專利名稱：：一種非溶劑化的頭孢唑蘭鈉晶性結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：頭孢唑蘭是日本武田公司研究開發(fā)的第4代注射頭孢菌素。本品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以C3位上有咪唑并噠嗪鎗基，改善了對(duì)葡萄球菌、腸球菌、綠膿桿菌的活性。其性能特征是①對(duì)PBPs有高度親和力。②可通過G性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度。③具較低的e-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，對(duì)染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢唑蘭對(duì)G+菌、G—菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，與第三代頭孢菌素相比，增強(qiáng)了抗G+菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎球菌等有很強(qiáng)活性，對(duì)一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強(qiáng)作用，對(duì)弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌均有較強(qiáng)活性，抗綠膿桿菌作用可與頭孢他定匹敵。國外臨床試驗(yàn)，含比較對(duì)照試驗(yàn)的1604例成人感染癥采用本品治療，1日給藥量，給藥期間大部分l-2g,療程為14閂以內(nèi)，總有效率達(dá)85.0%。對(duì)復(fù)雜性尿路感染癥，細(xì)菌性肺炎，慢性氣道感染癥患者的比較對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)本品有效。日本上市的產(chǎn)品為原料鹽酸頭孢唑蘭及制劑注射用鹽酸頭孢唑蘭，原料是非無菌制劑，制備注射劑時(shí)加入碳酸鈉成鈉鹽后凍干，上市頭孢唑蘭由于制備的鹽酸頭孢唑蘭與常用的溶劑均產(chǎn)生溶劑化，如要除去這些溶劑十分困難，文獻(xiàn)報(bào)道是采用超臨界萃取除去溶劑，這樣會(huì)使過程復(fù)雜，同時(shí)也無法制備無菌原料，如采用加熱方法除溶劑，對(duì)于丙酮試驗(yàn)證明需8(TC真空干燥方可去除，試驗(yàn)也證實(shí)無法用乙醚等低沸點(diǎn)的溶劑洗去丙酮，若用高濕空氣除去溶劑會(huì)導(dǎo)致水份含量偏高，另外如采用鹽酸頭孢唑蘭制成無菌原料，工藝復(fù)雜，制備的制劑在混入碳酸鈉后溶解困難，需強(qiáng)烈振搖，且通常產(chǎn)品的澄明度不合格。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及一種非溶劑化頭孢唑蘭結(jié)晶及其制備方法，具體講是利用溶媒結(jié)晶法制備的頭孢唑蘭鈉結(jié)晶，該結(jié)晶為非溶劑化結(jié)晶，利用常規(guī)方法即可除去殘留溶劑，符合藥用需求。日本專利公開公報(bào)62-149682號(hào)公開了頭孢唑蘭及其方法，其制備的頭孢唑蘭為非晶形且溶劑化的化合物，穩(wěn)定性也較差；中國專利CN88108305.4公開了一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法。該方法為制備溶劑化結(jié)晶的鹽酸頭孢唑蘭，同時(shí)也公開了利用超臨界萃取技術(shù)除去殘留溶劑，在該專利中，研究者制備出了結(jié)晶的頭孢唑蘭，但是由于溶解性方面不好，從而制備了結(jié)晶的鹽酸頭孢唑蘭。但是由于其制備的頭孢唑蘭及鹽酸頭孢唑蘭為溶劑化物且通過普通真空干燥無法將溶劑除到滿意程度，因而采用了超臨界萃取除溶劑，由于超臨界萃取在制頭孢菌素時(shí)屬非常見設(shè)備，且無法控制無菌條件等，使其應(yīng)用仍無法滿足需求。另外在制備鹽酸頭孢唑蘭后，如采用凍干方法制備水中溶解的頭孢唑蘭鈉，以用于臨床注射，該產(chǎn)品仍然存在生產(chǎn)成本高，規(guī)模小及穩(wěn)定性差等問題。尤其是由于頭孢唑蘭相較其它四代頭孢，其穩(wěn)定性明顯較差，制備穩(wěn)定性高的頭孢唑蘭鈉具有重要意義。已公開的有關(guān)頭孢唑蘭的專利制備頭孢唑蘭均為溶劑化的結(jié)晶，本發(fā)明的非溶劑化頭孢唑蘭鈉晶性結(jié)晶，即解決了頭孢唑蘭的溶劑化問題，又提高了頭孢唑蘭鈉的穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的內(nèi)容是通過一定的結(jié)晶工藝，采用一定的溶劑做溶媒，制備晶性的頭孢唑蘭鈉，該頭孢唑蘭鈉結(jié)晶為非溶劑化結(jié)晶，用普通真空干燥法即可除去殘留溶劑，且穩(wěn)定性、溶解性均得到明顯改善。本發(fā)明的詳細(xì)過程即是將頭孢唑蘭酸在相應(yīng)的堿基如NaHCO"Na2C0.,、醋酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉作用下，在水中溶解并形成鈉鹽，在以異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇一種或混合溶劑下，在-20'C8(TC條件下，優(yōu)選-5'C1(TC得到結(jié)晶，再以選自丙酮、異丙醇、甲醇、乙醇、乙醚組成的組的一種或混合溶劑洗滌結(jié)晶，結(jié)晶在室溫4(TC下真空干燥，制備出殘留溶劑0.5%以下的頭孢唑蘭鈉結(jié)晶，制備的結(jié)晶有明顯的X-射線衍射峰，可由粉末X-射線衍射分析證明其為晶性結(jié)構(gòu)，且水中溶解性較好，穩(wěn)定性也較凍干的頭孢唑蘭鈉及溶劑化非晶形頭孢唑蘭鈉好。通過一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)晶時(shí)，如單用丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇析晶時(shí)，條件很難掌握，單用丙酮析晶，主要產(chǎn)生無變形晶體，且易溶劑化，制備非溶劑化晶性結(jié)晶條件很難控制，無異丙醇時(shí)，結(jié)晶收率也較低。在異丙醇的存在下，通過一系列工藝方法的控制，得到的產(chǎn)品為非溶劑化晶性結(jié)晶，所得的頭孢唑蘭鈉結(jié)晶流動(dòng)性好，比容小，收率高，穩(wěn)定性好，證明本發(fā)明的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明中頭孢唑蘭酸的制法為將40g7-氨-3-(1-咪唑并(1，2-6)噠嗪総)甲基-3-頭孢烯-4-羧基鹽酸鹽與活性酯53g于200ml丙酮:水(1:1)中室溫下，滴入三乙胺使PH控制在7.5，室溫反應(yīng)68小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾液用INHC1液調(diào)PH至3.0，將濾液滴至800ml異丙醇中，析出白色固體，過濾，收集固體，用丙酮洗3次，真空干燥，即得頭孢唑蘭酸，精制后，用于制備頭孢唑蘭鈉。圖1是具體實(shí)施例1的X-光衍射圖。圖2是具體實(shí)施例2的X-光衍射圖。圖3是具體實(shí)施例3的X-光衍射圖。圖4是具體實(shí)施例5的X-光衍射圖。具體實(shí)施例下面給出本發(fā)明的非溶劑化晶性頭孢唑蘭鈉的部份實(shí)施例，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例1將頭孢唑蘭酸3g加入10ml蒸餾水中，攪拌成懸浮液，于O'C條件下，加入異辛酸鈉lg，攪拌至溶，反應(yīng)一小時(shí)，過濾，濾液0"C以下，滴入異丙醇:丙酮(l:l)液100ml，開始時(shí)緩慢滴加，攪拌二小時(shí)，至混濁后，停止滴加，攪拌30分鐘，繼續(xù)滴加，過濾，用20ml丙酮洗2次，抽干，于4(TC真空干燥8小時(shí)，得白色結(jié)晶性粉末4.8g。測(cè)得Na+含量4.10%用氣相測(cè)得溶劑殘留丙酮0.2%;異丙醇0.1%;X光衍射可見明顯吸收峰出現(xiàn)。(見圖1)實(shí)施例2將頭孢唑蘭酸5g加入12ml蒸餾水中，攪拌成懸浮液，于OX:下分批加入0.5g碳酸鈉，反應(yīng)一小時(shí)，在l(TC加入異丙醇和丙酮混合溶媒(1:1)150m]，滴加時(shí)，開始需緩慢滴加，至有晶體析出后，快速滴入，控制溫度為10°C，滴加完畢，降溫05。C，攪拌2小時(shí)，過濾，用10ml丙酮洗2次，抽干，于4CTC真空千燥8小時(shí)，得白色結(jié)晶性粉末5g。氣相色譜測(cè)得殘留溶劑丙酮0.4%，異丙醇0.1%X光衍射可見明顯吸收峰。(見圖2)實(shí)施例3將頭孢唑蘭酸5g加入蒸餾水15ml中，攪拌成懸浮液，于0。C條件下加入乙酸鈉0.85g，攪拌至完全溶解，過濾，-5'C攪拌1小時(shí)，滴入異丙醇甲醇(6:4)液150ml，滴加時(shí)，開始緩慢滴加，至有晶體析出后，快速滴加，加畢，-5'C攪拌l小時(shí)，過濾，用lOml甲醇洗2次，4(TC真空干燥8小時(shí)，得白色晶體粉末5g。氣相色譜測(cè)得殘留溶劑甲醇0.2%;丙酮0.1%，異丙醇0.3%X-射線衍射圖(見圖3)實(shí)施例4將頭孢唑蘭酸5g加入15ml蒸餾水中，攪拌成懸浮液，室溫下加入異辛酸鈉1.66g，降溫至0。C，滴加異丙醇25ml，溶液混濁，攪拌30分鐘，繼續(xù)滴加120ml異丙醇，攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過濾，用10ml丙酮洗2次，抽干，于4(TC真空干燥8小時(shí)，得白色結(jié)晶性粉末5.2g。氣相色譜測(cè)得殘留溶劑異丙醇0.8%實(shí)施例5將5g頭孢唑蘭酸加入15ml蒸餾水中，5'C攪拌成懸浮液，加入異丙酸鈉1.66g，攪拌l小時(shí)，過濾，5'C下，向?yàn)V液中滴加異丙醇乙醇(l:l)混合液150ml，滴加完后，攪拌3小時(shí)，過濾，收集結(jié)晶，用10ml丙酮洗2次，抽干，4CTC真空干燥8小時(shí)，得白色晶體粉末4.6g。非溶劑化晶性結(jié)晶由以下方法確證殘留溶劑檢測(cè)氣相色譜法采用SUPELCOWAX-1030mX0.53隱Xlmm毛細(xì)管柱、氮?dú)廨d氣、柱溫75。C，進(jìn)樣口溫度15(TC，F(xiàn)DI檢測(cè)器溫度180°C，樣品溶于水直接進(jìn)樣。溶劑化無晶形粉末頭孢唑蘭鈉制備，頭孢唑蘭酸5g，加入蒸餾水10ml，室溫下攪拌至溶，過濾，攪拌1小時(shí)，另取丙酮200ml，溫度0。C，將頭孢唑蘭溶液滴入丙酮液，析出結(jié)晶，攪拌2小時(shí)，過濾，20ml丙酮洗2次，抽干，4(TC真空干燥，得白色粉末，該粉末X-光衍射圖見圖4，無衍射峰出現(xiàn)。不同樣品溶劑殘留<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從以上結(jié)果可看出，溶劑化頭孢唑蘭鈉在4crc真空干燥時(shí)間延長，溶劑殘留量無明顯降低，而非溶劑化頭孢唑蘭鈉結(jié)晶殘留溶劑較易除去，另外，實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，只有在8crc時(shí)，真空干燥方可有效去除溶劑化物中殘留溶劑，但這時(shí)，頭孢唑蘭鈉也被破壞。非溶劑化結(jié)晶與溶劑化粉末及凍干頭孢唑蘭鈉的穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)驗(yàn)中凍干頭孢唑蘭鈉的制備為取頭孢唑蘭酸5g，加入蒸餾水15ml，分批加入碳酸鈉調(diào)PH至7.5，冷凍千燥得，水份殘留2.2%。穩(wěn)定性試驗(yàn)以光照和高溫試驗(yàn)來進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)一光照實(shí)驗(yàn)將非溶劑化晶性結(jié)晶頭孢唑蘭鈉、溶劑化非晶性頭孢唑蘭鈉、凍干頭孢唑半鈉除去包裝攤成《5mm厚薄層，放置在4500土500LX照度下的恒溫濕箱中，放置十天，在第2、4、6、8、IO天取樣檢定，結(jié)果與零天樣品檢驗(yàn)結(jié)果比較。結(jié)果見表l。表l各樣品光照實(shí)驗(yàn)結(jié)果(25°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)驗(yàn)二高溫實(shí)驗(yàn)將非溶劑化晶性結(jié)晶頭孢唑蘭鈉、溶劑化非晶性頭孢唑蘭鈉、凍干頭孢唑半鈉除去包裝攤成《5咖厚薄層，至密封容器中4CTC放置十天，于第2、4、6、8、IO天取樣檢定，結(jié)果與零天樣品對(duì)照。結(jié)果見表2。表2各樣品在4(TC時(shí)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果顯示與溶劑化頭孢唑蘭鈉及凍干頭孢唑蘭鈉相比，非溶劑化晶性頭孢唑蘭的理化性狀及穩(wěn)定性均有明顯優(yōu)勢(shì)，更適于藥用。權(quán)利要求1.非溶劑化的頭孢唑蘭鈉結(jié)晶，其特征在于它是用溶媒結(jié)晶法制備的頭孢唑蘭鈉鹽結(jié)晶，該頭孢唑蘭鈉結(jié)晶為不溶劑化結(jié)晶，40℃以下真空干燥即可使其溶劑殘留達(dá)到0.5％以下。2.制備權(quán)利要求1頭孢唑蘭鈉結(jié)晶的方法，它包括如下步驟a.將頭孢唑蘭酸加至適量的蒸鎦水中，加入選自由碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、三水合醋酸鈉、異辛酸鈉、甲酸鈉或乙酸鈉組成的組的任一種化合物，攪拌；b.加入適量的選自異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇的一種或幾種混合溶劑，析出結(jié)晶，過濾，得濾餅；c.以選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚組成的一種溶劑或它們的混合物洗潘濾餅，干燥，即得。3.權(quán)利要求3中的方法，其中加入的溶劑優(yōu)選異丙醇與丙酮、甲醇、乙醇之-的混合溶劑。4.如權(quán)利要求3的方法，其中所述的結(jié)晶在-25。C25'C的溫度進(jìn)行。5.如權(quán)利要求3的方法，其中所述的結(jié)晶優(yōu)選在-5"C1CTC的溫度進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明公開了一種非溶劑化的頭孢唑蘭鈉晶性結(jié)晶及其制備方法。該非溶劑化的頭孢唑蘭鈉結(jié)晶是用溶媒結(jié)晶法制備的頭孢唑蘭鈉鹽結(jié)晶，該頭孢唑蘭鈉結(jié)晶為不溶劑化結(jié)晶，40℃以下真空干燥即可使其溶劑殘留達(dá)到0.5％以下。文檔編號(hào)A61K31/545GK101108857SQ200610099319公開日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日發(fā)明者關(guān)世俠申請(qǐng)人:廣州瑞濟(jì)生物技術(shù)有限公司