專利名稱：小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，通過將該經(jīng)口給藥制劑小型化，使其容易服用。
背景技術(shù)：
一般來講，通過在原藥中加入賦形劑等添加劑后進行造粒、進一步加入潤滑劑等而進行壓片的方法制造藥品的經(jīng)口給藥制劑。但是，1次給藥量多的藥物的情況下，用于加工成制劑的添加劑量也與藥物量成比例變多，其尺寸增大，且服用困難。
鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的情況下，每1次的標準給藥量為100mg。通過慣用的制劑技術(shù)制造成的鹽酸沙格雷酯制劑100mg片劑(三菱制藥株式會社制造的Anplag(注冊商標)片劑100mg)，1片中含有100mg鹽酸沙格雷酯，總重量為291mg，具有直徑8.8mm、厚度4.8mm的尺寸。
因此，期望原藥的含量及溶出速度保持不變，通過將經(jīng)口給藥制劑小型化使其容易服用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于，提供一種鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，通過將該制劑小型化，使其容易服用。
本發(fā)明者為了解決該課題進行了認真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸沙格雷酯由于相對來講實際重量小，密度也非常小，故難以在小的片劑中含有大量的鹽酸沙格雷酯。而且，也明確了這樣的問題鹽酸沙格雷酯是附著性很強的藥物，即使配合一般使用的添加劑，也引起壓片時對杵臼的附著這樣的壓片障礙。另外發(fā)現(xiàn)如果使片劑中的藥物含量增加，則原藥的溶解度特性對從制劑的溶出行為產(chǎn)生直接影響，在用于溶出試驗的全部標準液中，難以提供顯示快速的溶出速度的經(jīng)口給藥制劑。
因此，本發(fā)明者進行了進一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過在鹽酸沙格雷酯中添加羧甲基纖維素，將經(jīng)口給藥制劑小型化，可以得到與以前的經(jīng)口給藥制劑顯示同樣快的溶出速度的經(jīng)口給藥制劑，直至完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的要點，如下所述。
(1)一種經(jīng)口給藥制劑，其包含鹽酸沙格雷酯及具有促進制劑崩解特征的1種或2種以上的添加物。
(2)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物、或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的1種或2種以上的添加物。
(3)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物是選自Wicking型的添加物中的1種或2種以上的添加物。
(4)如前述(3)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Wicking型的添加物是纖維素衍生物。
(5)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自Swelling型的添加物中的1種或2種以上的添加物。
(6)如前述(5)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Swelling型的添加物是纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物。
(7)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自不含有堿金屬和堿土金屬的添加物中的1種或2種以上的添加物。
(8)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素。
(9)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其含有鹽酸沙格雷酯及羧甲基纖維素。
(10)如前述(1)所述的經(jīng)口給藥制劑，其含有鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素及結(jié)晶纖維素。
(11)如前述(1)～(10)中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其中每一單位制劑中鹽酸沙格雷酯的含量為40～95重量％。
(12)如前述(1)～(11)中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其外加了水溶性包衣及/或遮光包衣。
(13)如前述(1)～(12)中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其為片劑。
(14)如前述(1)～(13)中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其顯示的溶出行為是，在制劑中含有的鹽酸沙格雷酯的約80重量％以上在15分鐘以內(nèi)溶出。
(15)一種經(jīng)口給藥制劑，其中每一單位制劑中鹽酸沙格雷酯的含量為40～95重量％，顯示的溶出行為是，在制劑中含有的鹽酸沙格雷酯的約80重量％以上在15分鐘以內(nèi)溶出。
(16)如前述(15)所述的經(jīng)口給藥制劑，其進一步含有具有促進制劑崩解特征的1種或2種以上的添加物。
(17)如前述(16)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的1種或2種以上的添加物。
(18)如前述(16)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自Wicking型添加物中的1種或2種以上的添加物。
(19)如前述(18)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Wicking型添加物是纖維素衍生物。
(20)如前述(16)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物是選自Swelling型的添加物中的1種或2種以上的添加物。
(21)如前述(20)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Swelling型的添加物，是纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物。
(22)如前述(16)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自不含有堿金屬和堿土金屬的添加物中的1種或2種以上的添加物。
(23)如前述(16)所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素中的1種或2種以上的添加物。
(24)如前述(16)所述的經(jīng)口給藥制劑，其含有鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素及結(jié)晶纖維素。
依據(jù)本發(fā)明，可以提供每一單位制劑中的鹽酸沙格雷酯的含量高達40重量％以上的、小型化的鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑。
依據(jù)本發(fā)明，可以提供鹽酸沙格雷酯自制劑溶出的速度快的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑。
依據(jù)本發(fā)明，可以提供一種小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，其鹽酸沙格雷酯的溶出速度快、顯示水解受到抑制的良好保存穩(wěn)定性。
依據(jù)本發(fā)明，可以提供小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，其每一單位制劑中鹽酸沙格雷酯的含量高達40重量％以上，具有抑制壓片障礙等的良好的制造性，且鹽酸沙格雷酯自制劑溶出的速度快、具有抑制水解的良好保存穩(wěn)定性。


圖1是表示實施例1的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的溶出行為的圖。
圖2是表示以前制劑(100mg制劑)的溶出行為的圖。
圖3是表示實施例2的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的溶出行為的圖。
圖4是表示實施例3～4的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的溶出行為的圖。
圖5是表示實施例5的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的溶出行為的圖。
圖6是表示實施例6～7的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的溶出行為的圖。
具體實施例方式
下面，詳細地說明本發(fā)明。
首先，對構(gòu)成本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑的各成分予以說明。
在本發(fā)明中使用的鹽酸沙格雷酯，與用下述式表示的(±)-2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氫琥珀酸酯的意義相同，通過特開昭58-32847號公報實施例2記載的制造方法可以容易地得到本化合物。為了達到本發(fā)明的目的，鹽酸沙格雷酯的含量，優(yōu)選每一單位制劑為40～95重量％，更優(yōu)選為50～90重量％。
所謂本發(fā)明的“具有促進崩解特征的添加物”，一般來講，有時也稱為“崩解劑”，是指具有促進水溶液中制劑崩解性質(zhì)的物質(zhì)。具體地列舉如下，但為了達到本發(fā)明的目的，對下面的添加物沒有特別限定。
α化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素(下面，有時也僅稱為“羧甲纖維素”)、羧甲纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉、小麥淀粉、大米淀粉、醋酸苯二甲酸纖維素、低取代度羥丙基纖維素、玉米淀粉、乳糖、馬鈴薯淀粉、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、甲基纖維素、無水檸檬酸。
本發(fā)明的促進崩解的添加物，大致分為非修飾淀粉類(α化淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羥丙基淀粉、部分α化淀粉等)、纖維素衍生物(羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉、醋酸苯二甲酸纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等)、化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物(羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等)、其他促進崩解的添加物(含水二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、輕質(zhì)無水硅酸、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、無水檸檬酸等)。其中，優(yōu)選列舉纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
該崩解劑，大致分為Wicking型的崩解劑和Swelling型的崩解劑。Wicking型的崩解劑，由于接觸角小故水的浸潤速度快，且具有吸入接近崩解劑的粉體自身空隙的水量的性質(zhì)。利用該水潤濕性良好的性質(zhì)，水立即浸透到片劑內(nèi)，且具有這樣的特征通過該力破壞粒子間的結(jié)合力，使片劑中的組合物分散到水中。另一方面，Swelling型的崩解劑具有這樣的機理崩解劑本身是不溶于水的，但是通過吸入比粉體自身的空隙大的水量而膨脹，通過該膨脹力破壞片劑。為了達到本發(fā)明的目的，對使用哪種類型的崩解劑沒有特別限定。
作為Wicking型的崩解劑，可以列舉例如α化淀粉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、含水二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲纖維素鈉、小麥淀粉、大米淀粉、醋酸苯二甲酸纖維素、玉米淀粉、乳糖、馬鈴薯淀粉、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、甲基纖維素、無水檸檬酸等。在本發(fā)明中的促進崩解的添加物中，優(yōu)選例如有Wicking型的纖維素衍生物(羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲纖維素鈉、醋酸苯二甲酸纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等)。
作為Swelling型的崩解劑，可以列舉羥丙基淀粉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。Swelling型的崩解劑，由于具有優(yōu)良的崩解特性，故作為本發(fā)明中的促進崩解的添加物，是優(yōu)選的添加物。更優(yōu)選例如有Swelling型的纖維素衍生物(低取代度羥丙基纖維素等)、Swelling型的化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物(羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
在本發(fā)明中的“促進制劑崩解的添加物”中，為了確保鹽酸沙格雷酯足夠的保存穩(wěn)定性，優(yōu)選例如可以列舉不含有堿金屬(如鈉等)和堿土金屬(如鈣等)的崩解劑。例如有α化淀粉、羧甲纖維素、含水二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、小麥淀粉、大米淀粉、低取代度羥丙基纖維素、玉米淀粉、乳糖、馬鈴薯淀粉、羥丙基淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、無水檸檬酸等。其中更優(yōu)選列舉羧甲纖維素、含水二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、無水檸檬酸。
為了確保本制劑小型化的實現(xiàn)、適合的溶出行為的實現(xiàn)、鹽酸沙格雷酯的保存穩(wěn)定性、抑制壓片障礙等的良好的制造性，還可以考慮與其他賦形劑的平衡而對本發(fā)明中的1種或2種促進制劑崩解的添加物的配合量(重量％)進行適當(dāng)?shù)倪x擇。優(yōu)選相對于制劑中的配合成分的總量為5～50重量％，優(yōu)選5～30％重量％，進一步優(yōu)選10～20重量％。但是，即使在同處方、同含量的制劑中，如果制造方法(制造工藝、制造條件)不同，則由于有時顯示不同的溶出行為，故制劑的配合量不應(yīng)該被嚴格地理解。特別是造粒方法對制劑的溶出行為可以有影響。
在本發(fā)明中所謂“含有”促進崩解的添加物，只要本添加物以能夠充分發(fā)揮促進制劑崩解性質(zhì)的狀態(tài)含在制劑中就足夠了，例如可以列舉在未包衣片部存在本添加物。作為含有促進崩解的添加物的制劑之例，例如有通過將鹽酸沙格雷酯和本添加物混合，其次進行造粒而制備的制劑。在服用了這樣制備的鹽酸沙格雷酯的制劑(片劑，散劑或顆粒劑等)時，使制劑崩解或分散到原藥的粒子程度，具有鹽酸沙格雷酯在生物體內(nèi)容易吸收的效果。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑，是含有鹽酸沙格雷酯及羧甲基纖維素的經(jīng)口給藥制劑，優(yōu)選可以列舉含有鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素及結(jié)晶纖維素的經(jīng)口給藥制劑。
在本發(fā)明中使用的羧甲基纖維素，也稱為羧甲纖維素、纖維素羥基乙酸、CMC等，是作為粘合劑、懸濁(化)劑、粘接劑、賦形劑、崩解劑、崩解助劑等使用的添加劑。在本發(fā)明中，相對于配合成分的總量，例如可以添加5～30重量％，優(yōu)選添加10～20重量％的羧甲基纖維素。
在本發(fā)明中使用的低取代度羥丙基纖維素，稱為L-HPC等，是用作增溶劑、粘合劑、包衣劑、賦形劑、分散劑、崩解劑等的添加劑。在本發(fā)明中，相對于配合成分的總量，例如可以添加0～30重量％，優(yōu)選添加10～20重量％的低取代度羥丙基纖維素。
在本發(fā)明中使用的結(jié)晶纖維素，是作為穩(wěn)定劑、潤滑劑、吸附劑、粘合劑、懸濁劑、包衣劑、糖衣劑、軟化劑、賦形劑、分散劑、崩解劑、崩解助劑、流化劑等所使用的添加劑。在本發(fā)明中，相對于配合成分的總量，例如可以添加0～40重量％，優(yōu)選添加15～25重量％的結(jié)晶纖維素。
在此，羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及結(jié)晶纖維素的總量，相對于配合成分的總量，優(yōu)選在5～50重量％的范圍。進一步優(yōu)選為20～40重量％。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑，在不影響本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，可以使經(jīng)口給藥制劑中含有通常使用的任意添加劑。
作為這樣的添加劑，只要是在醫(yī)學(xué)上容許的作為添加劑使用的各種添加劑就沒有特別限制。作為所述的添加劑，可以列舉例如乳糖、淀粉及甘露醇等的賦形劑，羥丙基纖維素及聚乙烯醇等粘合劑，輕質(zhì)無水硅酸之類的流化劑，檸檬酸之類的穩(wěn)定劑，硬脂酸鎂之類的潤滑劑，甘味劑，保存劑、著色劑等。但不限于這些。
而且，作為本發(fā)明中的經(jīng)口給藥制劑的優(yōu)選組合，例如可以列舉(1)鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、乳糖及羥丙基纖維素的經(jīng)口給藥制劑；(2)鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、乳糖及聚乙烯醇的經(jīng)口給藥制劑；(3)鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、乳糖及羥丙基纖維素的經(jīng)口給藥制劑；(4)鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、乳糖及聚乙烯醇的經(jīng)口給藥制劑等。
本發(fā)明中的經(jīng)口給藥制劑也可以外加水溶性包衣和/或遮光包衣。
作為本發(fā)明中的水溶性包衣劑，例如可以列舉羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
作為本發(fā)明中的遮光包衣劑，例如可以列舉氧化鈦或黃色三氧化二鐵等色素類，優(yōu)選氧化鈦。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑，可以做成顆粒劑、細粒劑、散劑、片劑等劑型經(jīng)口給藥，但優(yōu)選片劑。另外，作為片劑，例如優(yōu)選包衣劑。
以下，對本發(fā)明中所述的經(jīng)口給藥制劑的制造方法予以說明。
即，作為本發(fā)明制劑的制造方法，在鹽酸沙格雷酯中添加羧甲基纖維素及流化劑等添加物進行混合。然后，使用攪拌造粒機造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入潤滑劑，通過用旋轉(zhuǎn)壓片機壓縮成形，得到片劑。將得到的片劑放入包衣盤內(nèi)，通過噴霧包衣液，得到包衣的片劑。另外，片劑以外的各制劑的制造，可以按常規(guī)方法進行。
根據(jù)本發(fā)明的制造方法，不產(chǎn)生壓片障礙，可以得到顯示良好的制造性的經(jīng)口給藥制劑。
在此，作為壓片障礙，例如可以列舉在壓片過程中產(chǎn)生的粘附。
所謂本發(fā)明中的“溶出行為”，是在下面條件下按照日本藥典溶出試驗法第2法(槳板法)得到的鹽酸沙格雷酯自鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)溶出的行為。
試驗條件試驗液量900mL槳板旋轉(zhuǎn)數(shù)50分-1溫度37.5℃試驗液日本藥典崩解試驗液第一液(pH＝1.2)、日本藥典崩解試驗液第二液(pH＝6.8)本發(fā)明的鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的優(yōu)選溶出行為，是在制劑中含有的鹽酸沙格雷酯的約80重量％以上在15分鐘以內(nèi)溶出的行為，更優(yōu)選約85重量％以上在15分鐘以內(nèi)溶出的行為。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑，作為藥物是有用的，具體來講，可以作為慢性動脈閉塞癥的治療劑、慢性動脈閉塞癥伴隨的潰瘍、疼痛及冷感的缺血性癥狀的改善劑、間歇性跛行的改善劑、缺血性腦血管障礙中的血栓/塞拴形成的抑制劑、帶狀瘡疹后神經(jīng)痛伴隨的疼痛的減輕劑使用。
本發(fā)明中，將鹽酸沙格雷酯作為藥物有效成分使用時的給藥量，根據(jù)年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥方法、排泄速度、藥物組合、患者當(dāng)時進行治療的病況的程度，考慮這些或其他的要素而決定，例如其1天給藥量為100～500mg/人/日。因此，本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑，可以做成適當(dāng)含有符合上述給藥量的量的鹽酸沙格雷酯的制劑。
下面，通過實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些記載。需要說明的是，作為下面使用的鹽酸沙格雷酯，使用通過特開昭58-32847號公報的實施例2記載的制造方法制造成的物質(zhì)。
實施例1含羧甲基纖維素的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(1)將56重量％鹽酸沙格雷酯、19重量％結(jié)晶纖維素、14重量％羧甲基纖維素(NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造的、NS-300)及1重量％輕質(zhì)無水硅酸混合。然后，使用高速攪拌造粒機(POWREX CORPORATION制造的、立式制粒機)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.6mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
結(jié)果可以得到1片中含有鹽酸沙格雷酯100mg、總重量178mg、直徑7.7mm、厚度4.1mm尺寸的經(jīng)口給藥制劑；及1片中含有鹽酸沙格雷酯50mg、總重量90mg、直徑6.6mm、厚度3.0mm尺寸的經(jīng)口給藥制劑。即，依據(jù)本發(fā)明，可以得到鹽酸沙格雷酯含量為50重量％以上的經(jīng)口給藥制劑。
另一方面，以前的100mg制劑(三菱制藥株式會社制造的Anplag(注冊商標)片劑100mg)為1片中的鹽酸沙格雷酯的含量為100mg，總重量為291mg、直徑8.8mm、厚度4.8mm的尺寸。另外，以前的50mg制劑(三菱制藥株式會社制造的Anplag(注冊商標)片劑50mg)為1片中的鹽酸沙格雷酯的含量為50mg，總重量為188mg、直徑7.7mm、厚度4.1mm的尺寸。
因此，以前的經(jīng)口給藥制劑的鹽酸沙格雷酯的含量為不足35重量％。
作為本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑，制造含有表1中所示組成的包衣片。



實施例2含羧甲纖維素鈣的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(1)將56重量％鹽酸沙格雷酯、19重量％結(jié)晶纖維素、14重量％羧甲纖維素鈣(NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES，LTD制造的、ECG505)及1重量％輕質(zhì)無水硅酸混合。然后，使用高速攪拌造粒機(POWREX CORPORATION制造的、立式制粒機)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.5mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
實施例3含羧甲基淀粉鈉的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(攪拌造粒)(1)將56重量％鹽酸沙格雷酯、23重量％結(jié)晶纖維素、10重量％羧甲基淀粉鈉(DMV制、プリモジエル)及1重量％輕質(zhì)無水硅酸混合。然后，使用高速攪拌造粒機(POWREX CORPORATION制造的、立式制粒機)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.5mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
實施例4含羧甲基淀粉鈉的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(流化床造粒)(1)將56重量％鹽酸沙格雷酯、17重量％乳糖、7％玉米淀粉，使用流化床造粒機(POWREX CORPORATION制造的、MULTIPLEX)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入10重量％交聯(lián)羧甲纖維素鈉(DMV制造的、アクチゾル)及2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.5mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧由上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
實施例5含聚乙烯吡咯烷酮的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(1)將56重量％鹽酸沙格雷酯、19重量％結(jié)晶纖維素、14重量％聚乙烯吡咯烷酮(ISP制造的、Plasdone XL 10)及1重量％輕質(zhì)無水硅酸混合。然后，使用高速攪拌造粒機(POWREX CORPORATION制造的、立式制粒機)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.5mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧由上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
實施例6含交聯(lián)羧甲纖維素鈉的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(攪拌造粒)(1)將56重量％鹽酸沙格雷酯、23重量％結(jié)晶纖維素、10重量％交聯(lián)羧甲纖維素鈉(FMC制造的、アクチゾル)及1重量％輕質(zhì)無水硅酸混合。然后，使用高速攪拌造粒機(POWREX CORPORATION制造的、立式制粒機)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.5mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧由上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
實施例7含交聯(lián)羧甲纖維素鈉的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的制造(流化床造粒)(1)將59重量％鹽酸沙格雷酯、18重量％乳糖、8％玉米淀粉，使用流化床造粒機(POWREX CORPORATION制造的、MULTIPLEX)，在含有1重量％檸檬酸及2重量％羥丙基纖維素的水溶液中造粒后進行干燥，得到造粒的顆粒。在該顆粒上加入5重量％交聯(lián)羧甲纖維素鈉(DMV制造的、アクチゾル)及2.4重量％硬脂酸鎂，通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮成形(直徑7.5mm)，得到未包衣片。
(2)將3重量％羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)制造的、TC-5RG)、0.6重量％氧化鈦、0.6重量％聚乙二醇6000及0.4重量％滑石在純凈水中溶解或分散，得到包衣液。
(3)將由上述(1)得到的未包衣片放入包衣盤，通過噴霧由上述(2)得到的包衣液得到包衣錠。
(試驗例1)小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的溶出試驗按照日本藥典溶出試驗法第2法(槳板法)進行了由實施例1制造的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)和以前的制劑(100mg制劑)的溶出試驗。具體來講，將測定條件設(shè)定為試驗液量900mL、槳板旋轉(zhuǎn)數(shù)50分-1、溫度37.5℃。
在此，作為小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的試驗液，使用了pH 1.2緩沖液(日本藥典崩解試驗液第一液)、pH5.0(McIlvaine緩沖液圖1)、pH6.8(日本藥典崩解試驗液第二液圖1)。
另一方面，作為以前制劑(100mg制劑)的試驗液，使用了pH1.2緩沖液(日本藥典崩解試驗液第一液)、pH4.0(醋酸·醋酸鈉緩沖液圖2)、pH6.8(日本藥典試劑·試液的磷酸鹽緩沖液(1→2)圖2)、水(日本藥典純凈水)。
在圖1及圖2中，表示本發(fā)明的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)及以前的制劑(100mL制劑)的溶出速度。
該結(jié)果表明在由實施例1制造的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑中，作為有效成分的鹽酸沙格雷酯的80重量％以上從試驗開始在15分鐘內(nèi)溶出。因此表明本發(fā)明中所述的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，與以前的制劑相比，作為有效成分的鹽酸沙格雷酯含量高，盡管被小型化，但仍是顯示與以前的制劑同樣快的溶出速度的藥劑。
試驗例2小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑的溶出試驗按照日本藥典溶出試驗法第2法(槳板法)進行了由實施2～7制造的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的溶出試驗。具體來講，將測定條件設(shè)定為試驗液量900mL、槳板旋轉(zhuǎn)數(shù)50分-1、溫度37.5℃。
在此，作為小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的試驗液，使用了pH6.8(日本藥典崩解試驗液第二液)。
其結(jié)果表明在實施例2～7制造的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑中，作為有效成分的鹽酸沙格雷酯的80重量％以上從試驗開始在15分鐘內(nèi)溶出。因此表明本發(fā)明中所述的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，與以前的制劑相比，作為有效成分的鹽酸沙格雷酯含量高，盡管被小型化，但仍是顯示與以前的制劑同樣快的溶出速度的藥劑。
試驗例3保存穩(wěn)定性試驗進行了由實施例1制造的小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑(100mg制劑)的保存穩(wěn)定性試驗。
將由實施例1制造的制劑放入裝有干燥劑的塑料容器(ポリ容器)中，在溫度40±1℃、濕度75±5％RH的條件下保存。從保存開始，在1個月、3個月、6個月的各個時刻取出制劑，進行了純度試驗。
試驗條件檢測器紫外吸光光度計(測定波長272nm)柱在內(nèi)徑4.6mm、長度約15cm的不銹鋼管中，填充5μm的液相色譜用十八烷基甲硅烷基化硅膠(Inertsil ODS-3V 4.6mmφ×15cm)。
柱溫度40℃左右的恒定溫度流動相水/乙腈/三氟醋酸混合液(65∶35∶0.05)流量調(diào)整到鹽酸沙格雷酯的保留時間為約8分鐘(約1mL/分)。
面積測定范圍從溶劑峰之后鹽酸沙格雷酯的保留時間約2.5倍的范圍(約20分鐘)。
保存條件溫度40±1℃、濕度75±5％RH(加速試驗)類似物質(zhì)1在上述條件下測定時約6分鐘被檢測的類似物質(zhì)以得到的液相色譜的峰面積值為基礎(chǔ)，算出相對于鹽酸沙格雷酯的類似物質(zhì)1的量，在表2中表示其結(jié)果。



通過該結(jié)果表明本發(fā)明的制劑顯示抑制鹽酸沙格雷酯的水解的良好保存穩(wěn)定性。
依據(jù)本發(fā)明，可以提供鹽酸沙格雷酯的含量為40重量％以上的鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑。而且，依據(jù)本發(fā)明，可以提供通過小型化做成容易服用的鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)口給藥制劑，其包含鹽酸沙格雷酯及具有促進制劑崩解特征的1種或2種以上的添加物。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物、或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的1種或2種以上的添加物。
3.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物是選白Wicking型的添加物中的1種或2種以上的添加物。
4.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Wicking型的添加物是纖維素衍生物。
5.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自Swelling型的添加物中的1種或2種以上的添加物。
6.如權(quán)利要求5所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Swelling型的添加物是纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物。
7.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自不含有堿金屬和堿土金屬的添加物中的1種或2種以上的添加物。
8.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素。
9.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其含有鹽酸沙格雷酯及羧甲基纖維素。
10.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口給藥制劑，其含有鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素及結(jié)晶纖維素。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其中每一單位制劑中鹽酸沙格雷酯的含量為40～95重量％。
12.如權(quán)利要求1～11中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其外加了水溶性包衣和/或遮光包衣。
13.如權(quán)利要求1～12中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其為片劑。
14.如權(quán)利要求1～13中任一項所述的經(jīng)口給藥制劑，其顯示在制劑中含有的鹽酸沙格雷酯的約80重量％以上在15分鐘以內(nèi)溶出的溶出行為。
15.一種經(jīng)口給藥制劑，其中每一單位制劑中鹽酸沙格雷酯的含量為40～95重量％，并且顯示在制劑中含有的鹽酸沙格雷酯的約80重量％以上在15分鐘以內(nèi)溶出的溶出行為。
16.如權(quán)利要求15所述的經(jīng)口給藥制劑，其進一步含有具有促進制劑崩解特征的1種或2種以上的添加物。
17.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解的特征的添加物是選自纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物、或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的1種或2種以上的添加物。
18.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自Wicking型添加物中的1種或2種以上的添加物。
19.如權(quán)利要求18所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Wicking型添加物是纖維素衍生物。
20.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物是選自Swelling型的添加物中的1種或2種以上的添加物。
21.如權(quán)利要求20所述的經(jīng)口給藥制劑，其中Swelling型的添加物，是纖維素衍生物、化學(xué)修飾過的淀粉類或化學(xué)修飾過的纖維素衍生物。
22.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自不含有堿金屬和堿土金屬的添加物中的1種或2種以上的添加物。
23.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)口給藥制劑，其中具有促進崩解特征的添加物，是選自低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素中的1種或2種以上的添加物。
24.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)口給藥制劑，其含有鹽酸沙格雷酯、羧甲基纖維素及結(jié)晶纖維素。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，其通過小型化而容易服用。依據(jù)本發(fā)明，可以提供這樣一種小型化鹽酸沙格雷酯經(jīng)口給藥制劑，每一單位制劑中的鹽酸沙格雷酯的含量高達40％以上，具有抑制壓片障礙等的良好的制造性，鹽酸沙格雷酯在消化道內(nèi)自制劑溶出的速度快，具有良好的保存穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/14GK1903182SQ20061009917
公開日2007年1月31日 申請日期2006年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者越智一樹, 野村達雄 申請人:三菱制藥株式會社