn)定的作用， 而且50y。比例的NaAc也不能改善胃腸道粘膜的酸中毒(細胞內(nèi)pH: pHi)。盡管 pHa增加了，但pHi在重癥監(jiān)護中比pHa更關(guān)鍵(J Tra薩a 47:956-63, 1994)。 US5， 443， 848公開了 NaCl/NaAc水溶液。最近，另一個實驗性的高滲(15%) 單純NaPyr水溶液與高滲鹽水(HS)進行了比較(具有同樣的滲透性)，結(jié)果顯 示除了堿毒癥，兩者都顯示有效改善血流動力學(xué)的特征，但過高濃度(15%) 的NaPyr比HS并沒有特別的優(yōu)越性(Anesthesiology 101 :A422, 2004)。這 樣，這些溶液并不適合在臨床上應(yīng)用。NaCl/NaPyr溶液中加入6%羥乙基淀粉或6%右旋糖苷-70可以進一步保持和延長改善心血管和腦血流動力學(xué)效果。 3.復(fù)方生理鹽水 本發(fā)明提供的復(fù)方生理鹽水NaCl/NaPyr中含有80-130mM NaCl禾P 80-20mM NaPyr，優(yōu)選含有94-114mM NaCl和60-40mM NaPyr。更優(yōu)選含有104mM NaCl 和50mM NaPyr， pH4-6，更優(yōu)選pH4-4. 9。在另一優(yōu)選例中，可含有126mM NaCl和28mM NaPyr， pH4-6，更優(yōu)選 pH4-4.9?？稍谏鲜鰪?fù)方生理鹽水中加入1-10%的葡萄糖，優(yōu)選3-7%，更優(yōu)選5%。 本發(fā)明提供的復(fù)方生理鹽水比起目前臨床上常用的生理鹽水(0. 9%NaCl)， 其中Na+仍為154mM， Cl—是正常血濃度，可完全防止任何醫(yī)源性高氯發(fā)生，因 同時輸入50mMNaPyr(濃度是乳酸鈉在林格氏溶液中28mM的一倍)，雖然一次性 輸入其血濃度不高，但可防止酸中毒傾向或適用于有酸中毒傾向的患者，尤其 適用于一次性輸入較大劑量(2 — 4升以上)的圍手術(shù)期(perio-叩eration) 病人。對反復(fù)輸注該復(fù)方鹽水的病患，如慢性腎透析患者，每次治療需輸入鹽 水500-1000ral或更多，長期常規(guī)使用，不排除其對器官功能特別是殘存的腎 功能的保護作用。在不同比例的復(fù)方生理鹽水NaCl/NaPyr溶液中還可加入6X羥乙基淀粉或 6°%右旋糖苷一70，可以進一步保持和延長改善心血管和腦血流動力學(xué)的效果。4.NaPyr改良的電解貭溶液本發(fā)明提供的NaPyr改良的電解質(zhì)溶液含有Pyr—: 20 — 80mM， Na+: 120 — 150mM， Cl—: 90-130mM， K+: 1-4mM， Ca2+: 1-5mM， Mg2+: 0. OmM，優(yōu)選地 Pyr—: 40-50mM， Na+: 130-140mM， Cl—: 95 —125mM， K+: 2-4mM， Ca2+: 2-5mM， Mg2+: 0. 3-0. 5mM，更優(yōu)選Pyr—: 28mM， Na+: 140mM， Cl—: 119mM， K+: 3. OmM， Ca2+: 3.0mM， Mg2+: 0. 3mM。 pH4-6，優(yōu)選pH4 —4. 9，更優(yōu)選pH4. 5。本發(fā)明提供的NaPyr改良的電解質(zhì)溶液適用于代謝性酸中毒，尤其是伴有 高乳酸血癥和乳酸性酸中毒中的大容量(2-4升以上)液體治療。在NaPyr改良的電解質(zhì)溶液中還可加入6%羥乙基淀粉或6%右旋糖苷一 70，可以進一步保持和延長改善心血管和腦血流動力學(xué)的效果。在過去的十年中， 一些臨床試驗強烈提示，含羥乙基淀粉乳酸鹽林格氏溶 液(含6%羥乙基淀粉和葡萄糖的改良乳酸鹽電解質(zhì)溶液，Hextend， Bio Time, Inc. CA, USA)在一些外科大容量液體治療中比乳酸鹽林格氏溶液和生理鹽水 (NS)有效。
盡管Hextend可顯著減少大容積NS所導(dǎo)致的高氯酸中毒的出現(xiàn)，但含28mM 乳酸鈉(sod lactate)的Hextend和乳酸性的林格氏溶液，不適于高乳酸血癥 和乳酸性酸中毒，而這些往往是那些伴有乳酸氧化代謝障礙的重癥病人會出現(xiàn) 的。本發(fā)明提供的NaPyr改良電解質(zhì)溶液，含有或不含1-10%羥乙基淀粉或右 旋糖苷，其中28mM NaPyr(或更高40-50raM， NaCl相應(yīng)少12-22raM)，來代替 28mM的NaLac，從而產(chǎn)生一種新的含或不含羥乙基淀粉或右旋糖苷的丙酮酸鹽 改良的林格氏注射液，它不含葡萄糖(其它的電解質(zhì)也作微調(diào))，故也適用于糖 尿病患者(當(dāng)不含右旋糖苷時)。本發(fā)明提供的NaPyr改良電解質(zhì)溶液中Pyr在水溶液中穩(wěn)定，而且可以有 效地防治酸中毒(優(yōu)于乳酸鹽，尤其當(dāng)伴有組織缺血和/或低氧時)。28mM Pyr的改良溶液適用于沒有代謝性酸中毒的病人，而含40-50mM Pyr 的溶液適用于伴有代謝性酸中毒的病人，尤其是高乳酸血癥和乳酸性酸中毒的 病人。本發(fā)明提供的NaPyr改良的電解質(zhì)溶液具有良好的酸中毒和對缺血和/或 低氧中多器官損傷一定的治療性保護作用，因為用于大容量(2-4L以上)的液體 治療中，輸入了相當(dāng)劑量的Pyr(80-200mM)，而且較之Hextend，還適用于高 乳酸血癥和乳酸性酸中毒。本發(fā)明提供的含或不含羥乙基淀粉的NaPyr改良的電解質(zhì)溶液對于血容量 擴充劑是有效的替代。上述的溶液組成和濃度(mM)如下:羥乙基 淀粉LacPyr—Na'crK,Ca2'Mg2+葡萄糖乳酸性林格氏 溶液281301094.01, 35Hextend60g281431243.05.00. 90. 99 g丙酮酸鹽林格 氏溶液(60g)281401193.03. 00. 3本發(fā)明20-50130-15095-125l-42-50. l-O. 55.含丙翻酸鹽的透析洧液眾所周知，在含乳酸鹽的腹膜透析溶液(Lactate-based Peritoneal Dialysis Solution, L-PDS)中，高濃度的葡萄糖，乳酸鹽和酸性pH(—項或其 組合)對腹膜腔和全身代謝是有毒性的(生物不相容性)。
在PDS中，用Pyr替代乳酸鹽或重碳酸鹽可以改進其生物相容性，因為等摩爾的Pyr(40mM)糾正酸中毒的能力比乳酸鹽和重碳酸鹽都好，而且無毒性反 應(yīng)。治療性的大劑量Pyr通過腹膜腔有器官保護作用。Pyr本身改善碳水化合 物的代謝途徑，Pyr具有強的抗氧化性，而乳酸鹽和重碳酸鹽沒有這些性能甚 至是有毒的Ucta Pharmacol Sin 22:385-92， 2001; Artif Organs 29:976-80， 2005; Am J N印hrol 25:55-63,2005)。這樣，含丙酮酸鹽的腹膜透析溶液 (Pyruvate-based Peritoneal Dialysis Solution, P-PDS)或血液濾過置換 液不僅是一個透析液(Pyr僅用作緩沖劑)，而且是一個治療制劑，治療和保護 透析病人的器官功能。(1) 含丙酮酸鹽的腹膜透析溶液(P-PDS):本發(fā)明提供雙室袋，其中小室中含穩(wěn)定的單純NaPyr溶液(250-400raM)， pH4. 0 — 4. 9，優(yōu)選pH4. 5。大室中包括經(jīng)混合稀釋后的0-15mM NaLac和葡萄糖 及其它常規(guī)化學(xué)成分和相應(yīng)的濃度，pH5.0 — 5.5。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，小室中僅含50%葡萄糖，pH3.0。大室中含經(jīng)混 合稀釋后的0-15mM NaLac和25 — 40mM NaPyr，及其它常規(guī)化學(xué)成分和相應(yīng)的 濃度，pH5. 0 — 5.5。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，同樣采用常規(guī)腹膜透析液的一室袋，僅將25 一40mM NaPyr，全部或部分地取代其中的NaLac,其它成分和pH不變。(2) 含丙酮酸鹽的血液濾過(HF)置換液同樣的，本發(fā)明提供雙室袋或一室袋，如同上述的幾種優(yōu)選，相應(yīng)地組成 含NaPyr的血濾液。但是HF置換液較之P-PDS，其中所含的葡萄糖濃度< 1 — 1.5%; NaPyr濃度《30 — 40mM;所含的KC1， CaCV濃度也低一些；pH5. 0 — 7. 0。 4000-5000ml/袋。本發(fā)明提供的含Pyr的血液濾過(HF)置換液可用于腎衰的常規(guī)透析病人和 重癥監(jiān)護病人。與傳統(tǒng)的含NaLac的HF溶液比較，具有以下優(yōu)點1、 由于比乳酸的緩沖能力佳，因此能有效糾正和維持血液濾過治療病人 的酸堿平衡；2、 適用于常伴發(fā)的高乳酸血癥和乳酸性酸中毒；
3、由于大量的Pyr的輸入，可保護和治療器官功能的失調(diào)。市售的使用了超過半個世紀的傳統(tǒng)的含乳酸鈉的腹膜透析液(L-PDS)包 括1. 5-4. 25%葡萄糖，40mM NaLac， 101mM NaCl, 3. 5mM CaCl2 2H20和0. 75mM MgCl2*6H20， pH5.0 — 5.5。含乳酸鈉(或重碳酸鈉)的濾過置換液的配方是-1. 5%葡萄糖，33. 75mMNaLac， 101. 25mMNaCl， 2. OmMKCl， 1. 875mM CaCl, *2H20， 0. 75mM MgCl2 6H20， pH5. 0 — 7.0。本發(fā)明的主要優(yōu)點在于-1、 提供穩(wěn)定的NaPyr溶液。2、 由穩(wěn)定的NaPyr組成的各種溶液適用廣泛 a休克復(fù)蘇和靜脈液體治療；b糾正重度代謝性酸中毒和治療重要器官功能異常，是一種新型的緩沖劑， 不僅糾正酸中毒，本身也是器官功能的治療劑； c腎衰替代治療。3、 作為透析液不僅起原來被動意義上的透析作用，而且成為腎衰及其并 發(fā)癥的主動治療制劑。4、 原料易得，成本低廉。下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方 法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所 有的百分比按重量體積比計。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟 悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于 本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。丙酮酸鈉的含量HPLC測定方法色譜柱Phenomenex 250X4. 6mm， 4. 0um，柱溫室溫; 固定相Synergi Fusion-RP-80R;流動相0. 025%三氟乙酸(TPA); 流速1. Oml/min;進樣量20lil;丙酮酸或其鹽的保留時間5 — 6min。 二聚體的含量HPLC測定方法色譜柱Phe畫e證250X4, 6跳4. 0um,柱溫:室溫; 固定相Synergi Fusion-RP-80R; 流動相0.025%三氟乙酸(TPA); 流速1. 0ml/min;進樣量20Ul;二聚體的保留時間7-8min。 實施例l制備單純的NaPyr水溶液將110.0克NaPyr溶于醫(yī)用注射用純水中，并將注射用水加至1000ml，即 1000ml中含110.0克NaPyr，攪拌使完全溶解，濃度為11.0%，即1000mM， 用0. 1M HC1調(diào)節(jié)至pH4. 5。實施例2單純NaPyr水洛液的穩(wěn)定性將實施例1所制得的單純NaPyr水溶液在無菌和25匸條件下放置6個月， 然后測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果NaPyr的濃度〉98%，未能測得可檢的二聚體。結(jié)果表明HPLC方法檢測的單純NaPyr水溶液的穩(wěn)定性在常溫下至少保持 了 6個月。實施例3制備高滲NaCl/NaPyr水溶液將71. 5克NaPyr和38. 0克NaCl共同溶于醫(yī)用注射用水中，攪拌使完全 溶解，并將注射用水加至1000ml，即7. 15^NaPyr和3. 80%NaCl，用少量O. 1MHCl調(diào)節(jié)至pH4. 5;該溶液的Na+濃度和滲透壓相當(dāng)于7. 5%高滲NaCl。滲透壓 理論值為2600mOsm/L。實施例4高滲NaCl/NaPyr水洧液的穩(wěn)定性將實施例3所制得的高滲NaCl/NaPyr水溶液在無菌和25。C條件下放置6 個月，然后測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果表明同實施例1制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。NaPyr的濃度>98%， 未能測得可檢的二聚體。實施例5制備復(fù)方生理鹽水將5. 5克NaPyr和6. 08克NaCl共同溶于醫(yī)用注射用水中，攪拌使完全溶 解，注射用水加至1000ml，艮卩0. 61%NaCl/0. 55%NaPyr，其中和Na+為154mM (相當(dāng)于0. 9%NaCl中的含量)，Cl—為104mM， Pyr 50mM。用少量0. 1MHC1調(diào) 節(jié)至pH4. 5。實施例6復(fù)方生理鹽水的穩(wěn)定性將實施例5所制得的復(fù)方生理鹽水在無菌和25t:條件下放置6個月，然后 測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果表明同實施例1制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。NaPyr的濃度〉98%， 未能測得可檢的二聚體。實施例7制備NaPyr改良的電解質(zhì)溶液將3. 08克NaPyr、 6. 55克NaCl、 0. 224克KC1、 4. 416克CaCl2 '2H20、 0. 061 克MgCl2 6H20共同溶于醫(yī)用注射用水中，攪拌使完全溶解，并加注射用水至 1000ml，即其濃度(mM)分別為Pyr-28; Na+140; CI—119; K+3. 0; Ca2+3. 0; Mg2+ 0. 3。用0. 1M HC1調(diào)節(jié)至pH4. 5。。
實施例8NaPyr改良的電解質(zhì)溶液的穩(wěn)定性將實施例7所制得的NaPyr改良的電解質(zhì)溶液在無菌和25'C條件下放置6 個月，然后測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果表明同實施例1制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。NaPyr的濃度〉98%， 未能測得可檢的二聚體。實施例9制備腹腆透析溶液I30克葡萄糖和8. 8克NaPyr以及11. 817克NaCl; 1. 03克CaCl2 2H20和 0.304克MgCl2'6H20共同溶于醫(yī)用注射用水中，攪拌使完全溶解，并加醫(yī)用注 射用水至2L，使各化學(xué)物質(zhì)的濃度為1.5%葡萄糖，40raMNaPyr， 101mMNaCl， 3. 5mM CaCl2 2H20和0. 75mM MgCl2 6H20;用少量0. 1MHC1 i周節(jié)至pH5. 0。實施例10制備腹腆透析洛液II將50%葡萄糖(pH3. 0)60ml置于小室中，成為小室中溶液，；8. 8克NaPyr 和11. 817克NaCl， 1. 03克CaCl2 2H20， 0. 304克MgCl2 6H20共同溶于醫(yī)用 注射用水中，攪拌使完全溶解，并加醫(yī)用注射用水至1940ml，用少量O. 1MHC1 調(diào)節(jié)至p服.5，成為大室中溶液。兩室均勻混合后，其濃度為1.5%葡萄糖， 40mM NaPyr， lOlmM NaCl， 3. 5raM CaCl2 2H20禾卩0. 75raM MgCl2 6H20， pH6。實施例ll制備腹腆透析溶液III將實施例1制得的單純NaPyr溶液400mM共200ral或800mM共100ml置于 小室中，成為小室中溶液，pH4. 5;將30克葡萄糖和8.8克NaLac以及11.817 克NaCl， 1. 03克CaCl2 *2H20， 0. 304克MgCl2 6H20共同溶于醫(yī)用注射用水中， 攪拌使完全溶解，并加醫(yī)用注射用水至1800ml或1900ml，用O. IMHCI調(diào)節(jié)至 pH5.5，成為大室中溶液，兩室溶液均勻混合后，各化學(xué)物質(zhì)的濃度為1.5% 葡萄糖，40mM NaPyr， lOlmM NaCl， 3. 5mM CaCl2 2H20和0. 75mM MgCl2 6H20， pH5. 0。
實施例12腹膜透析洛液I的穩(wěn)定性將實施例9所制得的溶液在無菌和25"C條件下放置6個月，然后測定溶液 中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果表明同實施例l制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。實施例13腹膜透析洧液II的穩(wěn)定性將實施例10所制得的大室中溶液在無菌和25X:條件下放置6個月，然后 測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果表明同實施例l制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。實施例14腹膜透析溶液III的穩(wěn)定性將實施例11所制得的小室中溶液在無菌和25"C條件下放置6個月，然后 測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。結(jié)果表明同實施例l制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。實施例15制備血過濾替代瘠液將實施例1制得的單純NaPyr溶液1000mM共1350ml， pH4. 5置于小室中， 成為小室中溶液；將60克葡萄糖，23. 693克NaCl， 0. 596克KC1， 1. 104克 CaCl2 '2H20， 0. 608克MgCL '6H20溶于醫(yī)用注射用水至2650ml中，用少量0. 1M HC1調(diào)節(jié)至pH6.5，攪拌使完全溶解，成為大室中溶液。兩室溶液均勻混合后 其各化學(xué)物質(zhì)濃度為NaPyr 33. 75mM，其它成分同常規(guī)濃度，pH6. 0。實施例16血過濾替代溶液的穩(wěn)定性將實施例15所制得的小室中溶液在無菌和25。C條件下放置6個月，然后 測定溶液中NaPyr的濃度及二聚體的濃度。
結(jié)果表明同實施例l制得的溶液同樣是穩(wěn)定的。由于NaPyr的臨床益處和它內(nèi)在的不穩(wěn)定性，本發(fā)明將導(dǎo)致許多新的商業(yè) 化的含NaPyr的水溶液，并且在臨床和治療的廣泛領(lǐng)域中使用，遠超過上述給 出的實例。(如穩(wěn)定的含Pyr的水溶液用于治療顱內(nèi)高壓，腦水腫和嚴重的 低血糖等，或?qū)yr水溶液用于改進多種人工攜氧溶液(artificial oxygen carriers:如HBOC-201，即Hem叩ure: —種牛的血紅蛋白溶于類似乳酸鹽平 衡液的人造攜氧溶液)，即用穩(wěn)定的NaPyr水溶液取代其中的NaLac或部分 NaCl，同樣地還包括器官保存液，心臟停跳溶液和心肺旁路術(shù)預(yù)充液等)。任 何其它的水溶液，只要是含有穩(wěn)定的NaPyr，無論是本發(fā)明人制造的或是別人， 都是基于本發(fā)明。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù) 內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任 何他人完成的技術(shù)實體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相 同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種含有丙酮酸鈉的醫(yī)用水溶液，其特征在于，所述的溶液中含有以下組份(a)20-1200mM丙酮酸鈉；(b)丙酮酸鈉穩(wěn)定劑，所述的丙酮酸鈉穩(wěn)定劑選自(b1)H離子，所述的氫離子使得溶液的pH為3.5-4.9；和/或(b2)NaCl，所述氯化鈉提供至少20mM的額外的Na+；(c)和藥學(xué)上可接受的溶劑用水，并且所述的溶液在25℃下放置6個月后，溶液中的丙酮酸鈉含量滿足下式式中，C第6月為放置6個月后溶液中丙酮酸鈉的濃度，C第0月為第0個月時溶液中丙酮酸鈉的初始濃度。
2. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液，其特征在于，在25'C，放置6個月，所 述溶液中的丙酮酸鈉二聚體與第0個月的丙酮酸鈉的摩爾比值小于1:20。
3. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液，其特征在于，它含有100-lOOOmM丙酮酸 鈉，pH3. 5—4.9。
4. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液，其特征在于，所述的醫(yī)用水溶液是高滲 溶液，它含有100-1000mM丙酮酸鈉和200-800mM NaCl， pH4-7，并且滲透壓為 2000-3000mOsm/L。
5. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液，其特征在于，所述的醫(yī)用水溶液是復(fù)方 生理鹽水，它含有80-20mM丙酮酸鈉和80-130mM NaCl。
6. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液，其特征在于，所述的醫(yī)用水溶液含有 Pyr—: 20 —80mM， Na+: 120—150mM， Cl—: 90-130mM， K+: 1-4mM， Ca2+: 1-5. OmM， Mg2+: 0. 1-1. OmMo
7. —種如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液的制備方法，其特征在于，它包括步驟將丙酮酸鈉、丙酮酸鈉穩(wěn)定劑和藥學(xué)上可接受的溶劑用水混合，形成權(quán) 利要求1所述的醫(yī)用水溶液，其中，所述醫(yī)用溶液含有(a) 20-1200mM丙酮酸鈉，(b)丙酮酸鈉穩(wěn)定劑，并且所述的丙酮酸鈉穩(wěn)定劑選自 (bl)H離子，所述的氫離子使得溶液的pH為pH3. 5-4.9;和/或 (b2)NaCl，所述氯化鈉提供至少20mM的額外的Na+。
8. —種試劑盒，其特征在于，它包括(i) 第一容器，所述的第一容器內(nèi)含有第一溶液，其中所述的第一溶液是如權(quán) 利要求1所述的醫(yī)用水溶液，和(ii) 第二容器，所述的第二容器內(nèi)含有第二溶液，其中所述的第二溶液在使 用前與第一溶液混合。
9. 如權(quán)利要求8所述的試劑盒，其特征在于，所述的第二溶液選自下組 100-800raM NaCl溶液、和/或0 — 25mM的乳酸鈉、及1. O — IO. 0%葡萄糖或膠體添 加劑。
10. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用水溶液的用途，其特征在于，它可用于制備休克復(fù)蘇溶液、靜脈液體治療溶液、器官功能異常保護溶液、嚴重代謝性失調(diào)糾正溶液、 透析液或血液濾過置換液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的丙酮酸鈉(NaPyr)醫(yī)用水溶液，它含有20-1200mM丙酮酸鈉，以及丙酮酸鈉穩(wěn)定劑，所述的穩(wěn)定劑是使pH3.5-4.9的氫離子或能提供濃度至少為20mM Na⁺的NaCl。本發(fā)明還公開了將所述的穩(wěn)定的NaPyr醫(yī)用水溶液形成各種溶液，如單純NaPyr水溶液，高滲NaCl/NaPyr水溶液，復(fù)方生理鹽水，NaPyr改良的電解質(zhì)溶液，或同時含有膠體如羥乙基淀粉的上述溶液，以及腹膜透析液或血液濾過置換溶液。本發(fā)明提供的溶液可廣泛適用于臨床休克復(fù)蘇和靜脈液體治療；糾正重度代謝性酸中毒和治療重要器官功能異常；腎衰替代治療等。
文檔編號A61K9/08GK101164530SQ20061011723
公開日2008年4月23日 申請日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者周方強 申請人:周方強