專(zhuān)利名稱(chēng)：一種白蛋白毫微球組合藥物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種白蛋白毫微球組合藥物及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有丹參酮IIA類(lèi)藥物制劑均為常規(guī)添加抗氧劑的注射劑、常規(guī)環(huán)糊精包含制劑、常規(guī)凍干粉劑以及固體分散劑。一是沒(méi)有考慮丹參酮IIA類(lèi)藥物在注射時(shí)致痛的副作用，使病人難以忍受，有的患者甚至拒絕使用此藥。二是沒(méi)有注意到藥物的治療部位的靶向性問(wèn)題，丹參酮IIA磺酸鈉和丹參酮磷酸鈉主要用于治療心腦血管疾病及肺癌、肝癌、白血病，應(yīng)集中分布于循環(huán)系統(tǒng)、肺部和肝部。現(xiàn)有技術(shù)中，雖然也出現(xiàn)了脂質(zhì)體制劑，甚至是納米粒子脂質(zhì)體制劑，但是這些小粒子脂質(zhì)體進(jìn)入人體后，迅速被肝清除，在循環(huán)系統(tǒng)，這種粒子的半衰期僅為10分鐘左右，而且現(xiàn)有技術(shù)僅考慮體外藥物的抗氧化而沒(méi)有考慮體內(nèi)的氧化消耗，很難達(dá)到被特定靶向位選擇吸收的要求?，F(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有考慮藥物進(jìn)入腦血管中如何突破血-腦屏障的問(wèn)題，限制了此類(lèi)藥物的療效發(fā)揮?，F(xiàn)有技術(shù)也沒(méi)有考慮藥物分布到肺部、治療肺癌的特定靶向作用?，F(xiàn)有技術(shù)制備的丹參酮IIA類(lèi)藥物注射劑采用活性炭工藝，因而存在活性炭污染帶來(lái)的炭所吸附的重金屬離子及微小炭粒子對(duì)人體的危害。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，本發(fā)明提供一種白蛋白毫微球組合藥物，可以達(dá)到減少使用時(shí)的疼痛感、無(wú)炭污染、在體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)而且作用位點(diǎn)準(zhǔn)確等有益效果。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種白蛋白毫微球組合藥物，由如下重量份數(shù)的原料制備而成白蛋白 1000-2000；丹參酮IIA鹽20-200；植物油 200000-400000；
PEG6000100-200；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸20-100；鹽酸賴(lài)氨酸 20-30。
其中所述的白蛋白是指玉米蛋白、小牛血清蛋白、雞蛋白的任意組合。
其中所述的丹參酮IIA鹽是指丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮IIA磷酸鈉的任意組合。
其中所述的植物油是指玉米油、芝麻油、大豆油的任意組合。
本發(fā)明還提供所述白蛋白毫微球組合藥物的制備方法，包括如下步驟1)取所述量白蛋白溶于水中，制成200g-300g/L的白蛋白水溶液，加入所述量丹參酮IIA磺酸鈉或/和丹參酮IIA磷酸鈉，溶解完全，再加入所述量鹽酸賴(lài)氨酸、PEG600(聚乙二醇600)、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，完全溶解；2)將步驟1)所得溶液加入所述量的植物油中，100-120℃條件下快速攪拌10-20分鐘后冷卻至室溫；3)用150nm孔徑的濾膜過(guò)濾步驟2)所得溶液，得到毫微球和濾液，毫微球球徑平均500nm，用冷乙醚清洗，冷凍干燥；4)用50nm孔徑的濾膜過(guò)濾步驟3)所得濾液，得到毫微球，球徑50-150nm，用冷乙醚清洗，冷凍干燥。
一種利用所述白蛋白毫微球組合藥物制備的白蛋白毫微球葡萄糖注射液，由如下重量份數(shù)的原料制備而成以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10-100；羥丙基甲纖維素10-20；聚明膠肽 1250-2500；抗氧化劑 20-40；葡萄糖12500-25000水250000。
所述的抗氧化劑是指還原型谷胱甘肽、胱氨酸的任意組合。
所述羥丙基甲纖維素的不溶性粒子優(yōu)于國(guó)家規(guī)定。
所述白蛋白毫微球葡萄糖注射液的制備方法如下1)取含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物；
2)將所述量的聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解；3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
一種利用所述白蛋白毫微球組合藥物制備的白蛋白毫微球凍干針劑，由如下重量份數(shù)的原料制備而成以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物10-100；羥丙基甲纖維素 10-20；聚明膠肽 50-60；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸 60-120；水 2000。
所述白蛋白毫微球凍干針劑的制備方法如下1)取含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物；2)將所述量的聚明膠肽、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解；3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0，凍干。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的效果如下本發(fā)明先把丹參酮IIA磺酸鈉或/和丹參酮II A磷酸鈉與天然白蛋白凝聚成白蛋白毫微球。因?yàn)樗幬锉话椎鞍装M(jìn)入血管，所以在注射時(shí)的疼痛感大大降低。同時(shí)，由于白蛋白毫微球具有靶向性和抗氧化能力，由于包被在白蛋白毫微球表面的PEG減少了巨噬細(xì)胞的吞噬，從而大大增加了藥物成分的穩(wěn)定性，提高了藥物成分在病患部位的有效濃度，有效延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。本發(fā)明所提供白蛋白毫微球葡萄糖注射液中加入的羥丙基甲纖維素與聚明膠肽增加了溶液的穩(wěn)定性，降低了發(fā)生沉淀的可能性。本發(fā)明提供的白蛋白毫微球凍干針劑平均粒徑在500nm左右，避免了小粒徑球體被肝臟清除的可能性。本發(fā)明所提供白蛋白毫微球抗原性小。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備載藥毫微球備用。
配方如下(按重量份計(jì))白蛋白 1000-2000；丹參酮IIA鹽20-200；植物油 200000-400000；PEG6000100-200；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸20-100；鹽酸賴(lài)氨酸 20-30。
1)取所述量白蛋白溶于水中，制成200g-300g/L的白蛋白水溶液，加入所述量丹參酮IIA磺酸鈉或/和丹參酮IIA磷酸鈉，溶解完全，再加入所述量鹽酸賴(lài)氨酸、PEG600(聚乙二醇600)、N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸，完全溶解；2)將步驟1)所得溶液加入所述量的植物油中，100-120℃條件下快速攪拌10-20分鐘后冷卻至室溫；3)用150nm孔徑的濾膜過(guò)濾步驟2)所得溶液，得到毫微球和濾液，毫微球球徑平均500nm，用冷乙醚清洗，冷凍干燥；4)用50nm孔徑的濾膜過(guò)濾步驟3)所得濾液，得到毫微球，球徑50-150nm，用冷乙醚清洗，冷凍干燥。
5)分別測(cè)定步驟3)和步驟4)所得毫微球中的丹參酮IIA磺酸鈉或/和丹參酮IIA磷酸鈉的含量。
實(shí)施例2制備白蛋白毫微球葡萄糖注射液，配方如下(以重量份計(jì))以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10；羥丙基甲纖維素 20；聚明膠肽1250；抗氧化劑40；
葡萄糖12500水250000。
所述的抗氧化劑是指還原型谷胱甘肽、胱氨酸的任意組合。
具體制備方法如下1)取粒徑50-150nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
2)將所述量的聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
4)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量本實(shí)施例及以后各實(shí)施例中，白蛋白毫微球組合藥物制劑的用法用量參照對(duì)比實(shí)驗(yàn)的用法用量。
按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述注射液采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例3制備白蛋白毫微球葡萄糖注射液，配方如下(以重量份計(jì))以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物100；羥丙基甲纖維素 10；聚明膠肽 2500；
抗氧化劑 20；葡萄糖5000；水250000。
所述的抗氧化劑是指還原型谷胱甘肽、胱氨酸中的一種或其任意組合。
將所述量的白蛋白毫微球組合藥物、羥丙基甲纖維素、聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖混合溶解于所述量的水中，分裝成1000支。
具體制備方法如下4)取粒徑50-150nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
5)將所述量的聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
6)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
7)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述注射液采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例4制備白蛋白毫微球葡萄糖注射液，配方如下(以重量份計(jì))以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10；羥丙基甲纖維素10；
聚明膠肽 1250；抗氧化劑 40；葡萄糖25000；水250000。
所述的抗氧化劑是指還原型谷胱甘肽、胱氨酸中的一種或其任意組合。
將所述量的白蛋白毫微球組合藥物、羥丙基甲纖維素、聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖混合溶解于所述量的水中，分裝成1000支。
具體制備方法如下1)取粒徑50-150nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
2)將所述量的聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
4)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述注射液采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例5制備白蛋白毫微球葡萄糖注射液，配方如下(以重量份計(jì))以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10；
羥丙基甲纖維素20；聚明膠肽 2500；抗氧化劑 20；葡萄糖125000；水250000。
所述的抗氧化劑是指還原型谷胱甘肽、胱氨酸中的一種或其任意組合。
將所述量的白蛋白毫微球組合藥物、羥丙基甲纖維素、聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖混合溶解于所述量的水中，分裝成1000支。
具體制備方法如下1)取粒徑50-150nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
2)將所述量的聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
4)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述注射液采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例6制備自蛋白毫微球凍干針劑，配方如下(以重量份計(jì))
以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 100；羥丙基甲纖維素10；聚明膠肽 60；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸120；水2000。
具體制備方法如下4)取粒徑500nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
5)將所述量的聚明膠肽、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
6)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
7)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量本實(shí)施例及以后各實(shí)施例中，白蛋白毫微球組合藥物制劑的用法用量參照對(duì)比實(shí)驗(yàn)的用法用量。
按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述白蛋白毫微球凍干針劑采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例7制備白蛋白毫微球凍干針劑，配方如下(以重量份計(jì))
以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物10；羥丙基甲纖維素 10；聚明膠肽 60；N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸 120；水 2000。
具體制備方法如下1)取粒徑500nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
2)將所述量的聚明膠肽、N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
4)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述白蛋白毫微球凍干針劑采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例8制備白蛋白毫微球凍干針劑，配方如下(以重量份計(jì))以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物100；羥丙基甲纖維素 10；
聚明膠肽60；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸 60；水 2000。
具體制備方法如下取粒徑500nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
1)將所述量的聚明膠肽、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
2)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
3)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述白蛋白毫微球凍干針劑采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下 實(shí)施例9制備白蛋白毫微球凍干針劑，配方如下(以重量份計(jì))以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10；羥丙基甲纖維素20；聚明膠肽 50；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸120；
水2000。
具體制備方法如下1)取粒徑500nm、含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物。
2)將所述量的聚明膠肽、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解。
3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
4)測(cè)定藥物中丹參酮IIA鹽的含量，按藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分裝成1000支。
采用冠心病、肺癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別采用本發(fā)明所提供的白蛋白毫微球葡萄糖注射液與丹參酮IIA磺酸鈉5％葡萄糖注射液進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組每組每種病100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小鼠體重18-20g，靜脈給藥。
用法用量按丹參酮IIA鹽重量與受藥小鼠體重比40ug/kg，取上述白蛋白毫微球凍干針劑采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行給藥，每日給藥一次，治療周期為21天，效果如下
權(quán)利要求
1.一種白蛋白毫微球組合藥物，其特征在于由如下重量份數(shù)的原料制備而成白蛋白1000-2000；丹參酮IIA鹽 20-200；植物油200000-400000；PEG6000 100-200；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸 20-100；鹽酸賴(lài)氨酸20-30。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白毫微球組合藥物，其特征在于所述的白蛋白是指玉米蛋白、小牛血清蛋白、雞蛋白中的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白毫微球組合藥物，其特征在于所述的丹參酮IIA鹽是指丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮IIA磷酸鈉的任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白毫微球組合藥物，其特征在于所述的植物油是指玉米油、芝麻油、大豆油的任意組合。
5.權(quán)利要求1所述白蛋白毫微球組合藥物制備方法，其特征在于包括如下步驟1)取所述量白蛋白溶于水中，制成200g-300g/L的白蛋白水溶液，加入所述量丹參酮IIA磺酸鈉或/和丹參酮IIA磷酸鈉，溶解完全，再加入所述量鹽酸賴(lài)氨酸、PEG600(聚乙二醇600)、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，完全溶解；2)將步驟1)所得溶液加入所述量的植物油中，100-120℃條件下快速攪拌10-20分鐘后冷卻至室溫；3)用150nm孔徑的濾膜過(guò)濾步驟2)所得溶液，得到毫微球和濾液，毫微球球徑平均500nm，用冷乙醚清洗，冷凍干燥；4)用50nm孔徑的濾膜過(guò)濾步驟3)所得濾液，得到毫微球，球徑50-150nm，用冷乙醚清洗，冷凍干燥。
6.利用權(quán)利要求1所述白蛋白毫微球組合藥物制備的白蛋白毫微球葡萄糖注射液，其特征在于由如下重量份數(shù)的原料制備而成以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10-100；羥丙基甲纖維素 10-20；聚明膠肽 1250-2500；抗氧化劑 20-40；葡萄糖 12500-25000水 250000。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述白蛋白毫微球葡萄糖注射液，其特征在于所述抗氧化劑是指還原型谷胱甘肽、胱氨酸中的一種或其任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述白蛋白毫微球葡萄糖注射液，其特征在于制備方法如下1)取含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物；2)將所述量的聚明膠肽、抗氧化劑和葡萄糖加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解；3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0。
9.利用權(quán)利要求1所述白蛋白毫微球組合藥物制備的白蛋白毫微球凍干針劑，其特征在于由如下重量份數(shù)的原料制備而成以丹參酮IIA鹽計(jì)的白蛋白毫微球組合藥物 10-100；羥丙基甲纖維素 10-20；聚明膠肽 50-60；N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸 60-120；水 2000。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述白蛋白毫微球凍干針劑，其特征在于制備方法如下1)取含所述量丹參酮IIA鹽的白蛋白毫微球組合藥物；2)將所述量的聚明膠肽、N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸/鹽酸賴(lài)氨酸加入到溫度50-60℃的所述量的注射用水中，完全溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.0，用截留分子量10000道爾頓的超濾柱超濾，超濾液中加入所述量羥丙基甲纖維素(在加入前經(jīng)過(guò)125℃處理4小時(shí))，完全溶解；3)將步驟1)所得物與步驟2)所得物混合，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.0，凍干。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種白蛋白毫微球組合藥物及其制備和使用方法。本發(fā)明提供一種白蛋白毫微球組合藥物，由如下重量份數(shù)的原料制備而成白蛋白1000－2000；丹參酮IIA鹽20－200；植物油200000－400000；PEG6000100－200；N－(2－巰基丙?；?－甘氨酸20－100；鹽酸賴(lài)氨酸20－30。本發(fā)明還提供所述白蛋白毫微球組合藥物的制備和使用方法。藥物被白蛋白包裹著進(jìn)入血管，在注射時(shí)的疼痛感大大降低；由于白蛋白毫微球具有靶向性和抗氧化能力，包被在白蛋白毫微球表面的PEG減少了巨噬細(xì)胞的吞噬，從而大大增加了藥物成分的穩(wěn)定性，提高了藥物成分在病患部位的有效濃度，有效延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1843504SQ20061008084
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月18日
發(fā)明者蔡海德, 陳官侃 申請(qǐng)人:劉祥華, 蔡海德