專利名稱:3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物,其制備方法及在腫瘤放療和化 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種腫瘤治療過程中的放療和化療增敏藥物。具體的說,涉及3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物及其晶體、制備方法及在腫瘤放療和化療中的應(yīng)用;另一方面,還涉及3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物晶體、其制備方法及在腫瘤放療和化療中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
目前所知的腫瘤放療、化療藥物以及放療增敏劑藥物價格都比較昂貴,主要原因之一就是合成及處理過程復(fù)雜,中間環(huán)節(jié)多且原料藥價格高。3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(TPZ)作為一種療效可靠的放療及化療增敏藥物,目前已經(jīng)進入三期臨床。TPZ是一種新型的具有生物還原作用的腫瘤放化療增敏劑,研究表明TPZ能明顯增加腫瘤細胞對射線的敏感性,對很多腫瘤具有明顯的增敏效果,可顯著提高腫瘤放射治療的效果。TPZ的作用機制新穎,具有雙重的作用機制除具有以前研究較多的放化療增敏劑的能提高腫瘤組織內(nèi)乏氧細胞對射線敏感性的作用外,同時TPZ又有生物還原作用,它可以在腫瘤的乏氧區(qū)還原,轉(zhuǎn)變成具有細胞毒性作用的代謝產(chǎn)物,大大提高對腫瘤細胞的殺滅作用,所以TPZ較之以前的一些放療增敏劑具有更好的治療效果。另外值得重視的是TPZ的毒付作用小。
現(xiàn)有的制備TPZ方法如下1摩爾苯并呋咱-1-氧化物-1-氧化物與3摩爾氰胺二鈉在50%甲醇水溶液中反應(yīng),將立即放熱且溫度難以控制,更為重要的是溫度過高苯并呋咱-1-氧化物可以發(fā)生自身縮合反應(yīng),生成很難處理的吩嗪類化合物。在加入氰胺二鈉的過程中采用循環(huán)冷卻的方法,可很好地控制溫度,但短時間內(nèi)即有黑紫色的粘稠狀物質(zhì)生成,使得攪拌很難進行,勉強進行反應(yīng)后用乙酸酸化,得到很少的紅色產(chǎn)物,且純度很低。
在CN01136096.8號專利申請中公開了一種TPZ的制備方法,是由氰胺在氫氧化鈉醇溶液中與苯并呋咱-1-氧化物于50~60℃加熱得到,冰凍12小時后用乙醇重結(jié)晶,產(chǎn)率40%。該方法產(chǎn)率低,耗時長,不適合工業(yè)化生產(chǎn),為此有必要研究新的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種TPZ的二水合物、其制備方法及其晶體,另外還提供了一種TPZ的晶體及制備方法。
具體的,本發(fā)明提供了一種3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物,結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明還提供了該二水合物的制備方法,是由苯并呋咱-1-氧化物、單氰胺在氫氧化鈉醇溶液中加熱制備,其特征為包括以下步驟a)將苯并呋咱-1-氧化物溶于甲醇,再加入等量的水,加入單氰胺攪拌使溶解;b)在室溫攪拌的條件下,緩慢加入固體氫氧化鈉,控制溫度不超過60℃;c)固體氫氧化鈉全部加完溶解后,將溫度升至58℃-60℃并保持60分鐘;冷卻,過濾,棄去濾液,得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物鈉鹽的沉淀物;d)將沉淀物溶于水,過濾收集母液,冷卻后加入乙酸,調(diào)節(jié)pH值在5-7,過濾得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物粗品;e)取上述粗品加入水中,加熱使其完全溶解,冷卻,得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物的紅棕色透明柱狀晶體。
其中,反應(yīng)物按苯并呋咱-1-氧化物、單氰胺與氫氧化鈉的先后順序加入,三者摩爾比為1∶3∶6。
步驟a)中,優(yōu)選的按1摩爾的苯并呋咱-1-氧化物加入400毫升甲醇的比例,加熱至60℃使其完全溶解;步驟d)中,優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH值為6;步驟e)中,優(yōu)選的按每10克粗品加入500~1500毫升水的比例,加熱使其完全溶解。
由上述方法制備得到該二水合物的晶體,其特征為晶體呈紅色柱狀,屬單斜晶系,空間群為P21,晶胞參數(shù)a=4.775(1), 晶胞體積為 晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=2。
本發(fā)明還提供了一種3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的晶體,晶體呈紅褐色透明柱狀,衍射實驗用晶體大小為0.10×0.15×0.50mm,屬正交晶系,空間群為P212121,晶胞參數(shù)a=4.876(1),b=7.431(1), 晶胞體積為 晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。
該晶體可由3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物制備得到。具體的說,將3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物溶于DMF,優(yōu)選每10克二水合物加入100至600毫升DMF,更優(yōu)選為200毫升,加熱使其溶解,重結(jié)晶得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的晶體。
本發(fā)明選用苯并呋咱-1-氧化物直接與單氰胺和氫氧化鈉來進行反應(yīng),這可使化學(xué)反應(yīng)簡化,克服用氰胺二鈉合成3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物出現(xiàn)的問題,并能提高所得產(chǎn)物的純度。
反應(yīng)中如果采用甲醇水的體系,由于苯并呋咱-1-氧化物溶解不好,因此反應(yīng)將是多相反應(yīng)體系,在這種條件下,所進行的反應(yīng)就要延長反應(yīng)時間,而且反應(yīng)并不完全。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)苯并呋咱-1-氧化物易溶于非極性溶劑如苯和甲苯中,但在乙醇中溶解度卻很小,在冷的甲醇中溶解度也很小;而在60℃的熱甲醇中,其溶解度卻很大。因此先將苯并呋咱-1-氧化物加至甲醇中,加熱至60℃,攪拌使其完全溶解;待苯并呋咱-1-氧化物溶解后,再加入相等量的水;然后加入單氰胺,攪拌使溶解;再緩慢加入固體氫氧化鈉,攪拌,使溶解;這樣可以溶解單氰胺和氫氧化鈉,這種反應(yīng)條件相當于均相反應(yīng),因而避免了在多相反應(yīng)體系中進行反應(yīng),縮短了反應(yīng)時間。
在苯并呋咱-1-氧化物的甲醇水溶液中如果先加入氫氧化鈉固體而后加入單氰胺,反應(yīng)產(chǎn)率非常低,原因是在溫度升高時,在過量的氫氧化鈉條件下加入單氰胺,單氰胺很快分解為甲酸和氨氣,同時單氰胺還很快聚合成二聚體和三聚體,且這種聚合也是不可逆的反應(yīng),因此先加入單氰胺而后再加入氫氧化鈉固體就可以避免該問題的產(chǎn)生。
由于苯并呋咱-1-氧化物在高于60℃條件下易于發(fā)生自身縮合反應(yīng),因此把反應(yīng)溫度的上限定為60℃。從反應(yīng)的定量關(guān)系上看,苯并呋咱-1-氧化物與單氰胺及氫氧化鈉的摩爾比為1∶3∶6,溫度在58-60℃時,產(chǎn)率較高。在不同溫度和不同投料下的實驗結(jié)果見表1。
表1不同溫度、不同投料比例下粗品產(chǎn)率
在反應(yīng)過程中,實際得到的是3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的鈉鹽,因此需要進行酸化使其轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物,實驗表明應(yīng)選擇用乙酸調(diào)節(jié)pH值在5~6.5。
表2不同pH值、不同酸化條件下粗品產(chǎn)率
將3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物粗品10克溶解于1000毫升的熱水(70-95℃)中,放置冷卻后析出9克的晶體,經(jīng)證明結(jié)晶中含有2個結(jié)晶水。即3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物,并將其進行單晶X-射線衍射試驗,確定其結(jié)構(gòu)。
經(jīng)離體細胞和動物移植瘤的腫瘤生長延遲實驗結(jié)果表明,TPZ二水合物結(jié)合化療或放療亦可明顯增強單純放化療的抗瘤效果。該二水合物可制備成口服或注射用的制劑,用于進行腫瘤的放療和化療的治療。上述制劑所選藥用載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)載體,例如稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑等。本發(fā)明的藥物制劑可通過口服、透皮吸收或胃腸外給藥方式施用于需要治療的患者。用于口服時,可將其制成常規(guī)固體制劑如片劑、膠囊劑、口服凝膠膠囊劑等,制成液體制劑如水或糖漿劑等。用于胃腸外給藥可制成注射劑,以及按常規(guī)方法制成的霜劑、軟膏、硬膏、膜劑和噴霧劑等。本發(fā)明的藥物的各種劑型可按照藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)方法制備,例如使活性成分與一種或多種載體混合,然后制成所需制劑。
本發(fā)明采用的方法產(chǎn)率高、雜質(zhì)少,重結(jié)晶時采用水作溶劑,成本低,耗時短,操作簡便。得到的TPZ二水合物也具有腫瘤放化療增敏效果,可用于制備腫瘤放化療增敏藥物。
圖1TPZ二水合物分子立體結(jié)構(gòu)投影2TPZ二水合物晶胞內(nèi)分子沿α軸方向的投影3TPZ二水合物原子坐標參數(shù)及等價溫度因子圖4TPZ二水合物成鍵原子間的鍵長及鍵角
具體實施例方式下面的實施例將對本發(fā)明作進一步的解釋,但是本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例,這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改,但所作改動或修改的等價形式同樣落在本申請權(quán)利要求書所限定的范圍之內(nèi)。
實施例一3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物的制備與純化將136克(1mol)苯并呋咱-1-氧化物加入至400毫升的甲醇中,加熱至60℃,攪拌使其完全溶解;冷卻后,再加入等量的水(400毫升),加入126克(3mol)單氰胺,攪拌使溶解;在室溫攪拌的條件下,緩慢加入固體氫氧化鈉240克(6mol),注意溫度不得超過65℃;待固體氫氧化鈉全部加完溶解后,將溫度升至58℃-60℃℃并保持60分鐘使反應(yīng)進行完全,得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物鈉鹽的沉淀物。
冷卻,過濾,棄去濾液,收集沉淀物;將沉淀物溶解于300毫升水中;過濾,棄去濾渣,收集母液。將上述母液在冷卻條件下,加入乙酸,使其pH值為6,過濾,收集得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物粗品。
取上述粗品按每10克粗品加入1000毫升水的比例,加入至水中,加熱使其完全溶解,冷卻,得到紅棕色透明柱狀晶體,即為3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物。
實施例二單晶X-射線衍射試驗(一)衍射實驗樣品晶體呈紅棕色透明柱狀,衍射實驗用晶體大小為0.05×0.20×1.00mm,屬單斜晶系,空間群為P21,晶胞參數(shù)a=4.775(1), 晶胞體積為 晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=2。
用MACDIP-2030K面探測儀收集衍射強度數(shù)據(jù),Moka輻射,石墨單色器,晶體與IP板距離d=100mm,管壓50Kv,管流60mA,ω掃描,最大2θ角為50.0°,掃描范圍為0-180°,回擺角度為5°,間隔為5°,掃描速度為1.5°/min,每個畫面掃描2次,總計攝取36幅圖像,獨立衍射點為810個,可觀察點(|F|2≥8σ|F|2)為810個。
(二)結(jié)構(gòu)計算在微機上用直接法解析晶體結(jié)構(gòu),在E圖上直接獲得13個非氫原子位置,交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子位置,用最小二乘法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判斷原子種類,用幾何計算法和差值Fourier法交迭計算獲得全部氫原子位置,最終可靠因子Rf=0.061,Rw=0.059(w=1/σ|F|2)。最終確定一個不對稱單位化學(xué)計量式為C7H6N4O2.2H2O,不計水分子的計算分子量為178.15,計算晶體密度是1.477g/cm2。
分子立體結(jié)構(gòu)投影圖見圖1,晶胞內(nèi)分子沿α軸方向的投影圖見圖2。原子坐標參數(shù)及等價溫度因子見圖3,成鍵原子間的鍵長及鍵角見圖4。
(三)分析結(jié)果結(jié)果表明樣品為苯并三嗪類化合物。該化合物分子骨架由六元環(huán)A、B構(gòu)成一個大的共軛系統(tǒng),分子為一平面結(jié)構(gòu)且呈紅棕色。其中1,2,4-三嗪的1、4位氮原子均被氧化,形成氮氧化合物,其配位鍵長均值為1.305A.晶態(tài)下一個不對稱單位內(nèi)包含1個RS-27分子和2個結(jié)晶水。晶態(tài)下分子排列屬第一類空間群,故該化合物在晶態(tài)下應(yīng)具有旋光活性。分子內(nèi)無氫鍵聯(lián)系,分子間氫鍵OW1......OW2(-1+x,y,1+z)2.8753A,OW1......OW2(1-x,1/2+y,1-z)2.8421A,OW2......OW1(x,y,1+z)2.7786A,OW2......O13(x,y,z)2.7909A。晶態(tài)下分子以氫鍵作用力和范德華維系其在三維空間的穩(wěn)定排列。
實施例33-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物的制備與衍射實驗將3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的二水合物10克溶解于200毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中,加熱到90-95℃,濾去不溶物,經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑,冷卻后,得到紅色結(jié)晶性粉末7.5克,經(jīng)HPLC峰面積歸一化法測純度大于99%。純化后的總產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的65%。將所得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物,進行單晶X-射線衍射試驗,確定其結(jié)構(gòu),具體如下(一)衍射實驗樣品晶體呈紅褐色透明柱狀,衍射實驗用晶體大小為0.10×0.15×0.50mm,屬正交晶系,空間群為P212121,晶胞參數(shù)a=4.876(1),b=7.431(1), 晶胞體積為 晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。
用MACDIP-2030K面探測儀收集衍射強度數(shù)據(jù),Moka輻射,石墨單色器,晶體與IP板距離d=100mm,管壓50Kv,管流60mA,ω掃描,最大2θ角為50.0°,掃描范圍為0-180°,回擺角度為5°,間隔為5°,掃描速度為1.5°/min,每個畫面掃描2次,總計攝取36幅圖像,獨立衍射點為916個,可觀察點(|F|2≥8σ|F|2)為728個。
(二)結(jié)構(gòu)計算在微機上用直接法解析晶體結(jié)構(gòu),在E圖上直接獲得13個非氫原子位置,交迭使用最小二乘法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類,使用幾何計算法和差值Fourier法交迭計算獲得全部氫原子位置,最終可靠因子Rf=0.066,Rw=0.064(w=1/σ|F|2)。最終確定一個不對稱單位化學(xué)計量式為C7H6N4O2.2H2O,計算分子量為178.15,計算晶體密度是1.605g/cm2。
(三)分析結(jié)果結(jié)果表明樣品為苯并三嗪類化合物。該化合物分子骨架由兩個合并的六元環(huán)A、B構(gòu)成一個大的具有平面結(jié)構(gòu)的共軛系統(tǒng),而使晶體呈現(xiàn)紅褐色。其中1,2,4-三嗪的1、4位N原子均被氧化,形成氮氧化合物,其配位鍵長均值為1.305A.晶態(tài)下分子排列屬于第一類空間群。晶態(tài)下分子間以范德華力維系其在三維空間的穩(wěn)定排列。
實施例三腫瘤放/化療增敏試驗選擇HeLa(人宮頸癌細胞S-3系)、CNE-2(人鼻咽癌細胞系)、A549(人肺腺癌細胞系)和HCT(人結(jié)腸癌細胞系)個腫瘤細胞株及CNE-2細胞球,在有氧及乏氧條件下,腫瘤細胞設(shè)置四個待試藥物劑量(0、1.25、2.5、5μM)組,細胞球設(shè)置四個藥物劑量(0、7、14、28μM)組,給藥后1h經(jīng)60CO-γ射線照射,通過培養(yǎng)細胞的集落形成試驗,計算各組細胞的存活率,采用計算機進行多靶單擊模型擬合,計算出平均致死劑量(D0)、氧增比(OER)、增敏比(SER)、C1.6等值。
結(jié)果四株腫瘤細胞藥物劑量為0μM組(即不給藥組)乏氧部分D0值,均明顯高于有氧部分D0值,OER值均大于2.5,符合乏氧模型的要求(OER介于2.5~3.0之間),TPZ·2H2O低、中、高三個劑量對四株腫瘤細胞均具有明顯的增敏作用,SER值(增敏比)均大于1.4,符合放射增敏劑對SER的要求(SER>1.4)。CNE-2細胞、A549細胞、HeLa細胞和HCT細胞C1.6分別約為2.2、1.8、2.1和2.0μM。采用CNE-2細胞作細胞球體培養(yǎng),體外模擬腫瘤組織的乏氧特征,在7、14、28μM三個藥物劑量組增敏試驗的SER分別為1.59、1.65、1.77,C1.6值約為10μM。
結(jié)論TPZ·2H2O對CNE-2細胞、A549細胞、HeLa細胞、HCT細胞和CNE-2多細胞球體具有較明顯的放射增敏作用,并呈較好的劑量效應(yīng)關(guān)系。表明TPZ·2H2O可作為放射增敏劑進行進一步的研究。
TPZ·2H2O復(fù)合60Coγ射線照射BALB/c小鼠實驗移植性乳腺癌和S-180肉瘤、裸小鼠實驗移植性人肺腺癌,均有明顯的放射增敏作用,對腫瘤體積、相對腫瘤增殖率及腫瘤生長抑制率有明顯抑制作用,且隨TPZ·2H2O劑量及照射劑量增加,抑制作用越明顯。TPZ·2H2O在各劑量控制腫瘤生長50%所需的照射劑量(TCD50)均比照射對照組(不給藥)明顯降低,10、20mg/kg TPZ·2H2O的放射增敏比(SER)均大于1.4,其C1.6值分別為11.0~16.5mg/kg、7.0~11.5mg/kg、12.5~15.0mg/kg。TPZ·2H2O復(fù)合60Coγ射線照射對裸小鼠實驗移植性人宮頸癌及C57小鼠實驗移植性黑色素瘤也有明顯的放射增敏作用,對腫瘤體積及相對腫瘤增殖率(T/C)有明顯抑制作用,且隨TPZ·2H2O劑量及照射劑量增加,抑制作用越明顯,均能使腫瘤生長延緩時間(TGD)明顯延長。
實施例四TPZ二水合物的制劑1.片劑TPZ·2H2O 85g乳糖50g淀粉35g羧甲基淀粉鈉4g硬脂酸鎂1gHPMC(羥丙基甲基纖維素) 適量制備將處方中的原料藥與輔料,包括TPZ·2H2O、乳糖、淀粉等過80目篩,混勻,用2%HPMC水溶液,制粒,干燥,整粒,加入處方量的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂,混勻,壓片,得到片劑,每片含85mg的TPZ·2H2O。
2.凝膠膠囊劑TPZ·2H2O 85g大豆油180g卵磷脂4g黃蠟 8g加氫植物油30g制備將加氫植物油和黃蠟加入至容器中,將容器加熱并攪拌內(nèi)容物直至熔化。充分混合大豆油和卵磷脂,然后加入至熔融的加氫植物油/黃蠟混合物中,溫?zé)岬玫降幕旌衔锊嚢?,直至得到均勻的混合物,然后邊攪拌邊向混合物中加入TPZ·2H2O,得到的懸浮液進行均勻化。再加工制備成凝膠膠囊,每粒含85mg的TPZ·2H2O。
3.注射劑TPZ·2H2O 0.85g氯化鈉 8.70g檸檬酸 0.96g氫氧化鈉0.25g加適量水至1000毫升,調(diào)至pH 4.0制備稱取上述處方量原料藥及輔料,加水,攪拌使溶解,調(diào)至pH 4.0,過濾,灌封于安瓿中,滅菌,得成品,每支含85mg的TPZ·2H2O。
4.顆粒劑TPZ·2H2O 85g乳糖 80g淀粉 90gHPMC(羥丙基甲基纖維素)適量制備將處方中的原料藥與輔料,包括TPZ·2H2O、乳糖、淀粉等過80目篩,混勻、用2%HPMC水溶液稀釋,制粒,干燥、分裝,每袋含85mg的TPZ·2H2O。
權(quán)利要求
1.下式所示的3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物
2.權(quán)利要求1所述二水合物的晶體,其特征為晶體呈紅色柱狀,屬單斜晶系,空間群為P21,晶胞參數(shù)a=4.775(1),b=13.689(10)β=98.68(1)。晶胞體積為V=481.6(1)3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=2。
3.權(quán)利要求1所述二水合物的制備方法,由苯并呋咱-1-氧化物、單氰胺在氫氧化鈉醇溶液中加熱制備,其特征為包括以下步驟a)將苯并呋咱-1-氧化物溶于甲醇,優(yōu)選按1摩爾的苯并呋咱-1-氧化物溶于400毫升甲醇的比例,再加入等量的水,加入單氰胺攪拌使溶解;b)在室溫攪拌的條件下,緩慢加入固體氫氧化鈉,控制溫度不超過60℃;c)固體氫氧化鈉全部加完溶解后,將溫度升至58℃-60℃并保持60分鐘;冷卻,過濾,棄去濾液,得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物鈉鹽的沉淀物;d)將沉淀物溶于水,過濾收集母液,冷卻后加入乙酸,調(diào)節(jié)pH值在5~6.5,優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值為6過濾得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物粗品;e)將粗品加入水中,優(yōu)選按每10克的3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物粗品加入500~1500毫升水的比例,加熱使其完全溶解,冷卻,得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物的紅棕色透明柱狀晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征為反應(yīng)物按苯并呋咱-1-氧化物、單氰胺與氫氧化鈉的先后順序加入,三者摩爾比為1∶3∶6。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征為反應(yīng)物按苯并呋咱-1-氧化物、單氰胺與氫氧化鈉的先后順序加入,三者摩爾比為1∶3∶6,包括以下步驟a)將苯并呋咱-1-氧化物按1摩爾加入400毫升甲醇的比例溶于甲醇,加熱至60℃使其完全溶解,再加入等量的水,加入單氰胺攪拌使溶解;b)在室溫攪拌的條件下,緩慢加入固體氫氧化鈉,控制溫度不超過60℃;c)固體氫氧化鈉全部加完溶解后,將溫度升至58℃-60℃并保持60分鐘;冷卻,過濾,棄去濾液,得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物鈉鹽的沉淀物;d)將沉淀物溶于水,過濾收集母液,冷卻后加入乙酸,調(diào)節(jié)pH值為6,過濾得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物粗品;e)取上述粗品按每10克加入1000毫升水的比例加入水中,加熱使其完全溶解,冷卻,得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物的紅棕色透明柱狀晶體。
6.一種3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的晶體,其特征為晶體呈紅褐色透明柱狀,衍射實驗用晶體大小為0.10×0.15×0.50mm,屬正交晶系,空間群為P212121,晶胞參數(shù)a=4.876(1),b=7.431(1),c=20.347(2)。晶胞體積為V=737.24(14)3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。
7.權(quán)利要求6所述氮氧化物晶體的制備方法,其特征為包括以下步驟將3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物溶于DMF,優(yōu)選每10克二水合物加入100至600毫升DMF,更優(yōu)選為200毫升,加熱使其溶解,重結(jié)晶得3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的晶體。
8.權(quán)利要求1所述二水合物在制備腫瘤放療或化療增敏藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求2或6所述晶體在制備腫瘤放療或化療增敏藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物,其晶體、制備方法以及腫瘤放療和化療中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及將3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物二水合物制備得到高純度的3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物晶體的方法。
文檔編號A61K31/53GK101054367SQ20061007259
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者黃榮清, 梁曉東, 肖炳坤, 駱傳環(huán), 劉曙晨, 楊建云 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所