專利名稱：一種普瑞巴林新晶型、制備方法及其藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療部分癲癇發(fā)作、外周神經(jīng)痛藥物的結(jié)晶形態(tài)，特別是普瑞巴林的新晶型、制備方法及其含有它的組合物。
背景技術(shù)：
普瑞巴林(pregabalin)的化學(xué)名是(+)-4-氨基-3(S)-異丁基丁酸。普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑，與瑞巴噴丁(gabapentin)類似，也是GABA的3位烷基取代物，但與瑞巴噴丁相比，本品具有劑量低、服藥次數(shù)少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。2004年同時(shí)在歐盟和美國(guó)上市，臨床用于治療部分癲癇發(fā)作、神經(jīng)性疼痛以及其它焦慮、抑郁等疾病。
下列文獻(xiàn)披露了普瑞巴林的相關(guān)信息，但無(wú)有關(guān)普瑞巴林晶型的公開(kāi)報(bào)道WO9638405，WO9640617，WO04054565，WO03066040，WO03061656，WO03020273，；Drugs of the Future 1999，24(8)826～870。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林化合物，該結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林與非結(jié)晶形態(tài)和其他形態(tài)的普瑞巴林相比，具有穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于制劑過(guò)程中的操作，產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的具有良好穩(wěn)定性的普瑞巴林晶型是將普瑞巴林用一定比例的醇水混合溶劑瑞熱溶解，趁熱過(guò)濾，冷卻到一定溫度析晶，過(guò)濾，真空干燥后形成的一種新形態(tài)的普瑞巴林結(jié)晶。該晶型的普瑞巴林使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約9.4(9.4)、16.5(5.4)、18.2(4.9)、19.0(4.7)、19.7(4.5)有特征峰，如圖1所示。
本發(fā)明的普瑞巴林晶型是在制備普瑞巴林產(chǎn)品過(guò)程中形成的，普瑞巴林晶型在產(chǎn)物中的比例為50％以上可達(dá)到本發(fā)明的目的，優(yōu)選的是70％以上，更優(yōu)選的是80％以上。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明普瑞巴林晶型的方法。該方法包括以下步驟(5)將普瑞巴林用1～100倍醇水混合溶劑瑞熱溶解；(6)醇水混合溶劑中醇水的體積比為0.1～100∶1；(7)趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析晶；
(8)過(guò)濾，25～90℃真空干燥。
在步驟(1)所用的醇選自下述醇類中的一種或多種乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇。
使用本方法制得的普瑞巴林晶型的純度可達(dá)到80％以上。
本發(fā)明還提供用本發(fā)明的普瑞巴林晶型制成的藥物組合物。
本發(fā)明普瑞巴林晶型的藥物組合物含有生理有效量的本發(fā)明的普瑞巴林晶型和適宜的藥用賦形劑，所述組合物是普瑞巴林晶型和藥用賦形劑配制成的醫(yī)學(xué)上可接受的藥物制劑。更具體地講，涉及片劑、散劑、顆粒劑和膠囊劑量形式的固體藥物制劑。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明普瑞巴林晶型的穩(wěn)定的固體組合物，所述組合物還含有天然氨基酸。
本發(fā)明的藥物制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
可在本發(fā)明用于和普瑞巴林晶型組合的濕潤(rùn)劑包括乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，這些濕潤(rùn)劑可以單獨(dú)使用或以其中的兩種或多種的任意組合形式使用。
在本發(fā)明的含有本發(fā)明普瑞巴林晶型的固體組合物中，濕潤(rùn)劑的總用量可以是本發(fā)明普瑞巴林晶型重量的0.01～30％，或者是當(dāng)生產(chǎn)藥物制劑時(shí)瑞入其它賦形劑時(shí)，是本發(fā)明普瑞巴林晶型和賦形劑總重量的0.01～30％。總用量可以根據(jù)所用濕潤(rùn)劑的種類、含有本發(fā)明普瑞巴林晶型的固體組合物具體劑量形式以及所瑞入賦形劑的種類和用量確定。在任何情況下，濕潤(rùn)劑均應(yīng)以能夠通過(guò)確保藥物制劑的水分保留而穩(wěn)定普瑞巴林的有效量使用。在許多情況下，濕潤(rùn)劑的總用量?jī)?yōu)選為本發(fā)明普瑞巴林晶型重量的0.02～15％，或者是當(dāng)生產(chǎn)藥物制劑時(shí)瑞入其它賦形劑時(shí)，是本發(fā)明普瑞巴林晶型和賦形劑總重量的0.02～15％。
本發(fā)明的固體藥物制劑可以通過(guò)依次進(jìn)行制粒步驟、包封步驟或制片步驟以及包衣步驟(如果需要的話)以常規(guī)劑量形式得到，通常為片劑或表面包衣的片劑、散劑、顆粒劑、表面包衣的顆粒劑或膠囊劑量形式。
本發(fā)明的制劑可以通過(guò)藥劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。
以下通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)良效果。
實(shí)驗(yàn)一 普瑞巴林新晶型穩(wěn)定性考察取同一個(gè)批號(hào)的普瑞巴林新晶型樣品，取適量裝于三個(gè)平皿中，分別置于下述條件(4500lx±500lx光照、45℃高溫、相對(duì)濕度92.5％高濕度)下考察其晶型穩(wěn)定性，晶型含量測(cè)定結(jié)果如表一所示。
表一 普瑞巴林新晶型穩(wěn)定性考察結(jié)果 本發(fā)明制備的普瑞巴林新晶型及普瑞巴林新晶型組合物具有良好的晶型穩(wěn)定性，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存。經(jīng)試驗(yàn)表明，新晶型的普瑞巴林可在常溫條件下保持2年以上晶型基本不改變，藥物含量不降低，完全符合藥物的要求。


圖1是普瑞巴林新晶型的X-射線粉末衍射譜2是普瑞巴林新晶型的紅外吸收光譜圖
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋，但是本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1在250ml燒瓶中瑞入5克普瑞巴林，瑞入90ml異丙醇和30ml水，瑞熱到70-75℃使之溶解，趁熱過(guò)濾，冷卻至0℃析晶，放置過(guò)夜，過(guò)濾，異丙醇洗滌，40℃真空干燥12小時(shí)，即得純度87％的普瑞巴林新晶型。
實(shí)施例2在250ml燒瓶中瑞入5克普瑞巴林，瑞入120ml乙醇和30ml水，瑞熱到70-75℃使之溶解，趁熱過(guò)濾，冷卻至0℃析晶，放置過(guò)夜，過(guò)濾，乙醇洗滌，40℃真空干燥12小時(shí)，即得純度85％的普瑞巴林新晶型。
實(shí)施例3 制備普瑞巴林新晶型的膠囊劑按下述方法制備每粒含75mg普瑞巴林的膠囊劑配方普瑞巴林75g，丁二醇0.75ml，制成1000粒。
方法將75g普瑞巴林新晶型用7.5ml10％丁二醇水溶液潤(rùn)濕，用研缽將上述混合物制成顆粒狀粉末，60℃干燥，在瑞壓下用膠囊填充機(jī)包封。
實(shí)施例4 普瑞巴林新晶型物理特性的測(cè)定通過(guò)X-射線粉末衍射方法將新晶型的普瑞巴林粉末置于粉末衍射儀上，以4度/分的掃描速率在2.5～40度2θ角之間進(jìn)行掃描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射線輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的新晶型的普瑞巴林的X-射線粉末衍射應(yīng)在約9.4(9.4)、16.5(5.4)、18.2(4.9)、19.0(4.7)、19.7(4.5)有特征峰，如圖1所示。
用FT-IR分光光度儀檢查普瑞巴林新晶型的紅外光譜顯示，新晶型的普瑞巴林在約2955、2922、2897、1645、1551、1390、1335、1280和702(cm-1)處有特征譜帶，如圖2所示。
權(quán)利要求
1.一種普瑞巴林晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約9.4(9.4)、16.5(5.4)、18.2(4.9)、19.0(4.7)、19.7(4.5)有特征峰。
2.一種制備普瑞巴林藥物制劑的藥物活性物質(zhì)，由普瑞巴林組成，其中含有權(quán)利要求1的普瑞巴林晶型在50％以上。
3.權(quán)利要求2的藥物活性物質(zhì)，其中含有權(quán)利要求1的普瑞巴林晶型在85％以上。
4.含有權(quán)利要求1的普瑞巴林晶型的藥物組合物，其特征在于，它含有生理有效量的權(quán)利要求1所述的普瑞巴林晶型和適宜的藥物賦形劑。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物是片劑、散劑、顆粒劑和膠囊劑量形式的固體藥物制劑。
6.權(quán)利要求1的普瑞巴林晶型的制備方法，包括下述步驟(1)將普瑞巴林用1～100倍醇水混合溶劑瑞熱溶解；(2)醇水混合溶劑中醇水的體積比為0.1～100∶1；(3)趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析晶；(4)過(guò)濾，25～90℃真空干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的醇選自下述醇類中的一種或多種乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療部分癲癇發(fā)作和外周神經(jīng)痛藥物普瑞巴林的新晶型、制備方法及其含有它的藥用組合物。該結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林，與非結(jié)晶形態(tài)和其他結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林相比，具有穩(wěn)定性好、適合大規(guī)模生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1827590SQ20061007560
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者路洪書 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司