專利名稱：維a酸類藥物的自微乳化組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的組合物及其制備方法，具體地說(shuō)，是一種維A酸類藥物自微乳化組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
自微乳化組合物是由油相、表面活性劑(即乳化劑)和助乳化劑組成的均一透明的含藥組合物，當(dāng)親水性表面活性劑的含量較高或表面活性劑加上助乳化劑，組合物加水后在輕微攪動(dòng)下就能制得微乳。自微乳化組合物易于制備，服用方便，在體內(nèi)生理?xiàng)l件下即可自發(fā)形成微乳，穩(wěn)定性好，工業(yè)化生產(chǎn)方便，免疫抑制劑環(huán)孢素A自微乳化組合物軟膠囊成功用于臨床也使自微乳化組合物成為研究的熱點(diǎn)。自微乳化組合物可作為難溶性藥物、難吸收、易發(fā)生水解藥物的載體?？诜笈c胃腸液接觸自發(fā)形成載藥小乳滴，增加了藥物的分散程度，在胃腸道均勻、快速分布，藥物易于透過(guò)胃腸壁水化層，提高了滲透率。自微乳化組合物也可部分經(jīng)淋巴管吸收克服首過(guò)效應(yīng)，一定程度上可避免藥物在胃腸道內(nèi)被酶水解，有助于提高生物利用度。
維A酸(即維甲酸，或稱為全反式維A酸)為一種防治皮膚病的藥物，具有誘導(dǎo)表皮細(xì)胞增生分化、角質(zhì)溶解和抗炎等活性，廣泛應(yīng)用于銀屑病、痤瘡等的治療。近年來(lái)用來(lái)預(yù)防和治療惡性腫瘤，對(duì)由化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤有治療作用。國(guó)外已用于肺、支氣管、膀胱、皮膚、結(jié)腸、宮頸、前列腺等器官的實(shí)驗(yàn)性治療。維A酸能誘導(dǎo)分化腫瘤細(xì)胞，是目前治療急性早幼粒細(xì)胞白血病、骨髓異常增生的臨床首選藥物，完全緩解率高達(dá)80-90％。異維A酸(13一順維A酸)是治療嚴(yán)重痤瘡的首選藥物。臨床用于治療重型痤瘡，尤其對(duì)結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡有高效，也可用于聚合性痤瘡的治療，還用于治療革蘭陰性菌毛囊炎和化膿性汗腺及毛發(fā)紅糠疹等。但這類藥物脂溶性強(qiáng)，在水中或體液的溶解度低，所以口服后藥物的溶出度低，從而影響藥物的生物利用度。
經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，全東琴等人在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》(2005，4076-79)上發(fā)表了論文“全反式維甲酸自乳化給藥系統(tǒng)的體內(nèi)外評(píng)價(jià)”。該論文中研制了維甲酸的自乳化組合物，結(jié)果該組合物在10分鐘內(nèi)基本乳化完全，通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察，乳化后乳滴粒徑大多數(shù)在3μm以下，以每分鐘4000轉(zhuǎn)離心5分鐘，沒(méi)有發(fā)生分層。與市售膠囊劑相比以水為溶出介質(zhì)，維甲酸自乳化組合物15分鐘可以溶出80％以上，而市售膠囊溶出不到5％。因?yàn)樗幬锏奈张c粒徑有著顯著的相關(guān)性，粒徑減小有利于藥物的吸收，自微乳化組合物可以比自乳化組合物產(chǎn)生更小的粒徑，加水分散后形成透明的溶液，因此更有利于改善藥物的溶出和吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有制劑技術(shù)的不足，提供一種維A酸類藥物的自微乳化組合物及其制備方法，這種自微乳化組合物口服后能分散形成微乳，提高藥物的生物利用度。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明中，組合物的組分及其重量百分比為藥物0.5％-3％、乳化劑30％-70％，助乳化劑5％-40％，油相10％-50％和穩(wěn)定劑0％-2％。
所述的藥物包括以下任意一種維A酸、異維A酸。
所述的乳化劑是以下的任意一種或多種聚氧乙烯氫化蓖麻油(EL或RH40)、吐溫(20、40、60或80)、賣澤、芐澤、水溶性維生素E(TPGS)、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)。
所述的助乳化劑是以下的任意一種或多種乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯、二乙二醇單乙醚(Transcutol)。
所述的油相是以下的任意一種或多種精制玉米油、維生素E、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯、亞油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)、聚乙二醇亞油酸甘油酯(Labrafil M 2125CS)。
所述的穩(wěn)定劑是以下的任意一種或多種維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁甲苯酚、依地酸二鈉。
本發(fā)明中，組合物的制備方法為將藥物和穩(wěn)定劑分散于乳化劑、助乳化劑、油相的一種或任意多種組分，40-70℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使藥物溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本發(fā)明的有益效果是維A酸類藥物幾乎不溶于水，其普通常規(guī)制劑的溶出度明顯較低，不利于藥物在體內(nèi)的吸收。自微乳化組合物中的油相可以有效的溶解脂溶性的藥物；乳化劑除了本身能增溶藥物之外，還能將油相乳化形成微小的乳滴，口服后高度分散的乳滴被消化，藥物也以高度分散的狀態(tài)被吸收，助乳化劑能促進(jìn)自微乳組合物接觸到體液后自發(fā)形成微乳。所以將維A酸類藥物制備成自微乳化組合物能使藥物口服后呈高度分散狀態(tài)，提高藥物的溶出和吸收。自微乳化組合物接觸到體液后形成的微乳粒徑可以達(dá)到10-100納米，遠(yuǎn)小于自乳化組合物形成的乳滴粒徑(幾百納米甚至微米級(jí))。同時(shí)維A酸類藥物的穩(wěn)定性較差，易發(fā)生光照異構(gòu)化反應(yīng)和氧化降解反應(yīng)，所以組合物中加入穩(wěn)定劑提高藥物的穩(wěn)定性。該自微乳化組合物裝填于含有遮光劑的軟膠囊后既能提高藥物的穩(wěn)定性又能方便給藥。該組合物采用藥學(xué)上可接受的常用輔料，工藝簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本實(shí)施例的自微乳化組合物的組分及其重量百分比為藥物1％、乳化劑30％，助乳化劑40％，油相28.98％和穩(wěn)定劑0.02％。
所述的藥物為維A酸。
所述的乳化劑是聚氧乙烯氫化蓖麻油EL。
所述的助乳化劑是二甲基異山梨酯。
所述的油相是辛癸酸甘油酯。
所述的穩(wěn)定劑是叔丁基對(duì)羥基茴香醚。
本實(shí)施例中的自微乳化組合物的制備方法為將維A酸和叔丁基對(duì)羥基茴香醚分散于聚氧乙烯氫化蓖麻油EL、二甲基異山梨酯、辛癸酸甘油酯的混合物中，40℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使維A酸溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本實(shí)施例的有益效果是(1)將藥物制備成自微乳化組合物后，以水為溶出介質(zhì)，維A酸自微乳化組合物15分鐘可以溶出90％以上，而市售膠囊溶出不到5％；(2)將藥物制備成自微乳化組合物后，在體液中分散后的粒徑遠(yuǎn)小于自乳化組合物，粒徑小于100納米；(3)由于粒徑小，藥物的分散程度高，從而增加藥物的吸收程度，提高生物利用度。
實(shí)施例2本實(shí)施例的自微乳化組合物的組分及其重量百分比為藥物3％、乳化劑70％，助乳化劑16.99％，油相10％和穩(wěn)定劑0.01％。
所述的藥物為維A酸。
所述的乳化劑是聚氧乙烯氫化蓖麻油RH和吐溫20的混合物。
所述的助乳化劑是丙二醇。
所述的油相是棕櫚酸異丙酯和辛癸酸甘油酯的混合物。
所述的穩(wěn)定劑是依地酸二鈉和二丁甲苯酚的混合物。
本實(shí)施例中的自微乳化組合物的制備方法為將維A酸與依地酸二鈉和二丁甲苯酚的混合物分散于聚氧乙烯氫化蓖麻油RH和吐溫20的混合物、丙二醇、棕櫚酸異丙酯和辛癸酸甘油酯的混合物，70℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使維A酸溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本實(shí)施例的有益效果是(1)將藥物制備成自微乳化組合物后，以水為溶出介質(zhì)，維A酸自微乳化組合物15分鐘可以溶出90％以上，而市售膠囊溶出不到5％；(2)將藥物制備成自微乳化組合物后，在體液中分散后的粒徑遠(yuǎn)小于自乳化組合物，粒徑小于100納米；(3)由于粒徑小，藥物的分散程度高，從而增加藥物的吸收程度，提高生物利用度。
實(shí)施例3本實(shí)施例的自微乳化組合物的組分及其重量百分比為藥物1％、乳化劑50％，助乳化劑20％，油相28％和穩(wěn)定劑1％。
所述的藥物為維A酸。
所述的乳化劑是辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯和吐溫80的混合物。
所述的助乳化劑是聚乙二醇200。
所述的油相是聚乙二醇油酸甘油酯。
所述的穩(wěn)定劑是依地酸二鈉和維生素E的混合物。
本實(shí)施例中的自微乳化組合物的制備方法為將維A酸與依地酸二鈉和維生素E的混合物分散于辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯和吐溫80的混合物、聚乙二醇200、聚乙二醇油酸甘油酯的混合物中，50℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使維A酸溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本實(shí)施例的有益效果是(1)將藥物制備成自微乳化組合物后，以水為溶出介質(zhì)，維A酸自微乳化組合物15分鐘可以溶出90％以上，而市售膠囊溶出不到5％；(2)將藥物制備成自微乳化組合物后，在體液中分散后的粒徑遠(yuǎn)小于自乳化組合物，粒徑小于100納米；(3)由于粒徑小，藥物的分散程度高，從而增加藥物的吸收程度，提高生物利用度。
實(shí)施例4本實(shí)施例的自微乳化組合物的組分及其重量百分比為藥物0.5％、乳化劑60％，助乳化劑5％，油相34.48％和穩(wěn)定劑0.02％。
所述的藥物為異維A酸。
所述的乳化劑是水溶性維生素E和吐溫80的混合物。
所述的助乳化劑是二乙二醇單乙醚。
所述的油相是肉豆蔻酸異丙酯。
所述的穩(wěn)定劑是依地酸二鈉和二丁甲苯酚的混合物。
本實(shí)施例中的自微乳化組合物的制備方法為將異維A酸與依地酸二鈉和二丁甲苯酚的混合物分散于水溶性維生素E和吐溫80的混合物、二乙二醇單乙醚、肉豆蔻酸異丙酯的混合物中，50℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使異維A酸溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本實(shí)施例的有益效果是(1)將藥物制備成自微乳化組合物后，以水為溶出介質(zhì)，異維A酸自微乳化組合物15分鐘可以溶出85％以上；(2)將藥物制備成自微乳化組合物后，在體液中分散后的粒徑小于100納米；(3)由于粒徑小，藥物的分散程度高，從而增加藥物的吸收程度，提高生物利用度。
實(shí)施例5本實(shí)施例的自微乳化組合物的組分及其重量百分比為藥物0.5％、乳化劑44.5％，助乳化劑5％，油相50％。
所述的藥物為異維A酸。
所述的乳化劑是聚氧乙烯氫化蓖麻油RH。
所述的助乳化劑是聚乙二醇600。
所述的油相是辛癸酸甘油酯。
本實(shí)施例中的自微乳化組合物的制備方法為將異維A酸分散于聚氧乙烯氫化蓖麻油RH、聚乙二醇600、辛癸酸甘油酯的混合物中，45℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使異維A酸溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本實(shí)施例的有益效果是(1)將藥物制備成自微乳化組合物后，以水為溶出介質(zhì)，異維A酸自微乳化組合物15分鐘可以溶出85％以上；(2)將藥物制備成自微乳化組合物后，在體液中分散后的粒徑小于100納米；(3)由于粒徑小，藥物的分散程度高，從而增加藥物的吸收程度，提高生物利用度。
實(shí)施例6本實(shí)施例的自微乳化組合物的組分及其重量百分比為藥物1％、乳化劑50％，助乳化劑20％，油相27％和穩(wěn)定劑2％。
所述的藥物為異維A酸。
所述的乳化劑是聚氧乙烯氫化蓖麻油RH和賣澤的混合物。
所述的助乳化劑是聚乙二醇400。
所述的油相是精制玉米油。
所述的穩(wěn)定劑是維生素E。
本實(shí)施例中的自微乳化組合物的制備方法為將異維A酸和維生素E分散于聚氧乙烯氫化蓖麻油RH和賣澤的混合物、聚乙二醇400、精制玉米油的混合物中，50℃溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使異維A酸溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
本實(shí)施例的有益效果是(1)將藥物制備成自微乳化組合物后，以水為溶出介質(zhì)，異維A酸自微乳化組合物15分鐘可以溶出85％以上；(2)將藥物制備成自微乳化組合物后，在體液中分散后的粒徑小于100納米；(3)由于粒徑小，藥物的分散程度高，從而增加藥物的吸收程度，提高生物利用度。
權(quán)利要求
1.一種維A酸類藥物自微乳化組合物，其特征在于，組分及其重量百分比為藥物0.5％-3％、乳化劑30％-70％，助乳化劑5％-40％，油相10％-50％和穩(wěn)定劑0％-2％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸類藥物自微乳化組合物，其特征是，所述的藥物包括以下任意一種維A酸、異維A酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸類藥物自微乳化組合物，其特征是，所述的乳化劑是以下的任意一種或多種聚氧乙烯氫化蓖麻油(EL或RH40)、吐溫(20、40、60或80)、賣澤、芐澤、水溶性維生素E(TPGS)、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸類藥物自微乳化組合物，其特征是，所述的助乳化劑是以下的任意一種或多種乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯、二乙二醇單乙醚(Transcutol)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸類藥物自微乳化組合物，其特征是，所述的油相是以下的任意一種或多種精制玉米油、維生素E、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯、亞油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)、聚乙二醇亞油酸甘油酯(Labrafil M 2125CS)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸類藥物自微乳化組合物，其特征是，所述的穩(wěn)定劑是以下的任意一種或多種維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁甲苯酚、依地酸二鈉。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸類藥物自微乳化組合物的制備方法，其特征在于，將藥物和穩(wěn)定劑分散于乳化劑、助乳化劑、油相的一種或任意多種組分，溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使藥物溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的維A酸類藥物自微乳化組合物的制備方法，其特征是，所述的溫?zé)崾侵?0-70℃。
全文摘要
一種維A酸類藥物自微乳化組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明中，組合物的組分及其重量百分比為藥物0.5％－3％、乳化劑30％－70％，助乳化劑5％－40％，油相10％－50％和穩(wěn)定劑0％－2％。組合物的制備方法為將藥物和穩(wěn)定劑分散于乳化劑、助乳化劑、油相的一種或任意多種組分，溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使藥物溶解完全，得到自微乳化組合物，該組合物可以裝填于含有遮光劑的軟膠囊中。這種自微乳化組合物口服后能分散形成微乳，提高藥物的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K47/22GK1943567SQ20061011707
公開日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日
發(fā)明者景秋芳, 任福正, 唐燕輝, 沈永嘉 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)