專利名稱：一種治療肝炎的中藥組合物及其制備方法與藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種治療肝炎的中藥組合物及其制劑，本發(fā)明還提供了該中藥組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
肝炎為人群多發(fā)病、常見病，是危害人類健康的疾病之一。尤其是乙型肝炎，傳染途徑復(fù)雜，發(fā)病率高，病程長、易反復(fù)、易慢性化，部分患者可發(fā)展成肝硬化和肝癌。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的傳染性疾病，據(jù)初步統(tǒng)計全世界約有2億7千萬人，亞洲和西太平洋地區(qū)約1.68億。我國屬乙肝高發(fā)區(qū)，乙肝病毒攜帶者約占總?cè)丝诘?0％，已超過1億人。雖然已知感染的原因與病毒的類型、數(shù)量、變異及受感染的性別、年齡、免疫、遺傳和肝臟受損程度及治療現(xiàn)狀有關(guān)，但由于對肝炎病毒分子生物學(xué)特性、毒株的生物學(xué)行為和感染者的免疫應(yīng)答機制仍缺乏足夠的認識，對肝炎慢性化機制尚未明了，乙肝治療迄今尚無特效方法，如治療不當(dāng)將會帶來不良后果。
目前西醫(yī)多選用核苷類似物(如拉米夫定類等)抗病毒藥、干擾素、抗炎藥(如甘草酸制劑等)等藥物對乙型肝炎治療雖有一定療效，但很多藥物的作用還有待于進一步證實，而且價格大多昂貴，副作用多，不能被廣泛應(yīng)用。因此，很多研究人員將目標(biāo)轉(zhuǎn)向了中藥的開發(fā)。我國的傳統(tǒng)中藥中有許多免疫增強劑或抗病毒藥物，若能嚴格按照新藥研制試驗規(guī)范操作，很有可能篩選出一批有效良藥。近十年來，很多中醫(yī)藥界人士在治療乙肝上做了大量工作，并取得一些進展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種配伍科學(xué)、療效確切、安全性高、質(zhì)量可控的治療肝炎的中藥組合物。
本發(fā)明目的的實現(xiàn)是基于祖國醫(yī)學(xué)對肝炎機理的認識和治療原則，選用胡黃連、虎杖、金銀花、貫眾進行組合而成的，將這些藥物組合可使各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效治療肝炎。其中胡黃連具有清濕熱作用；虎杖具清熱利濕、利膽退黃、活血祛瘀之效，金銀花、貫眾有清熱解毒，涼血之功，后三藥同用，助胡黃連清熱利濕祛邪。
上述的中藥組合物主要是由下列重量份的原料藥制成胡黃連400～450份，虎杖50～100份，金銀花250～300份，貫眾100～150份。其中最佳組成為胡黃連432份，虎杖86份，金銀花266份和貫眾133份。該組合物的制備方法如下a.將所述重量配比的胡黃連用20％～95％乙醇浸泡，滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；b.將所述重量配比的金銀花、虎杖、貫眾用20％～95％乙醇浸泡，回流提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；c.合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃真空干燥，將其粉碎成粉，制成該中藥組合物。
為了達到更好的療效，本發(fā)明的藥物還與丹參和白術(shù)組合。丹參苦微寒，有活血化瘀的功效，以防氣血凝滯；白術(shù)健脾補氣，燥濕利水，有君藥祛濕之力，且防諸藥苦寒傷脾。諸藥相合，共奏清熱、利濕、解毒、活血之功效。
本發(fā)明的藥物組分的用量還可以是胡黃連400～450份，虎杖50～100份，金銀花250～300份，貫眾100～150份，丹參100～150份和白術(shù)50～100份。其中最佳組成為胡黃連432份，虎杖86份，金銀花266份，貫眾133份，丹參106份和白術(shù)86份。
上述的藥物的制備方法包括以下步驟a.將所述重量配比的胡黃連和丹參用20％～95％乙醇浸泡，滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；b.將所述重量配比的金銀花、虎杖、貫眾、白術(shù)用20％～95％乙醇浸泡，回流提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；c.合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃真空干燥，將其粉碎成粉，制成該中藥組合物。
本發(fā)明所述的藥物的制備方法是根據(jù)藥物組方中幾味藥材的理化性質(zhì)，通過正交設(shè)計試驗，以有效成分的含量為考察指標(biāo)最終確定的。
胡黃連為處方中君藥，藥理研究表明胡黃連環(huán)烯醚萜苷類化合物具有較好的保肝利膽的藥理活性，是胡黃連治療肝炎的主要有效成分。環(huán)烯醚萜苷類化合物分子結(jié)構(gòu)中含有極性官能團，極性較大，易溶于親水性溶劑，提取時一般采用溶劑法。常選用水、乙醇作為提取溶劑，可采用滲漉或回流的方法進行提取。水和乙醇價廉易得，毒性小，容易被工業(yè)生產(chǎn)所接受。丹參有效成分為丹參酚酸類及丹參酮類化合物，對改善慢性活動性乙型病毒性肝炎伴早期肝硬化者、抗脂質(zhì)過氧化性肝損傷患者的癥狀、體征、肝功能及肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)有明顯效果，其有效成分也可用溶劑法進行提取；金銀花有效成分為綠原酸及三萜皂苷類成分，虎杖活性成分為二苯乙烯類及蒽醌類化合物，白術(shù)有效成分是以白術(shù)內(nèi)酯為代表的脂溶性成分，貫眾有效成分為綿馬酸類成分，均可用乙醇提取，為提高提取效率，采用乙醇回流法提取。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以和藥劑學(xué)上可接受的輔料按傳統(tǒng)或現(xiàn)代生產(chǎn)工藝制成臨床可以接受的口服劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液等。所用的藥物輔料可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甜葉菊甙、微粉硅膠、微晶纖維素鈉、明膠、甘油、吐溫80、滑石粉等。由于臨床上需要長期用藥，制成固體制劑貯存方便，患者服用方便，也更適應(yīng)市場需求。優(yōu)選的劑型是膠囊劑，主要考慮到①膠囊劑崩解速度快，能迅速達到有效血藥濃度，生物利用度較高，能迅速發(fā)揮藥效；②膠囊劑能掩蓋藥物本身的苦味，并且具有運輸、攜帶、服用方便等特點；③膠囊劑制備工藝簡單，成本低，質(zhì)量易于控制。
本發(fā)明藥物具有舒肝健脾，清熱解毒，利濕活血之功，主治肝炎，包括急慢性乙型肝炎，對乙型病毒性肝炎也有較好的治療效果。
為了進一步闡述本發(fā)明藥物的治療效果，采用本發(fā)明實施例2制得到的中藥組合物進行以下藥效學(xué)實驗，對本發(fā)明作進一步闡述，但本發(fā)明并不限于下列實驗中包含的內(nèi)容。
試驗例1中藥組合物對四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝損傷的預(yù)防保護作用組合物小(1.5g生藥/kg)、中(3.0g生藥/kg)和大(6.0g生藥/kg)三個劑量分別灌胃昆明種小鼠，1次/天，連續(xù)10天，給藥第9天每組腹腔注射0.1％CCl4花生油溶液0.1ml/10g，造成急性肝損傷模型，16小時后檢測每只動物血清ALT、AST的含量。試驗結(jié)果見表1，表2。
表1 組合物對小鼠CCl4急性肝損傷血清ALT的影響(x±s)

注與正常對照組比較###P＜0.001；與模型對照組比較**P＜0.01，***P＜0.001由上表結(jié)果可見，與正常組比較，模型組ALT值明顯升高(P＜0.001)；陽性組與模型組比較，ALT值明顯降低(P＜0.01)。組合物各劑量組與模型組比較，ALT值明顯降低(P＜0.01)。
表2 組合物對小鼠CCl4急性肝損傷血清AST的影響(x±s)

注與正常對照組比較###P＜0.001；與模型對照組比較**P＜0.01，***P＜0.001由上表結(jié)果可見，與正常組比較，模型組AST值明顯升高(P＜0.001)；而陽性組與模型組比較，AST值雖有降低，但無顯著性差異(P＞0.05)；組合物各劑量組與模型組比較，AST值明顯降低(P＜0.01或P＜0.001)。
結(jié)果表明，組合物大、中、小劑量組的ALT、AST值在造模后與模型組比較有顯著降低。提示該組合物對CCl4誘發(fā)的小鼠急性肝損傷有一定的預(yù)防保護作用。
試驗例2中藥組合物對四氯化碳(CCl4)致大鼠慢性肝損傷的治療作用Wistar大鼠，皮下注射25％CCl4花生油溶液2ml/kg，每周2次，連續(xù)8周，造成慢性肝損傷。于首次注射CCL4花生油的第2天，分別灌胃膠囊劑小(1.0g生藥/kg)、中(2.0g生藥/kg)和大(4.0g生藥/kg)三個劑量，每天1次，連續(xù)8周，于給藥第6、8周眶后取血，觀察組合物對血清ALT、AST、TP、ALB及肝糖元和羥脯氨酸的影響，試驗結(jié)果見表3，表4，表5。
表3 組合物對CCl4致大鼠慢性肝損傷的治療給藥6周血清AST、ALT的影響(x±s)

注與正常對照組比較###P＜0.001；與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001由上表結(jié)果可見，給藥6周，模型組AST、ALT值明顯升高，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.001)；陽性組ALT值明顯降低，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.001)，AST值雖有一定程度降低，但與模型組比較無顯著性差異(P＞0.05)；組合物各劑量組AST、ALT值均有一定程度降低，與模型組比較有不同程度顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)。
表4 組合物對CCl4致大鼠慢性肝損傷的治療給藥8周血清AST、ALT的影響(x±s)

注與正常對照組比較###P＜0.001；與模型對照組比較*P＜0.05，*P＜0.01，***P＜0.001由上表結(jié)果可見，給藥8周，模型組AST、ALT值明顯升高，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.001)；陽性組ALT值明顯降低，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.001)，AST值雖有一定程度降低，但與模型組比較無顯著性差異(P＞0.05)；組合物各劑量組ALT有一定程度降低，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.001)，AST有一定程度降低，其中組合物大、中劑量組AST與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05)。
表5 組合物對CCl4致大鼠慢性肝損傷的治療給藥6周血清TP、ALB的影響(x±s)

注與正常對照組比較##P＜0.01；與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01由上表結(jié)果可見，給藥6周，模型組TP、ALB值明顯降低，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.01)；陽性組TP、ALB值有一定升高，但與模型組比較無顯著性差異(P＞0.05)；組合物各劑量組TP、ALB值均有一定程度升高，其中組合物大、中劑量組與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05或P＜0.01)。
表6 組合物對CCl4致大鼠慢性肝損傷的治療給藥8周血清TP、ALB的影響(x±s)

注與正常對照組比較###P＜0.001；與模型對照組比較*P＜0.05，***P＜0.001由上表結(jié)果可見，給藥8周，模型組TP、ALB值明顯降低，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.001)；陽性組TP、ALB值有一定升高，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05)；組合物各劑量組TP、ALB值均有一定程度升高，其中大、中劑量組與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)。
表7 組合物對CCl4致大鼠慢性肝損傷血清肝糖原、羥脯氨酸的影響(x±s)

注與正常對照組比較###P＜0.001；與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由上表結(jié)果可見，模型組肝糖原降低，與正常組比較有極顯著性差異(P＜0.001)；陽性組肝糖原雖有升高，但與模型組比較無顯著性差異(P＞0.05)；組合物各劑量組肝糖原升高，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05或P＜0.001)。
模型組羥脯氨酸明顯升高，與正常組比較有極顯著性差異(P＜0.001)；陽性組羥脯氨酸雖有降低，但與模型組比較無顯著性差異(P＞0.05)；組合物各劑量組羥脯氨酸降低，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.001)。
試驗例3中藥組合物對鴨乙型肝炎病毒的抑制作用研究1日齡北京鴨，靜脈注射麻鴨DHBV-DNA陽性血清，建立鴨乙型肝炎動物模型，7日后模型組(生理鹽水)、陽性對照組(阿昔洛韋100mg/kg，簡稱ACV)、組合物三個劑量(10g生藥/kg、20g生藥/kg、40g生藥/kg)連續(xù)口服給藥10天，于給藥前(T0)、給藥第5天(T5)、第10天(T10)和停藥后第3天(P3)采血，用斑點雜交法測定鴨血清中DHBV-DNA水平(OD值)，并計算DHBV-DNA抑制率；用ELISA方法檢測鴨血清中DHBV前S表面抗原(DHBpresAg)水平(OD值)。本試驗重復(fù)三批。試驗結(jié)果見表8，表9，表10。
表8 組合物口服給藥對鴨血清DHBV-DNA水平的影響


注給藥組給藥第5、10天(T5、T10)和停藥第3天(P3)鴨血清DHBV-DNA OD值與感染前(T0)OD值比較，采用配對t檢驗；*p＜0.05，**p＜0.01，***P＜0.001；由上表可見，在三批實驗中，模型組口服生理鹽水第5天、10天和停服后第3天的血清DHBV-DNA水平與給藥前比較，均未見顯著性差異，提示三批實驗?zāi)Ｐ徒M全程13天內(nèi)血清DHBV-DNA水平基本平穩(wěn)。
表9 組合物對鴨血清DHBV-DNA的抑制率


由表9可見，組合物各劑量組口服給藥對鴨血清DHBV-DNA均有不同程度的抑制作用，并且有一定的量效關(guān)系，大劑量組對DHBV-DNA的抑制率可達70％左右，且停藥后第3天對鴨血清DHBV-DNA仍有一定的抑制作用。
表10 組合物口服給藥對鴨血清DHBpresAg水平的影響

注給藥組給藥第5、10天(T5、T10)和停藥第3天(P3)鴨血清DHBpresAg OD值與感染前(T0)OD值比較，采用配對t檢驗；*p＜0.05，**p＜0.01，***P＜0.001由上表可見，在三批實驗中，模型組口服生理鹽水第5天、10天和停服后第3天的血清DHBpresAg水平與T0天比較，均未見顯著性差異，說明三批實驗全程13天內(nèi)模型組血清DHBpresAg水平基本平穩(wěn)。
在三批實驗中，陽性給藥組給藥第5、10天的血清DHBpresAg水平與給藥前相比均有顯著下降(P＜0.001或P＜0.01或P＜0.05)；在第一、二批實驗中，陽性給藥組停藥后第3天的血清DHBpresAg水平與給藥前相比有明顯下降(P＜0.05)，但在第三批實驗中沒有顯著性差異。提示該中藥組合物口服給藥對鴨乙肝病毒具有一定程度的抑制作用。
從以上試驗研究可見，本發(fā)明藥物治療肝炎效果明顯，具有保肝、降低轉(zhuǎn)氨酶、抑制乙肝病毒的作用，無反彈，安全范圍大，毒副作用小。
具體實施例本發(fā)明通過以下實施例進一步詳細闡述該中藥組合物的制備方法與其藥物制劑，但本發(fā)明不限于此實施例范圍。
實施例1本發(fā)明中藥組合物的制備方法將胡黃連400g粉碎成粗顆粒，用50％乙醇浸泡15小時后滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；將金銀花250g、虎杖50g、貫眾100g加8倍量60％乙醇浸泡1小時，回流提取2次，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件下真空干燥6小時，粉碎成粉，制得該中藥組合物。
實施例2本發(fā)明中藥組合物的制備方法將胡黃連432g、丹參106g粉碎成粗顆粒，用70％乙醇浸泡12小時后滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；將金銀花266g、虎杖86g、白術(shù)86g、貫眾133g加8倍量80％乙醇浸泡0.5小時，回流提取2次，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件下真空干燥6小時，粉碎成粉，制得該中藥組合物。
實施例3本發(fā)明中藥組合物的制備方法將胡黃連450g、丹參150g粉碎成粗顆粒，用95％乙醇浸泡8小時后滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；將金銀花300g、虎杖100g、白術(shù)100g、貫眾150g加10倍量95％乙醇浸泡0.5小時，回流提取2次，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件下真空干燥6小時，粉碎成粉，制得該中藥組合物。
實施例4本發(fā)明中藥組合物的制備方法將胡黃連432g粉碎成粗顆粒，用40％乙醇浸泡8小時后滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；將金銀花280g、虎杖90g、貫眾120g加10倍量30％乙醇浸泡1.5小時，回流提取2次，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件下真空干燥6小時，粉碎成粉，制得該中藥組合物。
實施例5本發(fā)明中藥組合物片劑的制備方法取實施例1制得的中藥組合物過篩，加入預(yù)膠化淀粉，混合均勻，壓片，即得。
實施例6本發(fā)明中藥組合物膠囊劑的制備方法取實施例2制得的中藥組合物過篩，加入淀粉和微粉硅膠，混合均勻，分裝入1號膠囊，即得。
實施例7本發(fā)明中藥組合物顆粒劑的制備方法取實施例3制得的中藥組合物過篩，加入淀粉、微晶纖維素鈉等，混合均勻，制粒，即得。
實施例8本發(fā)明中藥組合物口服液的制備方法取實施例4制得的中藥組合物過篩，混合均勻，加入乳糖及適量甜葉菊甙矯味，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的中藥組合物，其特征在于該組合物主要是由下列重量份的原料藥制成胡黃連400～450份，虎杖50～100份，金銀花250～300份，貫眾100～150份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中各原料藥的重量份為胡黃連432份，虎杖86份，金銀花266份和貫眾133份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于該藥物的制備方法包括以下步驟a.將所述重量配比的胡黃連用20％～95％乙醇浸泡，滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件下，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；b.將所述重量配比的金銀花、虎杖、貫眾用20％～95％乙醇浸泡，回流提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；c.合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃真空干燥，將其粉碎成粉，制得該中藥組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中原料藥還有丹參100～150份和白術(shù)50～100份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其中各組分的用量為胡黃連432份，虎杖86份，金銀花266份，貫眾133份，丹參106份和白術(shù)86份。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的中藥組合物，其特征在于該藥物的制備方法包括以下步驟a.將所述重量配比的胡黃連和丹參用20％～95％乙醇浸泡，滲漉提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液1；b.將所述重量配比的金銀花、虎杖、貫眾、白術(shù)用20％～95％乙醇浸泡，回流提取，提取液在50℃～70℃，真空度為-0.085～-0.1MPa條件，減壓回收乙醇，并濃縮，得濃縮液2；c.合并濃縮液1和濃縮液2，50℃～70℃真空干燥，將其粉碎成粉，制成該中藥組合物。
7.一種治療乙型肝炎的中藥制劑，其特征在于由權(quán)利要求1～6任一所述的中藥組合物和藥劑學(xué)上可接受的輔料組合制成口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥制劑，其特征在于口服制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療肝炎的中藥組合物，其特征在于優(yōu)選劑型為膠囊劑。
10.權(quán)利要求1～9任一權(quán)利要求所述的中藥組合物在制備治療肝炎藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于在制備治療乙型病毒性肝炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種治療肝炎的中藥組合物及其藥物制劑，主要是由胡黃連、虎杖、金銀花和貫眾按一定重量配比制備而成。它可以制成膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液等可以接受的口服劑型。該藥物治療肝炎效果明顯，具有保肝、降低轉(zhuǎn)氨酶、抑制乙肝病毒的作用。
文檔編號A61P1/16GK101057906SQ20061007630
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月20日
發(fā)明者周亞偉 申請人:周亞偉