專利名稱：清胃制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于頭痛目昏，牙痛齦腫，鼻中衄血，牙宣齒衄，暴發(fā)火眼，便泌溺赤，喉干咽痛，口唇焦裂的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
頭痛目昏，牙痛齦腫，鼻中衄血，牙宣齒衄，暴發(fā)火眼，便泌溺赤，喉干咽痛，口唇焦裂是臨床多見癥狀，中醫(yī)常采取清胃腸實(shí)熱，通利二便的手段對其進(jìn)行治療，且療效顯著。清胃丸是其代表藥。但實(shí)踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導(dǎo)致雜質(zhì)多，劑量大等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片的制備工藝，其制得的藥丸可用于頭痛目昏，牙痛齦腫，鼻中衄血，牙宣齒衄，暴發(fā)火眼，便泌溺赤，喉干咽痛，口唇焦裂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成大黃192～816份 芒硝24～102份 黃芩 64～272份滑石64～272份 牽牛子(炒) 32～136份 羌活 16～68份膽南星 11～47.6份 檳榔24～102份 白芷 16～68份木通24～102份。
優(yōu)選大黃792份 芒硝99份黃芩 264份滑石264份 牽牛子(炒) 132份 羌活 66份膽南星 46份檳榔99份白芷 66份木通99份。
以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取羌活、白芷藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；揮發(fā)油β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)芒硝直接融化后入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取羌活、白芷、芒硝藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的片劑和膠囊劑等各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1、抗炎作用取160～190g的Wistar大鼠32只，雌雄各半，隨機(jī)分成4組，每組8只。2組給浸膏組，1組為空白對照，1組為陽性對照。各組大鼠均用戊巴比妥鈉35mg/kg腹腔注射麻醉，在每鼠的兩側(cè)鼠蹊部各切開一長約1cm的小口，每側(cè)用30mg的無菌棉球(加10u/ml氨芐青霉素0.2ml)放入切口處皮下，縫合皮膚。從手術(shù)當(dāng)天起，給藥組分別給不同浸膏0.11g/kg，陽性對照組給地塞米松磷酸鈉注射液(DS)5mg/kg，空白對照組給等體積生理鹽水灌胃，每天1次，連續(xù)6天。術(shù)后第7天，取出棉球肉芽組織，于60℃烘干12h后稱重，減去干棉球重量即得肉芽腫重量。然后根據(jù)體重、再計(jì)算出每100g體重的肉芽腫重量。結(jié)果表明，工藝②浸膏組對大鼠皮下植入棉球形成肉芽腫有明顯抑制作用，工藝①浸膏組則有顯著抑制作用(P＜0.01)，見表1。
表1 對大鼠皮下植入棉球后形成肉芽腫的影響(n＝8)

與生理鹽水比較**P＜0.01，*P＜0.052、鎮(zhèn)痛作用取小鼠40只，隨機(jī)分組，每組10只。其中2組為浸膏組，劑量見表2，空白對照組給等容量生理鹽水，陽性對照組以阿司匹林0.3g/kg灌胃，給藥體積0.4ml/10g體重，1天1次，連續(xù)5天，末次給藥1小時(shí)后，各小鼠均腹腔注射0.5％醋酸溶液0.2ml。觀察并記錄15分鐘內(nèi)各小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)(腹部內(nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)的次數(shù)。結(jié)果表明，浸膏組使小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)明顯減少(P＜0.05)，見表2。
表2 對小鼠ip 0.5％酯酸引起扭體反應(yīng)的影響(n＝10)

與生理鹽水比較*P＜0.05，**P＜0.013、通便作用取體重20～22g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機(jī)分成4組，即空白對照組，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組及大黃通便膠囊組。空白對照組灌胃給予用蒸餾水配置成的2％印度墨汁混懸液，給藥組則灌胃給予用藥液代替蒸餾水配置成的2％印度墨汁混懸液，給藥容積為1mL/20g體重。給藥后將小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下墊白色干凈濾紙，觀察記錄每只小鼠首次排出黑糞的時(shí)間(min)和4h內(nèi)小鼠排出黑糞的總數(shù)。t檢驗(yàn)各組間差異的顯著性，結(jié)果見表3。
表3 對正常小鼠排便的影響(n＝10，x±s)

4、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療頭痛目昏，牙痛齦腫，鼻中衄血，牙宣齒衄，暴發(fā)火眼，便泌溺赤，喉干咽痛，口唇焦裂的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其清胃腸實(shí)熱，通利二便等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方大黃 192g 芒硝24g黃芩 64g滑石 64g牽牛子(炒) 32g羌活 16g膽南星 11g檳榔24g白芷 16g木通 24gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)取羌活、白芷藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；揮發(fā)油β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶8，超聲40min，得包合物；(2)芒硝直接融化后入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方大黃 792g芒硝 99g 黃芩 264g滑石 264g牽牛子(炒) 132g羌活 66g膽南星46g 檳榔 99g 白芷 66g木通 99gPEG400480g制成 1000粒制備方法(1)取羌活、白芷藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；揮發(fā)油β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶8，超聲40min，得包合物；(2)芒硝直接融化后入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機(jī)器中得到軟膠囊。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方大黃1080g芒硝135g黃芩 360g滑石360g 牽牛子(炒) 180g羌活 90g
膽南星 63g檳榔 135g 白芷 90g木通135g制成1000g制備方法(1)取羌活、白芷、芒硝藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精270.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方大黃816g 芒硝102g黃芩 272g滑石272g 牽牛子(炒) 136g羌活 68g膽南星 47.6g檳榔102g白芷 68g木通102g制成1000片制備方法(1)取羌活、白芷、芒硝藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇150.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成大黃 192～816份芒硝24～102份黃芩64～272份滑石 64～272份 牽牛子(炒) 32～136份羌活16～68份膽南星 11～47.6份檳榔24～102份白芷16～68份木通 24～102份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成大黃792份芒硝99份黃芩264份滑石264份牽牛子(炒) 132份 羌活66份膽南星 46份 檳榔99份白芷66份木通99份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取羌活、白芷藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；揮發(fā)油β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)芒硝直接融化后入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取羌活、白芷、芒硝藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的片劑和膠囊劑等各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取羌活、白芷藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；揮發(fā)油β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)芒硝直接融化后入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取羌活、白芷、芒硝藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的片劑和膠囊劑等各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于頭痛目昏，牙痛齦腫，鼻中衄血，牙宣齒衄，暴發(fā)火眼，便秘溺赤，喉干咽痛，口唇焦裂的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊。
文檔編號A61K33/06GK1857547SQ20061006525
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司