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一種含幾丁糖酯的藥物組合物及其制備方法與用途的制作方法

文檔序號(hào):1054454閱讀:200來源:國(guó)知局
專利名稱:一種含幾丁糖酯的藥物組合物及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種含幾丁糖酯的藥物組合物及其制備方法與用途。
背景技術(shù)
幾丁糖酯是一種新型的殼聚糖衍生物,化學(xué)名稱為3-O-取代-6-O-取代-β-1,4-D-2-氨基-2-脫氧-葡聚糖,是以海洋動(dòng)物蟹類外殼中所含的甲殼質(zhì)為基礎(chǔ)原料經(jīng)提取、降解和化學(xué)改性使其成為一種多糖類化合物。申請(qǐng)?zhí)枮閆L00129362.1的專利文獻(xiàn)公開了一種幾丁糖酯及其制備方法與應(yīng)用,其中公開了幾丁糖酯的制備方法以及在防治心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用,具體為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。文獻(xiàn)[丁華,等。幾丁糖酯抗動(dòng)脈粥樣硬化作用研究。中國(guó)海洋藥物雜志,2001,79(1)12]也報(bào)道了幾丁糖酯可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。幾丁糖酯口服和注射給藥毒性小,均具有很好的安全性。在現(xiàn)有資料中,未見有幾丁糖酯抗腫瘤方面的報(bào)道。
多糖是來自高等植物、動(dòng)物細(xì)胞膜、微生物細(xì)胞中的天然大分子物質(zhì),一般多糖常由一百個(gè)以上甚至幾千個(gè)單糖通過糖苷鍵連接而成。就多糖的抗腫瘤作用而言,可將抗腫瘤多糖分為兩大類一類是具有細(xì)胞毒性的多糖直接殺死了腫瘤細(xì)胞第二類抗腫瘤活性多糖是作為生物免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能而間接抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的(也就是常說的宿主介導(dǎo)抗腫瘤活性),具有抗腫瘤活性的大多數(shù)多糖都是通過這種途徑起作用的。
在現(xiàn)有資料中,未見有關(guān)于幾丁糖酯和多糖類成分在抗腫瘤藥物中聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明研究人員在實(shí)驗(yàn)中意外的發(fā)現(xiàn),幾丁糖酯和多糖類活性成分合用,具有協(xié)同增效的作用,可以大大提高多糖類活性成分的藥理作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是公開一種含幾丁糖酯的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是公開上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的又一目的是公開上述藥物組合物的用途。
本發(fā)明所述的藥物組合物中含有效量的幾丁糖酯。
本發(fā)明所述的藥物組合物中還含有其它藥物活性成分。
上述藥物組合物中所含的幾丁糖酯和藥物活性成分的重量百分比含量為50%-90%∶10%-50%。
上述藥物組合物中所含的幾丁糖酯和藥物活性成分的重量百分比含量?jī)?yōu)選為70%-80%∶20%-30%。
上述的幾丁糖酯是通過ZL00129362.1專利文獻(xiàn)中的方法制備的,具體為將甲殼胺懸浮于95%異丙醇中,加入固體NaOH進(jìn)行反應(yīng),一定時(shí)間后,分批加入氯烷酸的異丙醇溶液,在50℃-60℃下反應(yīng)1-2小時(shí),抽濾出反應(yīng)產(chǎn)物后,用80%異丙醇洗滌,用無水乙醇脫水,在45℃下減壓干燥,得到中間體。將濃硫酸加入反應(yīng)釜中,在0℃下緩慢加入氯磺酸,制備硫酸化試劑。在攪拌下將中間體分批加入硫酸化試劑中,控制加料時(shí)間在60分鐘內(nèi),在0℃-5℃反應(yīng)60-90分鐘。攪拌下將反應(yīng)產(chǎn)物放入95%乙醇中,用95%乙醇洗滌至pH值為4左右,用水將產(chǎn)物溶解并過濾,用NaOH調(diào)節(jié)pH值到8.0-10.0,將上述液體用截留分子量為1000的超濾膜超濾,除去鹽和小分子。將超濾后液用四倍體積的95%乙醇沉淀,再用無水乙醇反復(fù),用丙酮脫水,在50℃下進(jìn)行減壓真空干燥即得幾丁糖酯。
本發(fā)明藥物組合物中含有的藥物活性成分可以是具有抗腫瘤作用的活性成分(比如多糖類、紫杉醇等)、也可以是具有抗菌作用的活性成分(比如魚腥草、狗肝菜等中的有效成分),也可以是在心腦血管領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用的具有降血壓、降血脂作用的活性成分,也可以是具有降血糖作用的活性成分。幾丁糖酯對(duì)其均具有協(xié)同增效的作用。
上述的藥物活性成分中,優(yōu)選為具有抗腫瘤作用的活性成分。
上述的抗腫瘤作用的活性成分中,優(yōu)選為多糖類成分。
上述的多糖類成分為豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、銀耳多糖、云芝多糖、地黃多糖、枸杞多糖、獼猴桃多糖、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、絞股藍(lán)多糖、竹蓀多糖、刺五加多糖、牛膝多糖、螺旋藻多糖、銀杏葉多糖、樹舌多糖、黃桃果肉多糖、山藥多糖、灰樹花多糖、甘草多糖、波葉大黃多糖、鐵筷子多糖、商陸多糖、紫菜多糖、巴戟天多糖、紅毛五加多糖、鬼臼多糖、佛手多糖、蘆薈多糖、鮑魚多糖、戴氏蟲草多糖、4-硒硫酸酯多糖、炭團(tuán)菌多糖、卡介菌多糖、雙歧桿菌多糖、裂褶菌多糖、冬蟲夏草多糖、蒙古口蘑多肽、啤酒酵母多糖、刺參酸性粘多糖、海星多糖、海藻多糖、海帶硫酸多糖、褐藻硫酸多糖、干苔多糖等中的一種、兩種或數(shù)種的混合物。
上述的多糖類成分優(yōu)選為豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、黃芪多糖中的一種、兩種或數(shù)種的混合物。
上述的藥物組合物,可以制備成口服制劑和注射制劑。
上述的口服制劑可以是片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑。
上述的注射劑可以是小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑,其制備方法如下小容量注射液的制備取上述多糖類成分和幾丁糖酯,用注射用水溶解,調(diào)pH值為6.0-7.0,用0.22μm微孔濾膜過濾,滅菌,制備成小容量注射液。
大容量注射液的制備取上述多糖類成分和幾丁糖酯,用注射用水溶解,加入等滲調(diào)節(jié)劑,調(diào)pH值為6.0-7.0,用0.22μm微孔濾膜過濾,滅菌,制備成大容量注射液。
粉針制劑的制備取上述多糖類成分和幾丁糖酯,用注射用水溶解,加入水溶性注射用賦形劑,調(diào)pH值為6.0-7.0,用0.22μm微孔濾膜過濾,干燥,制備成粉針制劑。
凍干粉針制劑的制備取上述多糖類成分和幾丁糖酯,用注射用水溶解,加入水溶性注射用賦形劑,調(diào)pH值為6.0-7.0,用0.22μm微孔濾膜過濾,冷凍干燥,制備成凍干粉針制劑。
上述的各種劑型可以根據(jù)需要,加入藥學(xué)上可接受的附加劑,例如抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、賦形劑等。
上述的抗氧劑,可以是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等中的一種。
用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑,常用于靜脈注射劑和大輸液,例如,氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等,優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。粉針中可以加入賦形劑,例如甘露醇、果糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等中的一種、兩種或幾種的混合物。
在片劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等。潤(rùn)濕劑可以是水和/或乙醇。粘合劑可以是聚維酮、淀粉漿、纖維素等。崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。潤(rùn)滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂鈣、硬脂酸鎂等。
在顆粒劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑等。
溶液型液體劑中可以加入防腐劑、嬌味劑。
糖漿劑中還應(yīng)加入濃蔗糖水溶液。
混懸劑中可以根據(jù)需要加入助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑等。助懸劑可以是阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、聚維酮、纖維素類、卡波普、丙烯酸鈉。
口服乳劑中可以加入乳化劑、防腐劑、矯味劑等。
上述的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。
本發(fā)明藥物組合物中的幾丁糖酯和藥物活性成分聯(lián)合應(yīng)用,具有協(xié)同增效的作用,可以大大提高活性成分的藥理作用,尤其是多糖類成分在抗腫瘤藥物方面的藥理作用,從而使得多糖類成分具有更好的抗腫瘤作用。
在注射制劑的制備過程中,本發(fā)明研究人員意外的發(fā)現(xiàn),幾丁糖酯在粉針劑和凍干粉針劑的制備過程中,還可以作為賦形劑使用。
本發(fā)明研究人員進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn),對(duì)幾丁糖酯和多糖的重量配比進(jìn)行了優(yōu)選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 活性成分配比優(yōu)選實(shí)驗(yàn)

注+表示藥理作用一般;++表示藥理作用較好;+++表示藥理作用最好。
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出當(dāng)幾丁糖酯和多糖的重量百分比含量為50%-90%∶10%-50%時(shí),藥理作用較好;當(dāng)幾丁糖酯和多糖的重量百分比含量為70%-80%∶20%-30%,藥理作用最好。
本發(fā)明研究人員對(duì)本發(fā)明的含幾丁糖酯的藥物制劑進(jìn)行了以下的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。
1、對(duì)小鼠S180肉瘤的影響取健康、腫瘤生長(zhǎng)旺盛的肉瘤S180荷瘤小鼠,處死后取出瘤塊,在勻漿器中加入生理鹽水,制成腫瘤勻漿液,再以生理鹽水1∶3稀釋,然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下,24小時(shí)稱重。將小鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、幾丁糖酯組、多糖藥物組和本發(fā)明藥物組,每組10只。取實(shí)驗(yàn)藥物,幾丁糖酯組注射給予幾丁糖酯30mg/kg,多糖藥物組注射給予多糖50mg/kg,本發(fā)明藥物組注射給予藥物80mg/kg(其中幾丁糖酯30mg,多糖50mg)。每日小鼠腹腔注射給藥一次,模型對(duì)照組注射給予等體積的生理鹽水,連續(xù)給藥10天。停藥次日處死小鼠,稱體重并小心剝離皮下瘤塊,于電子天平稱取瘤重。結(jié)果見表2。
表2 對(duì)小鼠肉瘤S180的生長(zhǎng)抑制作用

注與模型對(duì)照組比較**P<0.01;對(duì)多糖藥物組比較#P<0.05。
2、對(duì)移植性肝癌H22的抑瘤作用無菌抽取接種后第7天的H22荷瘤雄性小鼠腹水,加4倍量生理鹽水混勻,接種于小鼠右前肢腋窩處皮下,每只接種0.2ml,接種后24小時(shí)將小鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、幾丁糖酯組、多糖藥物組和本發(fā)明藥物組,每組10只。腹腔注射給藥,給藥劑量同上,每日給藥1次,連續(xù)給藥10天,于末次給藥后24小時(shí)脫頸處死小鼠,剝?nèi)∧[瘤稱重,按照公式(對(duì)照組平均瘤重-給藥組平均瘤重)×100%/對(duì)照組瘤重,求出抑瘤率。結(jié)果見表3。
表3 對(duì)移植性肝癌H22的抑瘤作用

注與模型對(duì)照組比較**P<0.01;對(duì)多糖藥物組比較#P<0.05。
由上述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,在上述劑量下,幾丁糖酯幾乎不具有抗腫瘤的作用;多糖類成分具有抗腫瘤作用;當(dāng)幾丁糖酯和多糖類成分合并用藥時(shí),多糖類成分的抗腫瘤作用明顯增強(qiáng),說明幾丁糖酯與多糖類成分合用確實(shí)具有協(xié)同增效的作用。
具體實(shí)施例下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明,有利于對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解;所述實(shí)施例并非窮舉,僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1取香菇多糖90g和幾丁糖酯10g,加入糊精,制粒,干燥,壓成片劑。
實(shí)施例2取仙人掌多糖10g和幾丁糖酯90g,加入淀粉,填充,制備成膠囊劑。
實(shí)施例3取豬苓多糖50g和幾丁糖酯50g,用注射用水溶解,調(diào)pH值為6.0,用0.22μm微孔濾膜過濾,滅菌,制備成小容量注射液。
實(shí)施例4取茯苓多糖、香菇多糖80g和幾丁糖酯20g,注射用水溶解,加入葡萄糖,調(diào)pH值為6.5,用0.22μm微孔濾膜過濾,滅菌,制備成大容量注射液。
實(shí)施例5取人參多糖60g和幾丁糖酯40g,用注射用水溶解,加入甘露醇和葡聚糖,調(diào)pH值為7.0,用0.22μm微孔濾膜過濾,干燥,制備成粉針制劑。
實(shí)施例6取香菇多糖30g和幾丁糖酯70g,用注射用水溶解,加入聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐,調(diào)pH值為6.5,用0.22μm微孔濾膜過濾,冷凍干燥,制備成凍干粉針制劑。
權(quán)利要求
1.一種含幾丁糖酯的藥物組合物,其特征在于,藥物組合物中含有效量的幾丁糖酯和其它藥物活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,其中所含的幾丁糖酯和藥物活性成分的重量百分比含量為50%-90%∶10%-50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物,其特征在于,其中所含的幾丁糖酯和藥物活性成分的重量百分比含量為70%-80%∶20%-30%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物活性成分為多糖類有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其特征在于,所述的多糖類成分為豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、仙人掌多糖、靈芝多糖、銀耳多糖、云芝多糖、地黃多糖、枸杞多糖、獼猴桃多糖、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、絞股藍(lán)多糖、竹蓀多糖、刺五加多糖、牛膝多糖、螺旋藻多糖、銀杏葉多糖、樹舌多糖、黃桃果肉多糖、山藥多糖、灰樹花多糖、甘草多糖、波葉大黃多糖、鐵筷子多糖、商陸多糖、紫菜多糖、巴戟天多糖、紅毛五加多糖、鬼臼多糖、佛手多糖、蘆薈多糖、鮑魚多糖、戴氏蟲草多糖、4-硒硫酸酯多糖、炭團(tuán)菌多糖、卡介菌多糖、雙歧桿菌多糖、裂褶菌多糖、冬蟲夏草多糖、蒙古口蘑多肽、啤酒酵母多糖、刺參酸性粘多糖、海星多糖、海藻多糖、海帶硫酸多糖、褐藻硫酸多糖、干苔多糖等中的一種、兩種或數(shù)種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物,其特征在于,所述的多糖類成分為豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、黃芪多糖中的一種、兩種或數(shù)種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的藥物組合物,其特征在于,該藥物組合物可以制備成口服制劑和注射制劑;其中口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑;其中注射劑包括小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物,其特征在于,該藥物組合物為注射制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物制劑中還含有藥學(xué)上可以接受的藥用輔料。
10.權(quán)利要求1-9之一所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域,具體公開了一種含幾丁糖酯的藥物組合物及其制備方法與用途。本發(fā)明藥物組合物中的幾丁糖酯和多糖類成分產(chǎn)生協(xié)同增效的作用,可以起到很好的抗腫瘤作用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101053574SQ20061007280
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者魏海關(guān) 申請(qǐng)人:北京天新園醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
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