專利名稱：吡柔比星乳劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含吡柔比星乳劑的組合物，其特征在于該組合物含吡柔比星、油性載體、水和表面活性劑。包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型，其中分散相的平均粒徑≤1um。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤(癌癥)是我國(guó)僅次于心血管疾病死亡率占第二的疾病，化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，阿霉素類藥物在惡性腫瘤的治療上有著重要的應(yīng)用價(jià)值。由于惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下，以吡柔比星為代表的新的阿霉素制劑在腫瘤等疾病的治療上受到新的肯定，今后幾年中阿霉素類藥物的仍將會(huì)在腫瘤治療藥物中占據(jù)一席之地。由于新型高效抗腫瘤治療藥物在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)難有突破，而阿霉素類藥物由于抗腫瘤譜廣，療效明確，無(wú)論在用量還是金額上都將繼續(xù)占有著舉足輕重的地位。由于整個(gè)腫瘤藥物領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和，市場(chǎng)成長(zhǎng)空間大，利潤(rùn)較高，這為新的阿霉素類制劑占領(lǐng)市場(chǎng)創(chuàng)造了良好的發(fā)展空間。
吡柔比星別名為吡喃阿霉素Theprubicin，化學(xué)名(8S，10S)-[[3-氨基-2，3，6-三去氧-4-O-(2-四氫吡喃基)-α-L-阿拉伯吡喃糖基]氧]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-羥乙酰基-1-甲氧基-5，12-萘二酮；分子式C32H37NO12；分子量627.6，結(jié)構(gòu)式如下 目前市售的阿霉素類藥物有多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星和伊達(dá)比星等。表柔比星和吡柔比星作為阿霉素類抗腫瘤藥物的代表，在抗腫瘤藥物市場(chǎng)中占有舉足輕重的地位。據(jù)腫瘤科大夫反應(yīng)，阿霉素類鹽酸鹽抗腫瘤藥物在臨床使用時(shí)具有很強(qiáng)的刺激性，如果能從制劑上改善該類藥物的刺激性，作為一線用藥的該品種具有更好的市場(chǎng)前景，必能帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的吡柔比星乳劑，包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。本發(fā)明乳劑由藥物吡柔比星、油性載體、水和表面活性劑組成，其中油性載體是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或幾種；表面活性劑是指磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一種或幾種；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、紅花油、月見草油、橄欖油、C5-C14的甘油三酯中的一種或幾種；磷脂，包含動(dòng)物磷脂如蛋黃卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羥化磷脂中的一種或幾種；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其中脂肪酸的碳鏈為C5-C24，比如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種；聚乙二醇及其衍生物系列，如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一種或幾種；甾醇及其衍生物，其中包含膽固醇、膽固醇油酸酯、膽固醇硬脂酸酯、膽固醇壬酸酯、膽固醇苯甲酸酯中的一種或幾種。
本發(fā)明的吡柔比星是通過(guò)溶解在吡柔比星共溶劑中而被慘入油中的，吡柔比星和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤1um；在藥劑學(xué)上稱為鈉米乳和亞鈉米乳。其中共溶劑選自乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
本發(fā)明的吡柔比星亞納米乳制劑，其制備方法如下a)將吡柔比星溶于適量的乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一種或幾種共溶劑中，加入油相載體，于50～90℃高速攪拌制成油相，除去揮發(fā)性溶劑，其余組分溶于適量水中，于50～90℃高速攪拌制成水相，油水兩相混合于50～90℃高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值5.0～7.0。
b)取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化。至乳滴平均粒徑≤1微米。
C)取上述(b)的乳劑過(guò)濾后，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
本發(fā)明的吡柔比星注射用納米乳制劑，其制備方法如下a)將吡柔比星用適量乙醇、苯甲酸卞酯或DMSO溶解，加入適量吐溫80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一種或幾種的組合物中，于20～60℃充分?jǐn)嚢?，再加入處方量的水，充分?jǐn)嚢瑁{(diào)節(jié)PH值5.0～7.0。
b)取上述(a)的微乳制劑用活性炭處理除去熱原，再除菌過(guò)濾后，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
具體實(shí)施例實(shí)施例一(亞納米乳劑型)組方1吡柔比星0.01％～1.0％、甾醇0.01％～2.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、油酸乙酯2％-6％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
稱取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2ml DMSO中，加入生育酚0.01-0.1g、膽固醇0.1-1.0g，充分溶解，加入2-6g油酸乙酯、12g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物和0.1-0.3g油酸，于50℃～90℃高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取蛋黃卵磷脂2.0g、甘油3g，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過(guò)濾，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方2吡柔比星0.01％～1.0％、抗壞血酸棕櫚酸酯0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸0.1％～5.0％，泊洛沙姆0.05％～1.0％、注射用水添至100ml。
稱取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2ml DMSO中，加入抗壞血酸棕櫚酸酯0.01-0.1g、泊洛沙姆188 0.5g-1.0g充分溶解，加入20g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物和0.1-0.3g油酸，于50℃～90℃高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取蛋黃卵磷脂1.8g、甘油3g，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過(guò)濾，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方3吡柔比星0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、solutolHS15 0.1％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、油酸乙酯1-6g、甘油三酯5％～20％、油酸0.2％～3.0％、生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100ml。
稱取吡柔比星50-500mg溶于0-2ml DMSO、0-5ml苯甲酸卞酯和生育酚0.1-0.5g，充分溶解，加入1-6g油酸乙酯、10-20g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物和油酸0.5-1.0g，于50℃～90℃高速攪拌使混合均勻制成油相；稱取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 1.0g、甘油3g，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過(guò)濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
實(shí)施例二(納米微乳劑型)組方1吡柔比星0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、丙二醇0.01％～2％、油酸乙酯0.01％～8％、注射用水添至100ml稱取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2ml DMSO中，加入油酸乙酯0.5g、丙二醇0.1g、蛋黃磷脂0.2g-1.0g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻，加入適量注射用水容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，于20℃-80℃攪拌制成微乳。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過(guò)濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方2吡柔比星0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、聚氧乙烯蓖麻油0.01％～5％、聚乙二醇400/600 0.1％～5.0％、注射用水添至100ml稱取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇中，加入泊洛沙姆188 1.0g、聚氧乙烯蓖麻油0.5g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻；聚乙二醇400/600 1g溶于適量水中，兩者混合定容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，于20℃-80℃攪拌制成微乳。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米。除菌過(guò)濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方3吡柔比星0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、吐溫80 0.01％～2.0％、中鏈甘油三酯0.01％～5％、羥丙基β～環(huán)糊精0.1％～5.0％、注射用水添至100ml稱取吡柔比星50-500mg溶于0-5m乙醇中，加入吐溫80 0.2g、泊洛沙姆188 1.2g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻；羥丙基β～環(huán)糊精2g溶于適量水中，兩者混合定容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，于20℃-80℃高速攪拌制成微乳。除菌過(guò)濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
實(shí)施例三(血管刺激性試驗(yàn))試驗(yàn)藥物吡柔比星乳劑，北京金方華醫(yī)藥科技有限公司提供。吡柔比星注射液組，自制，試驗(yàn)時(shí)用0.9％氯化鈉注射液配制成5％溶液。
試驗(yàn)動(dòng)物健康家兔，體重2.3～2.5kg。
試驗(yàn)方法取健康家兔14只，雌雄各半。按體重及性別分為0.9％氯化鈉注射液對(duì)照組和吡柔比星劑組以及吡柔比星注射液對(duì)照藥組，每組2只。吡柔比星乳劑組和吡柔比星注射液組于家兔左耳耳緣按臨床給藥濃度靜脈滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，連續(xù)7日。對(duì)照組同法靜脈滴注0.9％氯化鈉注射液。除每次給藥時(shí)及給藥后觀察給藥局部表現(xiàn)外，于末次靜脈滴注后剪下藥側(cè)耳廓，常規(guī)固定后，在距靜脈滴注入針近心端1cm處，每隔1cm切取0.5cm寬標(biāo)本，共取3塊標(biāo)本。切片染色，進(jìn)行鏡下病理觀察，結(jié)果見下表
血管刺激性試驗(yàn)

備注“++”嚴(yán)重、“+”少許、“-”無(wú)
權(quán)利要求
1.一種含吡柔比星的穩(wěn)定的水包油乳劑組合物，其包含吡柔比星、油性載體、水和表面活性劑；其中吡柔比星別名為吡喃阿霉素Theprubicin，分子式C32H37NO12，結(jié)構(gòu)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，其中油性載體是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或幾種；所述油性載體的用量以重量計(jì)為0.1％-30％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，其中表面活性劑是指磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一種或幾種；所述表面活性劑的用量以重量計(jì)為0.1％-10％。
4.據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，所述吡柔比星的用量以重量計(jì)為0.01％-1.0％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的表面活性劑，其特征在于進(jìn)一步包含抗氧化劑α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的表面活性劑，其特征在于進(jìn)一步包含甘油、丙二醇、乙醇、羥丙基β～環(huán)糊精中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的乳劑，是指鈉米乳和亞鈉米乳劑，其中吡柔比星是通過(guò)溶解在吡柔比星共溶劑中而被慘入油中的，吡柔比星和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤1um。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中的吡柔比星共溶劑，其特征在于選自乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一種或幾種；
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含吡柔比星的穩(wěn)定的水包油乳劑的組合物，其特征在于該組合物含吡柔比星、油性載體、水和表面活性劑；其中吡柔比星是通過(guò)溶解在吡柔比星共溶劑中而被慘入油中的；制成的乳劑是用表面活性劑將該溶液分散在水中，形成穩(wěn)定的水包油體系，其中分散相的平均粒徑≤1μm。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1861086SQ20061008159
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2006年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者張文芳 申請(qǐng)人:張文芳