專利名稱：吡唑類化合物或其可藥用鹽和其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式為(I)的吡唑類化合物或其可藥用鹽，和其制備方法，和含通式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
到目前為止，文獻(xiàn)上已報(bào)道了許多種吡唑類衍生物。特別值得一提的是專利EP-A-430186和JP-A-03031840指出吡唑類化合物可以用作造影劑；EP-A-418845指出吡唑類化合物具有抗感染、止痛以及抗血栓的特性。
目前已發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物與大麻醇受體有很好的親合力，因此在目前大麻所應(yīng)用的治療領(lǐng)域吡唑類化合物都有特別的價(jià)值。
大麻醇的功效源自于它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外圍神經(jīng)系統(tǒng)中存在的高-親合受體之間的相互作用。(Nye et al.The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1985，234，784-791；Kaminski et al.1992)隨著特殊合成配體(如收縮劑WIN55212-2)的發(fā)展，定性這些受體已成為可能。(CP55940)適用大麻醇治療的領(lǐng)域有許多，例如免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)。(Hollister，Pharmacological Reviews，1986，38，1-20，Renv and Sinha，Progress in Drug Research，1991，36，71-114，Cannabinoidreceptor expression in human leucocytes，European Journal of Biochemistry，1993，214，173-180)特別是由于吡唑類化合物和大麻醇受體有高的親合力，因此作為免疫調(diào)節(jié)劑和精神類藥物，在治療胸腺失調(diào)、嘔吐、肌肉松弛、各種精神病、記憶紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、偏頭痛、哮喘、癲癇病、青光眼等疾病上有很好的功效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類如本發(fā)明所述的吡唑類化合物或其可藥用鹽；本發(fā)明的另一目的在于提供制備吡唑類化合物或其可藥用鹽的方法；本發(fā)明的又一目的在于提供含該類吡唑類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其用途。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案來達(dá)到的，本發(fā)明涉及通式為(I)的吡唑類化合物或其可藥用鹽。
式中，R1選自氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6亞烴基或(氨基)-C1-6烷基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基或者氰基取代，氨基為未被取代的或被1或2個(gè)C1-6烷基取代；Ar1如結(jié)構(gòu)式(II)或(III)所示 其中R2選自C2-6烯基或C2-6炔基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6亞烴基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基或者氰基取代；k＝0、1或2；l＝0、1或2；Ar2選自苯基、萘基、四氫萘基或雜芳基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)Ra基團(tuán)取代，每個(gè)Ra獨(dú)立地選自(30)C1-6烷基；
(31)C2-5烯基；(32)C2-5炔基；(33)C3-8環(huán)烷基；(34)C3-8雜環(huán)烷基；(35)苯基；(36)硝基；(37)鹵素原子；(38)-ORb；(39)-NRbS(O)mRc；(40)-S(O)mRb；(41)-SRb；(42)-S(O)2ORb；(43)-S(O)mNRbRc；(44)-NRbRc；(45)-O(CRdRe)nNRbRc；(46)-C(O)Rb；(47)-CO2Rb；(48)-CO2(CRdRe)nCONRbRc；(49)-OCORb；(50)-CN；(51)-CONRbRc；(52)-NRbCORc；(53)-OCONRbRc；(54)-NRbCOORc；(55)-NRdCONRbRc；(56)-CF3；(57)-OCHF2；(58)-OCF3；Rb、Rc彼此獨(dú)立地選自(15)氫；(16)C1-10烷基；
(17)C2-10烯基；(18)C2-10炔基；(19)-NH(C1-10烷基)；(20)-N(C1-10烷基)2；(21)C3-8環(huán)烷基；(22)C3-8環(huán)烷基-C1-10烷基；(23)C3-8雜環(huán)烷基；(24)C3-8雜環(huán)烷基-C1-10烷基；(25)芳基；(26)雜芳基；(27)芳基-C1-10烷基；(28)雜芳基-C1-10烷基；或Rb和Rc與相連的原子一起構(gòu)成4-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、S或N-Rd，雜原子的個(gè)數(shù)為0、1或2；Rd、Re彼此獨(dú)立地選自(13)氫；(14)C1-10烷基；(15)C2-10烯基；(16)C2-10炔基；(17)C3-8環(huán)烷基；(18)C3-8環(huán)烷基-C1-10烷基；(19)C3-8雜環(huán)烷基；(20)C3-8雜環(huán)烷基-C1-10烷基；(21)芳基；(22)雜芳基；(23)芳基-C1-10烷基；(24)雜芳基-C1-10烷基；或Rd和Rc與相連的原子一起構(gòu)成5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、S或N，雜原子的個(gè)數(shù)為0、1或2；m＝1、2；n＝1、2或3；
X如結(jié)構(gòu)式(IV)或(V)所示 其中R5選自氫、C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-3烷基-SO2-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-2烷基、C4-7雜環(huán)烷基、C4-7雜環(huán)烷基-C1-2烷基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))羥基、C1-3烷基、三氟甲基、鹵素基團(tuán)取代；C4-7雜環(huán)烷基、C4-7雜環(huán)烷基-C1-2烷基中雜原子選自O(shè)、N、S，雜原子個(gè)數(shù)為1或2個(gè)；或R5還可以選自苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、萘基或雜芳基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被一或多個(gè)Y基團(tuán)取代，Y是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、羥基、羥基-C1-4烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；蛘弑交酋；籖6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-2烷基、C1-8直鏈或支鏈烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10雙環(huán)烷基、C5-10雙環(huán)烷基-C1-2烷基、C6-10三環(huán)烷基或者C6-10三環(huán)烷基甲基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被1、2或3個(gè)羥基、C1-3烷基或鹵素原子取代，所述的基團(tuán)或者包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)、N、S；或R6還可以選自苯基、苯胺基、苯氧基、芐基、苯乙基、苯丙基或雜芳基，它們均為未被取代的或被一或多個(gè)Y基團(tuán)取代，Y是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、羥基、羥基-C1-4烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；蛘弑交酋；?；或R6進(jìn)一步是NR8R9，其中R8和R9與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，該雜環(huán)是未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、苯基、羥基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代；或R6和R7還可以與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，該雜環(huán)是未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、苯基、羥基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是Ar1選自結(jié)構(gòu)式(II)，R2選自C2-6烯基或C2-6炔基，優(yōu)選為C2-6炔基，更優(yōu)選為C2-4炔基；R3選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基、氰基取代；l＝0或1。
本發(fā)明的目的是還可以由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是Ar1選自結(jié)構(gòu)式(III)，R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基、氰基取代；k＝0或1，l＝0或1。
本發(fā)明的目的是還可以由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是Ar2選自苯基、萘基或雜芳基，優(yōu)選為苯基、雜芳基，更優(yōu)選為苯基；這些基團(tuán)均為未被取代的或被Ra基團(tuán)取代，取代基團(tuán)的個(gè)數(shù)為1、2或3個(gè)。
本發(fā)明的目的還可以是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是Ra選自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基、鹵素原子、-CN、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
本發(fā)明的目的還可以是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是X選自結(jié)構(gòu)式(IV)，R5選自C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-3烷基-SO2-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或C4-7雜環(huán)烷基，這些基團(tuán)為未被取代的或被羥基、三氟甲基或鹵素基團(tuán)取代。
本發(fā)明的目的還可以是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是X選自結(jié)構(gòu)式(IV)，R5選自苯基、芐基或雜芳基，這些基團(tuán)均為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)Y基團(tuán)取代，Y選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基或者三氟甲氧基，取代基團(tuán)Y的個(gè)數(shù)為1或2。
本發(fā)明的目的由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物，其特征是X選自結(jié)構(gòu)式(V)，R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-2烷基、C1-8直鏈或支鏈烷氧基或者C3-8環(huán)烷基，這些基團(tuán)為未被取代的或被羥基、C1-3烷基或鹵素原子所取代，取代基的個(gè)數(shù)優(yōu)選1或2個(gè)。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物或其可藥用鹽，其特征是X選自結(jié)構(gòu)式(V)，R6是NR8R9，其中R8和R9與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，優(yōu)選N；該雜環(huán)是未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物，其特征是X選自結(jié)構(gòu)式(V)，其中R6和R7與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，優(yōu)選N；該雜環(huán)是未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物，其特征是所述的化合物和酸成鹽，所用的酸選自有機(jī)酸或無機(jī)酸。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述通式為(I)的化合物，其特征是所用的有機(jī)酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、馬來酸或者對(duì)甲苯磺酸及其混合物；無機(jī)酸包括鹽酸、硫酸、磷酸或者甲磺酸及其混合物，優(yōu)選為鹽酸。
本發(fā)明的上述通式為(I)的典型化合物包括1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；N-(二環(huán)[3.1.0]己基-6-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；N-(二環(huán)[3.1.0]己基-3-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-3-酰胺；N-(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己基-3-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；本發(fā)明還提供一種含有藥物有效劑量的如通式(I)所述的化合物或其可藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。該藥物組合物的給要形式是以劑量單元的給藥形式。所述的劑量單元的給藥形式至少含有0.5-1000mg的所述的化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明中，“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂肪族碳?xì)浠?，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基等；“環(huán)烷基”指含單環(huán)的飽和脂肪族碳?xì)浠?，如環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。
在本發(fā)明中，“烯基”指至少含一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀非芳香族碳?xì)浠鶊F(tuán)，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯等。在“C2-6烯基”中指烯基碳原子為2-6個(gè)。
在本發(fā)明中，“炔基”指至少含一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀碳?xì)浠鶊F(tuán)，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。在“C2-6炔基”中指炔基碳原子為2-6個(gè)。
在本發(fā)明中，“烷氧基”指通過氧連接的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。
在本發(fā)明中，“鹵素原子”指氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明中，“雜芳基”指穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中每個(gè)環(huán)碳原子不大于7個(gè)并至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)且含有1-4個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)、N、S。按此定義，“雜芳基”包括但并非限定以下種類呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、茚滿基、茚基2，3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、1，4-苯并二惡烷基。當(dāng)雜芳基中含N原子時(shí)，“雜芳基”也包括其N-氧衍生物。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽的制備方法，具體包括1.當(dāng)X為結(jié)構(gòu)式(IV)時(shí)，其合成如路線一所示路線一 將酸(Ia)轉(zhuǎn)變?yōu)槠漉Ｂ龋捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法，如將(Ia)與氯化亞砜或三氯氧磷等回流反應(yīng)即可得到；將反應(yīng)所得到的中間體(Ib)與有機(jī)格氏試劑R5MnX1反應(yīng)得到化合物(I)，其中R1、Ar1、Ar2、R5如本發(fā)明上述之定義，X1指鹵素原子，優(yōu)選氯原子，合成方法參考TetrahedronLetters，1989，30，7369。
當(dāng)X為結(jié)構(gòu)式(IV)時(shí)，也可按路線二合成路線二 將中間體(Ib)按常規(guī)方法與(NH3/THF)反應(yīng)得到中間體(Ic)；將(Ic)與甲磺酰氯、吡啶混合脫水反應(yīng)得氰化物(Id)，其合成方法參考J.Am.Chem.Soc.1955，77，1701；中間體(Id)與格氏試劑反應(yīng)得化合物(I)，其中R1、Ar1、Ar2、R5如上述所定義，X1指鹵素原子，優(yōu)選氯原子。
2.當(dāng)X為結(jié)構(gòu)式(V)時(shí)，其合成如路線三所示路線三 中間體(Ib)與(Ie)可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備化合物(I)，本反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所用的堿選自無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、鈉氫、正丁基鋰等，或者有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺、六氫吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選為三乙胺。當(dāng)然，也可使用過量的中間體(Ie)來提供堿性環(huán)境。
3.當(dāng)Ar1為結(jié)構(gòu)式(II)時(shí)，其合成如路線四所示路線四 其中R1、R3、X、Ar2、l、R2如上所定義，X2指鹵素原子，優(yōu)選為碘或溴原子；中間體原料 可參考文獻(xiàn)Journal of MedicinalChemistry，1999，Vol.42769-776來制備；硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被⒃俎D(zhuǎn)變?yōu)閄2(即鹵素原子)可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法來制備。化合物(I)的制備需在催化劑存在條件下進(jìn)行，所用的催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀，優(yōu)選二(三苯基膦)二氯化鈀。
反應(yīng)所得的化合物(I)可按常規(guī)方法來成鹽，如凍干或析晶。
當(dāng)R1是甲基、Ar1是2，3-二氫苯并呋喃-5-基、Ar2是2，4-二氯苯基時(shí)，中間體(Ia)可按路線五合成
路線五 其中中間體2，3-二氫苯并呋喃可以2-溴苯酚為起始原料，參考Synthesis，1988，950-952的方法合成；中間體1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-)丙基-1-酮可由2，3-二氫苯并呋喃與丙酰氯在路易斯酸(如AlCl3、FeCl3、ZnCl2、BF3等)存在下反應(yīng)得到，優(yōu)選是AlCl3。其他各步合成可參考美國專利US.5,624,941。
本發(fā)明所得化合物通常以劑量單元給藥。所說的劑量單元可以更好的表述為將活性化合物與制藥賦形劑混合所得的藥物組合物。
在本發(fā)明所提供的藥物組合物中，通式(I)化合物或其可藥用鹽為活性化合物。通式(I)化合物或其可藥用鹽每天給藥的劑量選自0.01-100mg/kg，其中“mg”指通式(I)化合物或其可藥用鹽的計(jì)量單位，“kg”指哺乳動(dòng)物體重的計(jì)量單位，優(yōu)選為0.1-50mg/kg。對(duì)于人而言，每天給藥的劑量選自0.5-4000mg，優(yōu)選為0.5-1000mg。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，給藥的劑量依賴于許多因素，如病人的性別、年齡，病人所需預(yù)防或治療疾病的種類等。
將本發(fā)明所得化合物或其可藥用鹽與傳統(tǒng)的制藥載體混合可制備成各種單元形式，選用不同的方式給藥，如口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈、經(jīng)皮、局部或直腸。例如，為了便于口服，我們可將本發(fā)明所得藥物組合物制備成片劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液或懸浮液。
若需將本發(fā)明提供的藥物組合物制備成片劑，可向微粉化的活性化合物中加入潤(rùn)濕劑，然后和制藥輔料混合，所選用的輔料包括但并非限定以下種類硅膠、凝膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠。所制備的片劑也可用蔗糖、各種聚合物或其他合適的物質(zhì)來包衣以起到緩釋的效果。
將活性化合物與稀釋劑如乙二醇或甘油酯混合，然后將所得混合物罐裝于軟或硬的膠囊殼中便可制備得到凝膠膠囊粒。
將活性化合物與合適的甜味劑混合，再選用尼泊金甲酯或尼泊金丙酯作為防腐劑可制備得到糖漿或西也劑。
將活性化合物與分散劑、潤(rùn)濕劑或懸浮劑混合可制備得到水-分散粉末或顆粒。
將本發(fā)明所得藥物組合物可制備成栓劑以便于直腸給藥，所述的栓劑可用可可黃油或聚乙二醇這些在直腸中能熔化的材料來制備。
用含有藥學(xué)可接受分散劑或潤(rùn)濕劑如丙二醇、丁二醇或聚乙二醇的水懸浮液、等壓鹽水溶液、無菌或注射液可以注射、鼻內(nèi)或眼內(nèi)方式給藥。
助溶劑如醇類(乙醇)或乙二醇類(聚乙二醇或丙二醇)與表面活性劑(吐溫80)可以用來制備適于靜脈注射的水溶液。將活性化合物溶解于甘油三酸酯或甘油酯中所得油溶液可用于肌內(nèi)注射。
由于其顯著的特性，特別是對(duì)中樞受體高親合力及選擇性，以及其穿過血-腦屏障的能力，本發(fā)明所得通式(I)化合物或其可藥用鹽可以用來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明所得通式(I)化合物或其可藥用鹽也可以用來治療食欲紊亂，特別是可以作為食欲減退劑來治療精神分裂、神志不清、精神紊亂等疾病。


圖1受試化合物對(duì)DIO小鼠體重的影響圖；
圖2受試化合物對(duì)DIO小鼠體重減少量的影響圖。
具體實(shí)施例方式
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下述例子。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
在以下實(shí)施例或試驗(yàn)例中所用的簡(jiǎn)略符號(hào)表示NBSN-溴代丁二酰亞胺；NCSN-氯代丁二酰亞胺；DPPF1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵；Pd2dba3三(二苯亞甲基丙酮)二鈀；THF四氫呋喃；PCC氯鉻酸吡啶鹽；mp熔點(diǎn)；bp沸點(diǎn)；DMFN，N-二甲基甲酰胺。
實(shí)施例一1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備將1-氨基哌啶鹽酸鹽(1.6g、11.7mmol)、三乙胺(2.5ml)和CH2Cl2(50ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯](4.7g、11.7mmol)和CH2Cl2(80ml)組成的混合液滴加到上述反應(yīng)液中，自然升至室溫反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，分層，水層用CH2Cl2(2×100ml)反提，合并有機(jī)層，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1→20/1→10/1)得標(biāo)題化合物。[MS472(M+1)]將所得化合物(1.4g、2.8mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，通入干燥的鹽酸/乙醚液至PH＝1，攪拌析晶，過濾，真空干燥得標(biāo)題化合物鹽酸鹽。
1.中間體1-氨基哌啶鹽酸鹽的制備(制備方法參考US 5462960)將六氫吡啶(2.0ml)和水(6ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，加入醋酸(16ml)，然后向此反應(yīng)液中滴加亞硝酸鈉(9.1g)和水(20ml)組成的溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16小時(shí)。用二氯甲烷(2×100ml)提取，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮得油狀物2.34克。
將此油狀物(2.34g)和乙醚(80ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入氫化鋰鋁(2.38g)的乙醚(60ml)溶液，反應(yīng)液回流反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至0℃，向反應(yīng)液中依次加入水(2.3ml)、15％的氫氧化鈉溶液(2.3ml)和水(6.9ml)，過濾，固體用乙醚洗滌，濾液分層，合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，將油狀物溶于15毫升乙醚中，通入鹽酸氣至PH＝1，析出固體，過濾，干燥得標(biāo)題化合物。[mp142℃]2.中間體1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯的制備2.1 2，3-二氫苯并呋喃的制備將原料2-溴苯酚(86ml、0.8mol)、氫氧化鈉(96g、2.4mol)、水(1000ml)、芐基三丁基氯化銨(24g、0.08mol)、1，2-二氯乙烷(1000ml)和亞硫酸氫鈉(4.16g、0.04mol)投入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng)4小時(shí)(開始回流反應(yīng)劇烈)。冷卻，用2N鹽酸酸化至PH＝7左右，分層，水層用CH2Cl2(2×500ml)反提，合并有機(jī)層，用水(3×300ml)洗滌，干燥并用活性炭脫色。過濾，減壓濃縮干得中間體1-溴-2-(2-氯乙氧基)苯。[TLC石油醚/乙酸乙酯＝5∶1]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將鎂屑(36g、1.5mol)和THF(250ml)及少量碘投入到反應(yīng)瓶中，加入由上步中間體(220g、0.84mol)、1，2-二溴乙烷(9ml、0.084mol)和THF(1000ml)組成的混合液(100ml)，將反應(yīng)加熱至60℃引發(fā)反應(yīng)，用冰浴將反應(yīng)液冷卻至30℃-50℃，滴加剩余的反應(yīng)液，控制滴加速度，保內(nèi)溫30℃-50℃，約1小時(shí)滴加完，將反應(yīng)液加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)。冷卻，用2N HCl(300ml)酸化，分層，水層用乙醚(2×800ml)提取，合并有機(jī)層，依次用2NNaOH(2×100ml)、水(2×300ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干得標(biāo)題化合物。
2.2 1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙基-1-酮的制備將三氯化鋁(140g、1.05mol)和CH2Cl2(900ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至5℃左右，加入丙酰氯(96g、1.04mol)，保溫5-10℃，滴加上步中間體(110g、0.92mol)和CH2Cl2(100ml)混合溶液，保溫10℃左右反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中緩慢加入3N HCl(560ml)，分層，水層用CH2Cl2(500ml)提取。合并有機(jī)層，用2NHCl(2×400ml)洗滌，干燥并活性炭脫色。過濾，濃縮，正己烷析晶得標(biāo)題化合物。[TLC石油醚/乙酸乙酯＝10∶1]2.3 4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，4-二氧丁酸乙酯的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上步中間體(40g、0.23mol)和乙醚(500ml)加入到反應(yīng)瓶中，冷卻至-78℃，然后將1M、210ml的六甲基二硅烷鋰鹽的四氫呋喃溶液滴加到上述反應(yīng)液中，控溫?cái)嚢?5min，快速加入草酸二乙酯(32ml)，自然升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)，過濾，干燥得標(biāo)題化合物的鋰鹽。(淺黃色固體)2.4 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備將2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽(17g、80mmol)、上步中間體鋰鹽(23g、80mmol)和乙醇(125ml)投入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)，過濾，固體用乙醇和乙醚洗滌，干燥得黃色固體。
將此黃色固體(16g、35mmol)和醋酸(160ml)投入到反應(yīng)瓶中，加熱回流6小時(shí)，將此反應(yīng)液沖到冰水中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，合并有機(jī)層，依次用水、飽和鹽水各100ml洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物柱層析純化得標(biāo)題化合物。[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯＝10∶1→5∶1]2.5 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制備將上步中間體(7g、16.2mmol)和甲醇(60ml)投入到反應(yīng)瓶中，加入KOH(1.8g、32.4mmol)和水(60ml)組成的溶液，加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液沖到冰水中，用30％的鹽酸調(diào)PH＝2-3，析出固體，過濾，固體用水洗，干燥得標(biāo)題化合物。
將上步中間體(4g、7.8mmol)、SOCl2(40ml)和甲苯(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)。減壓濃縮干，用甲苯帶三次，得中間體1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯，直接用于投料。
實(shí)施例二4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯改為4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-酰氯。[MS537(M+1)]1. 4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-酰氯的制備1.1 1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮的制備制備方法同實(shí)施例一中2.2方法，不同之處在于將丙酰氯改為乙酰氯。
1.2 4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，4-二氧丁酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.3方法，不同之處在于將1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙基-1-酮改為1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮。
1.3 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.4方法，不同之處在于將4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，4-二氧丁酸乙酯改為4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，4-二氧丁酸乙酯。
1.4 4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備將上步中間體(10g、24mmol)、乙腈(100ml)和NBS(6.4g、36mmol)投入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過濾，減壓濃縮，加入二氯甲烷和水各100ml，分層，有機(jī)層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液濃縮干，殘余物柱層析純化得標(biāo)題化合物[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯＝10∶1]。
1.5 4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸的制備制備方法同實(shí)施例一中2.5方法，不同之處在于將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯]改為中間體[4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯]。
4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-酰氯的制備方法同實(shí)施例一中方法。
實(shí)施例三4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯改為4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-酰氯。[MS492(M+1)]1. 4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例二中1.4方法，不同之處在于將NBS改為NCS。
實(shí)施例四4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-)-1H-吡唑-3-酰胺的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將DMF(25ml)、水(0.05ml)、Zn(CN)2(1g)、CuCN(5g)、DPPF(16mg)和Pd2dba3(11mg)和化合物[4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-)-1H-吡唑-3-酰胺](8.0g)投入到反應(yīng)瓶中，脫氣后將反應(yīng)液加熱至140℃-150℃反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至80℃，向反應(yīng)液中依次加入體積比為4∶1∶4的飽和氯化銨溶液、濃氨水和水(100ml)，用二氯甲烷(2×100ml)提取，合并有機(jī)層，水洗、鹽水洗、干燥，過濾，柱層析純化得標(biāo)題化合物。[MS483(M+1)]實(shí)施例五1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]改為中間體1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯。[MS472(M+1)]1. 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯的制備1.1 6-溴-2，3-二氫苯并呋喃的制備在氮?dú)獗Ｏ聦⒁叶?1500ml)、1，4-二溴-2-氟苯(300g、1.18mol)和1-甲基-吡咯烷酮(160ml)投入到反應(yīng)瓶中，5min內(nèi)加入叔丁醇鉀(490g)，升溫至97℃-100℃反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至30℃，滴入水(600ml)，過濾，固體用乙二醇(130ml)洗滌，合并濾液，加入水(5200ml)，冷卻至15℃并放置1小時(shí)，過濾，固體水洗，真空干燥得中間體2-(2，5-二溴苯氧基)乙醇。
將上步中間體(291g、0.78mol)和甲苯(2100ml)投入到反應(yīng)瓶中，加入PBr3(42ml)，將此反應(yīng)液加熱至95℃反應(yīng)2小時(shí)，補(bǔ)加PBr3(5.8ml)繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫，加1NNaOH溶液(1800ml)，攪拌分層，有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，得中間體1，4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上步中間體(120g、0.387mol)、甲苯(280ml)和THF(630ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至-78℃，向反應(yīng)液中滴加1.6M正丁基鋰的正己烷溶液(235ml)，控制滴加速度保內(nèi)溫低于-70℃，滴加后保溫反應(yīng)40min。向反應(yīng)液中加入醋酸(2.1ml)，0℃左右加水(600ml)，分層，有機(jī)層用0.5N、KOH溶液(2×300ml)和水(270ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，殘余物用正己烷冷卻析晶得標(biāo)題化合物。
1.2 1-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)丙-1-酮的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將鎂屑(2.8g、0.117mol)和中間體[6-溴-2，3-二氫苯并呋喃](20g、0.1mol)和THF(125ml)組成的溶液(12.5ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱引發(fā)反應(yīng)，保此溫度滴加剩余溶液，滴完后繼續(xù)保溫反應(yīng)40min。將上述反應(yīng)液冷卻至0℃，滴加丙醛(10.8g)和THF(50ml)組成的溶液，滴完后自然升至室溫反應(yīng)40min。用CH2Cl2(600ml)提取，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾濃縮得油狀物，將此油狀物溶于中CH2Cl2(200ml)，加入PCC(36g)和CH2Cl2(400ml)組成的溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min。反應(yīng)液依次用水、鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物柱層析純化得標(biāo)題化合物(白色固體)。[MS177(M+1)]1.3 4-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-甲基-2，4-二氧丁酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.3方法，不同之處在于將1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙-1-酮改為1-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)丙-1-酮。
1.4 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.4方法，不同之處在于將4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，4-二氧丁酸乙酯的鋰鹽改為4-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-甲基-2，4-二氧丁酸乙酯鋰鹽。
1.5 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制備制備方法同實(shí)施例一中2.5方法。
將上步中間體(4g、7.8mmol)、SOCl2(40ml)和甲苯(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮干，用甲苯帶三次，得中間體1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯，直接用于投料。
實(shí)施例六4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]改為中間體[4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-酰氯]。[MS537(M+1)]1.4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-酰氯的制備1.1 1-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酮的制備制備方法同實(shí)施例五中1.2方法，不同之處在于將丙醛改為乙醛。
1.2 4-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-2，4-二氧丁酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.3方法，不同之處在于將1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙基-1-酮改為1-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酮。
1.3 1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.4方法，不同之處在于將4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，4-二氧丁酸乙酯改為4-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-2，4-二氧丁酸乙酯。
1.4 4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例二中1.4方法。不同之處在于將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯改為1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
1.5 4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸的制備制備方法同實(shí)施例一中2.5方法，不同之處在于將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯改為4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-)-1H-吡唑-3-酰氯的制備方法同實(shí)施例一中方法。
實(shí)施例七4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]改為中間體[4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-酰氯]。[MS493(M+1)]1. 4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例二中1.4方法，不同之處在于將NBS改為NCS，將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯改為1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
實(shí)施例八4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例四，不同之處在于將化合物[4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]改為化合物[4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]。[MS483(M+1)]實(shí)施例九1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備方法一將化合物[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺](5.5g)和乙酸乙酯(20ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至內(nèi)溫10℃-15℃，加入(Ph3P)2PdCl2(42mg)和CuI(12mg)，通入氮?dú)饷撗跞危缓笤诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下加三乙胺(2ml)和三甲基硅乙炔(1.4g)，室溫下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。過濾，固體依次用乙酸乙酯、水洗滌，合并濾液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮干，殘余物柱層析純化得標(biāo)題化合物。[MS454(M+1)]方法二制備方法同實(shí)施例九中方法一，不同之處在于將化合物[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]改為化合物[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-溴苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]。
實(shí)施例十4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例九中方法一，不同之處在于將化合物[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]改為[4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]。[MS519(M+1)]實(shí)施例十一4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例九中方法一，不同之處在于將化合物[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]改為化合物[4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺]。[MS475(M+1)]實(shí)施例十二N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將1-氨基哌啶鹽酸鹽改為環(huán)己胺。[MS471(M+1)]實(shí)施例十三1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將1-氨基哌啶鹽酸鹽改為4-甲基-環(huán)己胺。[MS485(M+1)]實(shí)施例十四N-(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己基-3-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將1-氨基哌啶鹽酸鹽改為3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己基-3-氨。[MS470(M+1)]1. 3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己基-3-氨的制備(參考US.4183857)在攪拌下，將60％的氫化鈉(43.3g、1.01mol)懸浮在甲苯(200ml)中，向此反應(yīng)液中加入少許丙烯酸乙酯(100.1g、1mol)和氯代醋酸乙酯(122.6g、1mol)的混合物，接著加入幾滴乙醇。誘導(dǎo)反應(yīng)大約1小時(shí)之后，開始有氣體和熱量平穩(wěn)地釋放。然后，滴加剩余的酯化試劑，在此過程中，用冰浴冷卻，使反應(yīng)溫度保持在30°-38℃之間。加入完畢(4小時(shí))，將混合物放冷，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得無色液體(順，反)-1，2-環(huán)丙烷二羧酸二乙酯。bp78°-89℃(0.7托)將上步中間體(190.1g、1.02mol)、氫氧化鈉(116.0g、2.90mol)及水(780ml)投入反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng)5小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，殘余的溶液用稍許過量的12N鹽酸(268ml，3.2mol)酸化。將所得混合物汽提至干。固體殘余物用熱的乙酸乙酯提取(3×500ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)。過濾，濾液濃縮干得中間體(順，反)-1，2-環(huán)丙烷羧酸。
將上步中間體(128.1g、0.984mol)、水(100ml)和苯甲胺(105.5g、0.984mol)投入到反應(yīng)瓶中，于180℃下反應(yīng)2小時(shí)。將混合物放冷一些，再將此溫?zé)岬幕旌衔锞徛齼A入異丙醇(1000ml)中。放冷析晶，過濾得中間體3-(苯甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
方法A.
在冰浴冷卻下將上步中間體(142.3g、0.707mol)分批加入到氫化鋰鋁(105.6g、1.59mol)/四氫呋喃(2000ml)的混合液中，加入過程中將混合物的溫度保持在15℃以下。加完后升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，然后于室溫放置過夜。加入50％氫氧化鈉溶液(200ml)，再加入水(150ml)，攪拌。加入硅藻土，將混合物過濾除去無機(jī)鹽。將濾液干燥(MgSO4)。蒸去溶劑，殘余物在幾滴Dow Coming Antifoam A的存在下蒸餾得3-(苯甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷，bp73°-74℃(0.01托)。
方法B.
將(順，反)-1，2-環(huán)丙烷羧酸(63.2g、0.486mol)分批加入亞硫酰氯(150ml)中，回流1小時(shí)，然后進(jìn)行汽提。將殘余物蒸餾得順-1，2-環(huán)丙烷二羧酸酐，bp.134℃(10托)。將苯甲胺(2.14g、0.02mol)小心加入到所得中間體(2.24g、0.02mol)中，此混合物于180℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后，殘余物用異丙醇重結(jié)晶得白色針狀物3-(苯甲基)-3-氮雜雙環(huán)(3，1，0)己烷-2，4-二酮，mp.90°-91℃。
將70％的二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉在苯中的冷溶液(0°)(305ml、1.09mol)用乙醚(600ml)稀釋，加入所得白色針狀物(48.7g、0.24mol)。所得混合物于0°攪拌半小時(shí)，回流3小時(shí)。于室溫放置過夜后，小心地加入冷水將過量的金屬氫化物破壞。將混合物過濾。傾出乙醚層，水層再用乙醚提取。合并有機(jī)提取液，干燥(MgSO4)。減壓蒸去乙醚和2-甲氧基乙醇，得油狀物3-(苯甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷，bp.79°-80℃(0.01托)。
在150ml乙醇中，在帕爾裝置下(最初63psig，室溫)，將上步中間體(40.5g、0.234mol)催化氫化(10％鈀碳2.05g)過夜。過濾除去催化劑后，經(jīng)40cm Vigreux柱蒸去少許乙醇，收集bp110°-114℃的餾分得3-氮雜雙環(huán)(3，1，0)己烷。
將上步中間體(2.0毫升)和水(6毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，加入醋酸(16毫升)，然后向此反應(yīng)液中滴加亞硝酸鈉(9.1克)和水(20毫升)組成的溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16小時(shí)，用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮得油狀物2.5克。
將此油狀物(2.5克)和乙醚(80毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入氫化鋰鋁(2.38克)的乙醚(60毫升)溶液，反應(yīng)液回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至0℃，向反應(yīng)液中加入2.3毫升水、2.3毫升15％的氫氧化鈉溶液和6.9毫升水，過濾，固體用乙醚洗滌，濾液分層，合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，干燥，濃縮干，將油狀物溶于15毫升乙醚中，通入鹽酸氣至PH＝1，析出固體，過濾，干燥得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例十五1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]改為中間體[1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]。[MS451(M+1)]1.1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯的制備1.1 1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.4方法，不同之處在于將2，4-二氯苯肼鹽酸鹽改為4-氯-2-甲基苯肼鹽酸鹽。
1.2 1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制備制備方法同實(shí)施例一中2.5方法，不同之處在于將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯改為1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
將上步中間體(4g、7.8mmol)、SOCl2(40ml)和甲苯(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮干，用甲苯帶三次，得中間體1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯，直接用于投料。
實(shí)施例十六1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制備制備方法同實(shí)施例一，不同之處在于將中間體[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]改為中間體[1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯]。[MS451(M+1)]1. 1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯的制備1.1 1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備制備方法同實(shí)施例一中2.4方法，不同之處在于將2，4-二氯苯肼鹽酸鹽改為2-氯-4-甲基苯肼鹽酸鹽。
1.2 1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制備制備方法同實(shí)施例一中2.5方法，不同之處在于將1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯改為1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
將上步中間體(4g、7.8mmol)、SOCl2(40ml)和甲苯(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮干，用甲苯帶三次，得中間體1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰氯，直接用于投料。
試驗(yàn)例一新化合物對(duì)DIO小鼠減肥作用的初步評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康挠^察HH-SR-A、HH-SR-I對(duì)DIO小鼠(diet-induced obese mice，飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠)的減肥作用。
HH-SR-A1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺鹽酸鹽；HH-SR-I1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺鹽酸鹽；
陽性化合物1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺鹽酸鹽。(即SR-141716)受試動(dòng)物種屬、品系C57BL/6J小鼠來源中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)SYXK(滬)2004-2005性別雄性飼養(yǎng)條件SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)，溫度22-24℃，濕度45-80％，光照150-300Lx，12小時(shí)晝夜交替。
試驗(yàn)方法雄性C57BL/6J小鼠，飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房中(溫度22-24℃，濕度45-80％，光照150-300Lx，12小時(shí)晝夜交替)。4周齡時(shí)開始高脂飼料(購自美國Research Diet公司，D12492i，60％脂肪含量)喂養(yǎng)，10-14周后，形成飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠模型，同時(shí)設(shè)置一組正常對(duì)照小鼠，喂以正常飼料(D12450Bi，10％脂肪含量)。DIO小鼠按體重分組，每組9只。具體分組如下模型對(duì)照口服給與1％CMC陽性對(duì)照10mg/kgHH-SR-A10mg/kgHH-SR-A30mg/kgHH-SR-I10mg/kg另設(shè)一組正常對(duì)照組喂以含10％fat的飼料各組動(dòng)物于每日熄燈前口服給藥，連續(xù)5周。定期檢測(cè)如下指標(biāo)1、每日定期測(cè)定體重和攝食量2、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)取血，測(cè)定空腹血糖FBG、甘油三酯TG、尿酸UA、尿素UREA、果糖胺FRU、白蛋白ALB、總蛋白TP、總膽固醇CHOL、高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇LDL-C等血清生化指標(biāo)，然后處死動(dòng)物，取肝臟、腎臟、胰腺、脾臟及特定脂肪組織稱重并計(jì)算器官系數(shù)。
數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析1、采用均值±SD及Student-t test對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析試驗(yàn)結(jié)果一、DIO小鼠模型制備雄性C57BL/6J小鼠，于4周齡時(shí)開始飼以含脂肪60％的飼料，每周定期稱重，高脂飼料喂養(yǎng)小鼠的體重與10％脂肪飼料喂養(yǎng)的小鼠相比，明顯增加，喂養(yǎng)12周后，60％fat組小鼠平均體重比正常飼料喂養(yǎng)小鼠增加了近10g，形成飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠(見表1)。
表1、高脂飼料喂養(yǎng)后對(duì)C57小鼠體重的影響

二、受試藥物對(duì)DIO小鼠體重的影響DIO小鼠口服給藥期間，模型對(duì)照組小鼠體重保持穩(wěn)定。
DIO小鼠口服給與10mg/kg的HH-SR-I 4天后，體重比給藥前下降了3.3g，給藥14天時(shí)，體重下降了4.9g，到給藥35天后實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，HH-SR-I組小鼠體重比給藥前下降了6.0g。與模型對(duì)照組相比，HH-SR-I組小鼠體重明顯減輕(P＜0.05)。提示HH-SR-I對(duì)DIO小鼠具有明顯的減肥作用，其活性與陽性對(duì)照藥類似。
DIO小鼠口服給與10mg/kg的HH-SR-A后，體重出現(xiàn)輕微下降，口服給與30mg/kg的HH-SR-A后，體重下降較為明顯。給藥14天后，30mg/kgHH-SR-A組小鼠體重比給藥前下降了4.2g，此后體重下降值出現(xiàn)小幅波動(dòng)，到給藥結(jié)束時(shí)，30mg/kgHH-SR-A組小鼠體重比給藥前下降3.7g。提示HH-SR-A具有一定的減肥作用。以上結(jié)果見表2、3及圖1、2。
試驗(yàn)結(jié)論
HH-SR-I劑量為10mg/kg時(shí)對(duì)DIO小鼠具有非常明顯的減肥作用。HH-SR-A對(duì)DIO小鼠具有一定的減肥作用，劑量為30mg/kg時(shí)減肥效果較為明顯。
表2受試藥物對(duì)DIO小鼠體重的影響(均值±SD)

*，P＜0.05；與模型對(duì)照組相比表3受試藥物對(duì)DIO小鼠體重減少量的影響(均值±SD)

*，P＜0.05；**，P＜0.01；***，P＜0.001，與模型對(duì)照組相比
權(quán)利要求
1.一種通式為(I)的吡唑類化合物或其可藥用鹽 式中，R1選自氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6亞烴基或(氨基)-C1-6烷基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基或者氰基取代，氨基為未被取代的或被1或2個(gè)C1-6烷基取代；Ar1如結(jié)構(gòu)式(II)或(III)所示 其中R2選自C2-6烯基或C2-6炔基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6亞烴基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基或者氰基取代；k＝0、1或2；l＝0、1或2；Ar2選自苯基、萘基、四氫萘基或雜芳基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)Ra基團(tuán)取代，每個(gè)Ra獨(dú)立地選自(1)C1-6烷基；(2)C2-5烯基；(3)C2-5炔基；(4)C3-8環(huán)烷基；(5)C3-8雜環(huán)烷基；(6)苯基；(7)硝基；(8)鹵素原子；(9)-ORb；(10)-NRbS(O)mRc；(11)-S(O)mRb；(12)-SRb；(13)-S(O)2ORb；(14)-S(O)mNRbRc；(15)-NRbRc；(16)-O(CRdRe)nNRbRc；(17)-C(O)Rb；(18)-CO2Rb；(19)-CO2(CRdRe)nCONRbRc；(20)-OCORb；(21)-CN；(22)-CONRbRc；(23)-NRbCORc；(24)-OCONRbRc；(25)-NRbCOORc；(26)-NRdCONRbRc；(27)-CF3；(28)-OCHF2；(29)-OCF3；Rb、Rc彼此獨(dú)立地選自(1)氫；(2)C1-10烷基；(3)C2-10烯基；(4)C2-10炔基；(5)-NH(C1-10烷基)；(6)-N(C1-10烷基)2；(7)C3-8環(huán)烷基；(8)C3-8環(huán)烷基-C1-10烷基；(9)C3-8雜環(huán)烷基；(10)C3-8雜環(huán)烷基-C1-10烷基；(11)芳基；(12)雜芳基；(13)芳基-C1-10烷基；(14)雜芳基-C1-10烷基；或Rb和Rc與相連的原子一起構(gòu)成4-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、S或N-Rd，雜原子的個(gè)數(shù)為0、1或2；Rd、Re彼此獨(dú)立地選自(1)氫；(2)C1-10烷基；(3)C2-10烯基；(4)C2-10炔基；(5)C3-8環(huán)烷基；(6)C3-8環(huán)烷基-C1-10烷基；(7)C3-8雜環(huán)烷基；(8)C3-8雜環(huán)烷基-C1-10烷基；(9)芳基；(10)雜芳基；(11)芳基-C1-10烷基；(12)雜芳基-C1-10烷基；或Rd和Re與相連的原子一起構(gòu)成5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、S或N，雜原子的個(gè)數(shù)為0、1或2；m＝1、2；n＝1、2或3；X如結(jié)構(gòu)式(IV)或(V)所示 其中R5選自氫、C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-3烷基-SO2-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-2烷基、C4-7雜環(huán)烷基、C4-7雜環(huán)烷基-C1-2烷基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))羥基、C1-3烷基、三氟甲基、鹵素基團(tuán)取代；C4-7雜環(huán)烷基、C4-7雜環(huán)烷基-C1-2烷基中雜原子選自O(shè)、N、S，雜原子個(gè)數(shù)為1或2個(gè)；或R5選自苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、萘基或雜芳基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被一或多個(gè)Y基團(tuán)取代，Y是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、羥基、羥基-C1-4烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；蛘弑交酋；?；R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-2烷基、C1-8直鏈或支鏈烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10雙環(huán)烷基、C5-10雙環(huán)烷基-C1-2烷基、C6-10三環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基甲基，這些基團(tuán)均為未被取代的或被1、2或3個(gè)羥基、C1-3烷基或鹵素原子取代，或者所述的基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)、N、S；或R6選自苯基、苯胺基、苯氧基、芐基、苯乙基、苯丙基或雜芳基，它們均為未被取代的或被一或多個(gè)Y基團(tuán)取代，Y是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、羥基、羥基-C1-4烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；⒈交酋；?；或R6是NR8R9，其中R8和R9與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，該雜環(huán)為未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、苯基、羥基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代；或R6和R7與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，該雜環(huán)為未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、苯基、羥基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的Ar1選自結(jié)構(gòu)式(II)，R2選自C2-6烯基或C2-6炔基，優(yōu)選C2-6炔基，更優(yōu)選C2-4炔基；R3選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，優(yōu)選氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基或者氰基取代；l＝0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的Ar1選自結(jié)構(gòu)式(III)，R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基為未被取代的或被鹵素、羥基或者氰基取代；k＝0、1，l＝0或1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的Ar2選自苯基、萘基或雜芳基，優(yōu)選為苯基、雜芳基，更優(yōu)選為苯基；這些基團(tuán)均為未被取代的或被Ra基團(tuán)取代，取代基團(tuán)的個(gè)數(shù)為1、2或3個(gè)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的化合物或其可藥用鹽中取代基團(tuán)Ra選自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基、鹵素原子、-CN、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的化合物或其可藥用鹽中X選自結(jié)構(gòu)式(IV)，R5選自C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-3烷基-SO2-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或C4-7雜環(huán)烷基，這些基團(tuán)為未被取代的或被羥基、三氟甲基或鹵素基團(tuán)取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的X選自結(jié)構(gòu)式(IV)，R5選自苯基、芐基或雜芳基，這些基團(tuán)均為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)Y基團(tuán)取代，Y選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基或者三氟甲氧基，取代基團(tuán)Y的個(gè)數(shù)為1、2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的X選自結(jié)構(gòu)式(V)，R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-2烷基、C1-8直鏈或支鏈烷氧基、C3-8環(huán)烷基，這些基團(tuán)為未被取代的或被羥基、C1-3烷基或鹵素原子所取代，取代基的個(gè)數(shù)優(yōu)選1或2個(gè)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的X選自結(jié)構(gòu)式(V)，R6是NR8R9，其中R8和R9與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，優(yōu)選N；該雜環(huán)是未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的X選自結(jié)構(gòu)式(V)，其中R6和R7與相連的氮原子一起構(gòu)成4-10元的飽和或不飽和的單或雙雜環(huán)，雜原子選自O(shè)、N、S，優(yōu)選N；該雜環(huán)是未被取代的或被C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、鹵素原子或三氟甲基所取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的化合物和酸成鹽，所用的酸選自有機(jī)酸或無機(jī)酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的有機(jī)酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、馬來酸或者對(duì)甲苯磺酸及其混合物；無機(jī)酸包括鹽酸、硫酸、磷酸或者甲磺酸及其混合物，優(yōu)選為鹽酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的化合物包括1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；N-(二環(huán)[3.1.0]己基-6-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；N-(二環(huán)[3.1.0]己基-3-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-3-酰胺；N-(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己基-3-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
14.一種制備權(quán)利要求1所述化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于當(dāng)X為結(jié)構(gòu)式(IV)時(shí)，通式(I)化合物按路線一或路線二制備路線一 路線二 其中R1、Ar1、Ar2、R5如權(quán)利要求1所定義，R5MnX1、R5MgX1都為有機(jī)格氏試劑，X1選自鹵素原子，優(yōu)選氯原子。
15.一種制備權(quán)利要求1所述化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于當(dāng)X為結(jié)構(gòu)式(V)時(shí)，通式(I)化合物按路線三制備路線三 其中R1、Ar1、Ar2、R6、R7如權(quán)利要求1所定義；(Ib)與(Ie)的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所用的堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，無機(jī)堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、鈉氫或者正丁基鋰及其組合物；有機(jī)堿包括吡啶、三乙胺、六氫吡啶、N-甲基哌嗪或者4-二甲氨基吡啶及其組合物，優(yōu)選三乙胺。
16.一種制備權(quán)利要求1所述化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于當(dāng)Ar1為結(jié)構(gòu)式(II)時(shí)，通式(I)化合物按路線四制備路線四 其中R1、R2、R3、X、Ar2、1如權(quán)利要求1所定義，X2指鹵素原子，優(yōu)選溴原子或碘原子，更優(yōu)選碘原子；本反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，所用催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀，優(yōu)選二(三苯基膦)二氯化鈀。
17.一種含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于其給藥形式是以劑量單元的給藥形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于所述的劑量單元的給藥形式至少含有0.5-1000mg的所述的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的吡唑類化合物或其可藥用鹽，式中R
文檔編號(hào)A61K31/4155GK101037413SQ20061005703
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2006年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 姜濤, 楊寶海, 胡春勇 申請(qǐng)人:孫飄揚(yáng)