專利名稱：三嗪氮氧化物及合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物制備方法，涉及三嗪氮氧化物的制備，主要涉及一類3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的制備方法，并在低氧選擇性抗腫瘤藥物中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是影響人類生命健康的一類重要疾病，在所有腫瘤中，實體瘤(solid tumors)占了90％以上。研究表明低氧是腫瘤發(fā)展中必經(jīng)的過程，也是實體瘤對放療、化療產(chǎn)生耐受的重要原因之一，和腫瘤的轉(zhuǎn)移之間關(guān)系密切(Shannon A.M.，et al，Cancer Treat.Rev.，2003，29(4)，297-307)，并是腫瘤患者預(yù)后獨立指標。盡管低氧是大多數(shù)實體瘤微環(huán)境的基本特征之一，是腫瘤對一些抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一，但是它的存在也為靶向性的腫瘤治療提供了機會。因此以腫瘤低氧為靶點進行腫瘤治療的方法非常重要，在這方面的研究非?；钴S，主要方法包括生物還原藥物的研制，以低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)為靶點的腫瘤治療，低氧調(diào)控的基因治療，生物還原藥物與基因聯(lián)合治療。而低氧選擇性生物還原藥物就是其中發(fā)展的一個重要熱點。
生物還原藥物是人們多年研究得出的一類有效的低氧抗腫瘤前藥，它在還原性環(huán)境(低氧或還原酶存在)中能被還原生成或者釋放出細胞毒性較高的活性物，達到治療作用，而在有氧存在或者正常細胞中還原的中間體可被重新氧化回來，而起到保護正常細胞的作用。
目前研究比較廣泛的主要包括四類芳基硝基類、醌類、N-氧化物及金屬配合物。。
N-氧化物是上世紀80年代從抗瘧疾藥物中發(fā)展起來的一類低氧選擇性抗腫瘤試劑，代表化合物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(俗名替拉扎明，tirapazamine，TPZ，Win59075，SR4233)等，替拉扎明是一種新型的生物還原活性物，最早用于臨床研究的一類生物還原藥物，它在腫瘤組織乏氧細胞內(nèi)能夠被還原生成一種具有細胞毒性作用的代謝產(chǎn)物。這種代謝產(chǎn)物對乏氧細胞的殺傷作用顯著超過它的母體化合物，使腫瘤組織內(nèi)乏氧細胞死亡，可以同時顯著增加腫瘤放射治療及腫瘤一系列化學(xué)治療藥物的抗腫瘤作用，因而作為一種新穎的乏氧細胞增敏劑被引入基礎(chǔ)及臨床實驗。已處于II/III期臨床。
雖然替拉扎明有較高的活性，也存在一些毒副作用如在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)體內(nèi)擴散能力有限，并能引起患者的肌肉痙攣等(Senan S.et al，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1994，29(2)，379-82.；Luo，Chuanhuan et al，F(xiàn)aming ZhuanliShenqing Gongkai Shuomingshu，2003，6pp)，因此針對其存在的問題，引入一些親脂性基團提高其擴散能力，得到低毒高效的N-氧類生物還原試劑非常重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，具有如下結(jié)構(gòu)通式 其中R1為氫、甲基、甲氧基、氯和硝基；R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基及取代芐基；當R1為甲基時，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基及取代芐基中任一種。
當R1為甲氧基時，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基及取代芐基中任一種。
R1為氯時，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基及取代芐基中任一種。
R1為硝基時，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基及取代芐基中任一種。
當R1為甲基，R2為烷基時，m＝3-10；R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；R2為取代芐基時，R4為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
當R1為甲氧基，R2為烷基時，m＝3-10；R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；R2為取代芐基時，R4為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
當R1為氯，R2為烷基時，m＝3-10；R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；R2為取代芐基時，R4為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
當R1為硝基，R2為烷基時，m＝3-10；R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；R2為取代芐基時，R4為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
當R1為甲基、甲氧基、氯、硝基和氫時，當R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基、取代芐基中任一種時，n＝0或1。
本發(fā)明發(fā)第二個目的是提供3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的制備方法，具體通過以下步驟實現(xiàn)(1)化合物I1-4(取代鄰硝基苯胺)與三光氣反應(yīng)制得化合物II1-4(取代鄰硝基苯異氰酸酯)，然后與無水氨氣反應(yīng)得化合物III1-4(取代鄰硝基苯基脲)，化合物III1-4在堿性條件下環(huán)合，酸化得化合物IV1-4(3-羥基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物)，化合物IV1-4用POCl3作用得化合物V1-4(3-氯-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物)；(2)化合物V1-4與C4-C10的脂肪胺，C3-C6環(huán)烷基胺，取代芳胺及取代芐胺等伯胺反應(yīng)制得化合物VI1-20(3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物)，化合物VI再與冰乙酸/過氧化氫作用得目標化合物VII(3-取代氨基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物)。
其中化合物IV1-4可參照文獻方法制得(F.J.Wolf et al，J.Amer.Chem.Soc.，1954，4611-4613)，化合物V1-4可參考文獻方法制得(R.F.Robbins et al，J.Chem.Soc.，1957，3186-3194)。參見反應(yīng)式化合物V與C4-C10的脂肪胺，C3-C6環(huán)烷基胺，取代芳胺及取代芐胺等伯胺縮合得各種3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物VI1-20，VI1-20以雙氧水和冰醋酸氧化得到3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物VII1-20。
(3)含硝基化合物VII21-25按如下反應(yīng)路線合成得到化合物IV1與混酸在不同條件下硝化得3-羥基-1，2，4-6或7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(IV5，6)?；衔颕V5，6與POCl3作用得3-氯-1，2，4-6或7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(V5，6)?；衔颲6與C4-C10脂肪胺，C3-C6環(huán)烷基胺，取代芳胺及取代芐胺縮合得到3-取代胺基-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(VI21-25)，3-取代胺基-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(VI21-25)在雙氧水乙酸體系中氧化得到3-取代胺基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII21-25)。
本發(fā)明3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成路線為當R2為甲基，甲氧基，氯時，按以下路線合成 當R2為硝基時按下面路線合成
本發(fā)明的第三個目的是提供3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物在制備低氧選擇性抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明針對TPZ的特點，已經(jīng)合成了一類3-位取代的TPZ類似物，藥理測試表明其活性和低氧選擇性均高于TPZ本身(Faqin Jiang.Et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(16)，4209-4213)，為了進一步考察A環(huán)取代基對活性和低氧選擇性的影響，本發(fā)明合成了一系列A環(huán)帶給電子或吸電子取代基的TPZ衍生物，以期待找到更高活性和選擇性的一類藥物。
本發(fā)明的特點以是以TPZ為先導(dǎo)物，對其苯環(huán)及3位的氨基進行改造，設(shè)計合成了一類3-取代氨基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，并對合成的化合物進行了低氧下及正常狀態(tài)下對體外抗腫瘤細胞活性進行了測試，結(jié)果表明所有受試化合物的抗腫瘤活性及低氧選擇性與TPZ相比均有一定提高。本發(fā)明設(shè)計合理，操作簡便，為低氧選擇性抗腫瘤藥物提供新的活性組分。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1目的化合物的詳細步驟三光氣39.6g(0.13mol)溶于30ml甲苯中，室溫氮氣保護下滴加含取代鄰硝基苯胺(I1-4)0.2mol及三乙胺27.6ml(0.2mol)的甲苯溶液，30min內(nèi)滴加完畢，升溫到甲苯回流溫度，3h后得到鄰硝基異氰酸酯(II1-4)，冷卻，無需分離直接通入無水氨氣30min，過濾，依次以石油醚和熱水洗滌得取代鄰硝基脲(III1-4)，以30％的氫氧化鈉環(huán)合得到3-羥基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物(IV1-4)，3-羥基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物(IV1-4)與POCl3取代得到3-Cl-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物(V1-4)，V與C4-C10脂肪胺，C3-C6環(huán)烷基胺，取代芳胺及取代芐胺縮合得到3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物VI1-20，VI1-20在雙氧水乙酸體系中氧化得到3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物VII1-20。
實施例2含硝基取代的目標產(chǎn)物的合成步驟于3-羥基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(IV1)2.5g(15.34mmol)中滴加50ml混酸，室溫攪拌2小時，加熱至60℃或100℃，加熱4小時，冷卻，加入大量冰水，有固體產(chǎn)生，過濾，水洗，干燥得3-羥基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(IV5，6)。3-羥基-1，2，4-6或7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(IV5，6)0.5g(2.40mmol)中加入5ml POCl3，加熱回流6h，蒸除未反應(yīng)完的POCl3，加入冰水，二氯甲烷提取，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1為洗脫劑柱層析得產(chǎn)物3-氯-1，2，4-6或7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(V5，6)。取0.5g(2.21mol)3-氯-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(V6)與C4-C10脂肪胺，C3-C6環(huán)烷基胺，取代芳胺及取代芐胺縮合得到取代-3-氨基-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(VI21-25)，3-取代胺基-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(VI21-25)在雙氧水乙酸體系中氧化得到3-取代胺基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII21-25)。
實施例33-羥基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(IV1)參照文獻方法(F.J.Wolf et al，J.Amer.Chem.Soc.，1954，4611-4613)制得。
MS(EI)164(M+1)；1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28～7.34(m，2H)，3.34(s，1H)；IR(KBr)3421，2814，1681，1615，1483，1419，1344，1309，1137，778。
實施例43-Cl-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(V1)參考文獻方法(R.F.Robbins et al，J.Chem.Soc.，1957，3186-3194)制得。
MS(EI)183(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.45(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(d，2H，J＝4.0Hz)，7.78～7.81(m，1H)；IR(KBr)3079，3038，2218，1979，1859，1664，1608，1569，1488，1451，1412，1357，1323，1267，1210，1180，1124，1085，967，767。
實施例53-Cl-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1-氧化物(V2)參考實施例4方法制得。
MS(EI)197(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.199(s，1H)，7.877～7.898(d，1H，J＝8.4Hz)，7.810～7.837(d，1H，J＝8.4Hz)，2.612(s，3H)。
實施例63-Cl-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1-氧化物(V3)參考上述實施例4方法制得。
MS(EI)213(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.877～7.899(d，1H，J＝8.8Hz)，7.658～7.664(s，1H)，7.603～7.634(d，1H，J＝8.8Hz)，4.012(s，3H)。
實施例73-Cl-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1-氧化物(V4)參考上述實施例4方法制得。
MS(EI)217(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)8.404(s，1H)，7.922～7.978(m，2H)。
實施例83-Cl-1，2，4-6-硝基-苯并三嗪-1-氧化物，按實施例2所述方法，3-羥基-1，2，4-6-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(IV5)0.5g(2.40mmol)與5ml POCl3，加熱回流6h，蒸除POCl3，加入冰水，二氯甲烷提取，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1為洗脫劑柱層析得產(chǎn)物3-氯-1，2，4-6-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(V5)0.44g，收率81.2％。
MS(EI)228(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ9.263(s，1H)，8.738～8.766(d，1H，J＝9.2Hz)，8.172～8.195(d，1H，J＝9.2Hz)。
實施例93-Cl-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物，按實施例2所述方法，3-羥基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(IV5)0.5g(2.40mmol)與5ml POCl3，加熱回流6h，蒸除POCl3，加入冰水，二氯甲烷提取，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1為洗脫劑柱層析得產(chǎn)物3-氯-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(V5)0.46g，收率84.4％。
MS(EI)228(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.980(s，1H)，8.439～8.467(d，1H，J＝9.2Hz)，8.117～8.140(d，1H，J＝9.2Hz)。
實施例103-乙胺基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(VI1)0.5g(2.75mmol)化合物V1與1.0ml乙胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重得0.48g，收率91.4％。
實施例113-正己胺基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(VI2)0.5g(2.75mmol)化合物V1與1.0ml己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.63g，收率93.2％。
實施例123-環(huán)己胺基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(VI3)0.5g(2.75mmol)化合物V1與1.0ml環(huán)己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.60g，收率89.2％。
實施例133-苯胺基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(VI4)0.5g(2.75mmol)化合物V1與1.0ml苯胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.56g，收率85.7％。
實施例143-芐胺基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(VI5)0.5g(2.75mmol)化合物V1與1.0ml芐胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.63g，收率91.4％。
實施例153-乙胺基-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1-氧化物(VI6)0.5g(2.56mmol)化合物V2與1.0ml乙胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.48g，收率92.3％。
實施例163-正己胺基-1，2，4-7-甲基苯并三嗪-1-氧化物(VI7)0.5g(2.56mmol)化合物V2與1.0ml己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.59g，收率88.7％。
實施例173-環(huán)己胺基-1，2，4-7-甲基苯并三嗪-1-氧化物(VI8)0.5g(2.56mmol)化合物V2與1.0ml環(huán)己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.59g，收率89.1％。
實施例183-苯胺基-1，2，4-7-甲基苯并三嗪-1-氧化物(VI9)0.5g(2.56mmol)化合物V2與1.0ml苯胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.55g，收率84.6％。
實施例193-芐胺基-1，2，4-7-甲基苯并三嗪-1-氧化物(VI10)0.5g(2.56mmol)化合物V2與1.0ml芐胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.64g，收率94.3％。
實施例203-乙胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1-氧化物(VI11)0.5g(2.36mmol)化合物V3與1.0ml乙胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.47g，收率90.3％。
實施例213-正己胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1-氧化物(VI12)0.5g(2.36mmol)化合物V3與1.0ml己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.61g，收率94.2％。
實施例223-環(huán)己胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1-氧化物(VI13)0.5g(2.36mmol)化合物V3與1.0ml環(huán)己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.58g，收率89.6％。
實施例23苯胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1-氧化物(VI14)0.5g(2.36mmol)化合物V3與1.0ml苯胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.54g，收率85.7％。
實施例243-芐胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1-氧化物(VI15)0.5g(2.36mmol)化合物V3與1.0ml芐胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.61g，收率92.3％。
實施例253-乙胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1-氧化物(VI16)0.5g(2.31mmol)化合物V4與1.0ml乙胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.45g，收率87.7％。
實施例263-正己胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1-氧化物(VI17)0.5g(2.31mmol)化合物V4與1.0ml己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.61g，收率93.5％。
實施例273-環(huán)己胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1-氧化物(VI18)0.5g(2.31mmol)化合物V4與1.0ml環(huán)己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.59g，收率91.5％。
實施例283-苯胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1-氧化物(VI19)0.5g(2.31mmol)化合物V4與1.0ml苯胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.54g，收率85.2％。
實施例293-芐胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1-氧化物(VI20)0.5g(2.31mmol)化合物V4與1.0ml芐胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.61g，收率91.6％。
實施例303-乙胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(VI21)0.5g(2.21mmol)化合物V6與1.0ml乙胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.47g，收率90.3％。
實施例313-正己胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(VI22)0.5g(2.21mmol)化合物V6與1.0ml己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.62g，收率95.7％。
實施例323-環(huán)己胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(VI23)0.5g(2.21mmol)化合物V6與1.0ml環(huán)己胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.59g，收率92.1％。
實施例333-苯胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(VI24)0.5g(2.21mmol)化合物V6與1.0ml苯胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.55g，收率87.6％。
實施例343-芐胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(VI25)0.5g(2.21mmol)化合物V6與1.0ml芐胺溶于15ml乙醇中，加熱回流12h，析出黃色固體，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥稱重0.62g，收率94.8％。
實施例353-乙胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物產(chǎn)物(VII1)0.4g(2.11mmol)VI1溶解于冰醋酸中，滴加30％雙氧水，控制溫度50～60℃，攪拌24h。冷卻，以飽和碳酸氫鈉溶液中和，以CH2Cl2提取，過柱，稱重0.142g，收率為32.7％。
MS(EI)207(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz)，7.04(s，1H)，3.55～3.62(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)；IR(KBr)3263，2982，1618，1594，1491，1411，1359，1323，1181，1158，1107，1085，765，720。
實施例363-(n-己基)胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII2)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為21.9％。
MS(EI)263(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(t，1H，J＝6.4Hz)，8.15(d，2H，J＝8.4Hz)，8.07(t，1H，J＝8.8Hz)，7.87(t，1H，J＝8.0Hz)，1.18～1.22(m，10H)，0.77～0.80(m，3H)；IR(KBr)3255，3108，2918，2849，1597，1493，1412，1358，1176，1108，1078，860，763，721。
實施例373-環(huán)己胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII3)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為15.3％。
MS(EI)261(M+1)；1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.17(d，1H，J＝8.0Hz)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.88～7.94(m，2H，)，7.53(t，1H，J＝7.6Hz)，3.69～3.75(m，1H)，1.87(d，2H，J＝12.8Hz)，1.73(d，2H，J＝11.8Hz)，1.60(d，1H，J＝13.2Hz)，1.43～1.53(m，2H)，1.26～1.37(m，2H)，1.11～1.17(m，1H)；IR(KBr)3246，1739，1619，1493，1414，1357，1227，1184，1089，970，865，771，725。
實施例383-苯胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII4)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為17.6％。
MS(EI)255(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92～7.98(m，2H)，3.75(t，1H，J＝7.6Hz)，1.85～1.88(m，1H)，1.72～1.76(m，2H)，1.59～1.63(m，2H)；IR(KBr)3309，2928，1646，1590，1491，1366，1174，1105，1025，998，839，771，725。
實施例393-芐胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII5)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為33.2％。
MS(EI)269(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.84(t，1H，J＝6.4Hz)，8.01～8.15(m，2H)，7.89(t，1H，J＝7.2Hz)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(t，2H，J＝7.2Hz)，7.20(t，1H，J＝5.6Hz)，4.58(d，2H，J＝6.8Hz)；IR(KBr)3387，3012，1603，1574，1498，1417，1356，1206，1188，1103，1085，844，726。
實施例403-乙胺基-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1，4-二氧化物產(chǎn)物(VII6)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為35.9％。
MS(EI)221(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.178～8.200(d，1H，J＝8.8Hz)，8.127(s，1H)，7.688～7.706(d，1H，J＝8.8Hz)，7.008(s，1H)，3.625～3.658(m，2H)，2.527(s，3H)，1.340～1.377(t，3H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3254，1608，1507，1414，1379，1354，1330，1160，1091，996，894，814，777，725。
實施例413-(n-己基)胺基-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII7)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為28.7％。
MS(EI)277(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.170～8.192(d，1H，J＝8.8Hz)，8.123(s，1H)，7.680～7.702(d，1H，J＝8.8Hz)，7.037(s，1H)，3.553～3.605(m，2H)，2.524(s，3H)，1.307～1.435(m，8H)，0.835～0.909(m，3H)；IR(KBr)3264，2923，2854，1604，1504，1464，1415，1379，1344，1314，1286，1230，1157，1135，1110，1083，1014，984，897，815，786。
實施例423-環(huán)己胺基-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII8)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為38.6％。
MS(EI)275(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.156～8.177(d，1H，J＝8.4Hz)，8.109(s，1H)，7.665～7.687(d，1H，J＝8.4Hz)，6.958(s，1H)，3.936～3.968(m，1H)，2.513(s，3H)，2.070～2.095(d，2H，J＝10Hz)，1.649～1.682(d，2H，J＝13.2Hz)，1.362～1.448(m，4H)，1.226～1.278(m，2H)；IR(KBr)3250，2936，2855，1661，1584，1501，1414，1375，1341，1291，1232，1254，1112，1087，1019，960，925，892，870，847，809，774。
實施例433-苯胺基-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII9)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為15.3％。
MS(EI)269(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.033～8.055(d，1H，J＝8.8Hz)，7.990(s，1H)，7.918(m，5H)，7.741～7.763(d，1H，J＝8.8Hz)，6.995(s，1H)，3.313(s，3H)；IR(KBr)3408，3265，1604，1516，1416，1353，1160，1100，1024，900，812，770。
實施例443-芐胺基-1，2，4-7-甲基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII10)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為37.6％。
MS(EI)283(M+1)；1H NMR(DMSO，AM＝400)δ8.248～8.270(d，1H，J＝8.8Hz)，8.146(s，1H)，7.743～7.765(d，2H，J＝8.8Hz)，7.254～7.263(m，5H)，6.257(s，2H)，2.554(s，3H)；IR(KBr)3408，3266，1604，1516，1353，1334，1160，1100，1024，900，812，770。
實施例453-乙胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1，4-二氧化物產(chǎn)物(VII11)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為23.5％。
MS(EI)237(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.175～8.198(d，1H，J＝9.2Hz)，7.568(s，1H)，7.470～7.500(d，1H，J＝9.2Hz)，6.896(s，1H)，3.940(s，3H)，3.574～3.644(m，2H)，1.238～1.358(t，3H，J＝6.8Hz)；IR(KBr)3245，1605，1504，1472，1386，1358，1310，1257，1198，1155，1112，1081，1008，898，857，826，787。
實施例463-(n-己基)胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII12)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為13.4％。
MS(EI)293(M+1)；1H NMR(CDCl3，，AM＝400)δ8.091～8.122(d，1H，J＝12.4Hz)，8.04(s，1H)，7.352～7.383(t，1H，J＝8.0Hz)，7.037(s，1H)，3.785(s，3H)，3.161～3.203(m，2H)，1.33～1.56(m，8H)，0.84～0.86(m，3H)；IR(KBr)3248，1606，1513，1468，1396，1356，1354，1300，1277，1201，1188，1154，1120，1079，1018，901，866，823，779。
實施例473-環(huán)己胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII13)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為26.1％。
MS(EI)291(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.166～8.189(d，1H，J＝9.2Hz)，7.564(s，1H)，7.459～7.489(d，1H，J＝9.2Hz)，6.817(s，1H)，3.917(s，4H)，2.063～2.087(d，2H，J＝9.6Hz)，1.766～1.798(m，2H)，1.648～1.673(d，1H，J＝9.6Hz)，1.346～1.471(m，4H)，1.243～1.323(m，1H)；IR(KBr)3247，2939，1591，1506，1453，1421，1389，1332，1292，1257，1183，1147，1116，1094，1018，964，891，842，816，779。
實施例483-苯胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII14)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為11.1％。
MS(EI)285(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.105～8.136(d，2H，J＝12.4Hz)，7.951(s，1H)，7.271～7.326(d，5H，J＝8.8Hz)，6.868(s，1H)，3.781(s，3H)；IR(KBr)3253，2849，1605，1516，1483，1451，1429，1382，1353，1287，1253，1247，1156，1124，1078，984，941，872，835，817，786。
實施例493-芐胺基-1，2，4-7-甲氧基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII15)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為24.8％。
MS(EI)299(M+1)；1H NMR(DMSO，AM＝400)δ8.102～8.123(d，1H，J＝8.4Hz)，8.041(s，1H)，7.421～7.483(m，5H)，7.353～7.382(d，1H，J＝8.4Hz)，6.7838(s，1H)，4.87(s，2H)，3.78(s，3H)；IR(KBr)3423，3352，1646，1535，1473，1415，1397，1358，1275，1204，1168，1121，1037，845，789。
實施例503-乙胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1，4-二氧化物產(chǎn)物(VII16)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為39.5％。
MS(EI)242(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.326(s，1H)，8.228～8.251(d，1H，J＝9.2Hz)，7.761～7.789(d，1H，J＝9.2Hz)，7.091(s，1H)，3.602～3.671(m，2H)，1.337～1.373(t，3H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3243，2971，2361，2338，1607，1489，1442，1413，1386，1359，1332，1290，1204，1169，1127，1091，1059，993，975，873，823，806，756。
實施例513-(n-己基)氨基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII17)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為31.3％。
MS(EI)298(M+1)；1H NMR(CDCl3，，AM＝400)δ8.333～8.351(d，1H，J＝8.8Hz)，8.259(s，1H)，7.769～7.797(d，1H，J＝8.8Hz)，7.093(s，1H)，3.559～3.610(m，2H)，1.676～1.732(m，2H)，1.399～1.438(m，2H)，1.300～1.345(m，4H)，0.676～0.913(m，3H)；IR(KBr)3408，3294，3070，1610，1490，1407，1380，1313，1159，1120，1087，913，815，755。
實施例52
3-環(huán)己胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII18)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為45.8％。
MS(EI)295(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.334(s，1H)，8.230～8.252(d，1H，J＝8.8Hz)，7.764～7.786(d，1H，J＝8.8Hz)，7.009(s，1H)，3.942～3.977(m，1H)，2.045～2.100(m，2H)，1.791～1.832(m，2H)，1.864～1.898(m，1H)，1.346～1.490(m，4H)，1.232～1.302(m，1H)；IR(KBr)3290，3090，3068，2927，1592，1489，1462，1445，1405，1382，1371，1334，1298，1272，1193，1162，1120，1107，1082，961，912，884，845，817，756。
實施例533-苯胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII19)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為27.3％。
MS(EI)290(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.362(s，1H)，8.341～8.364(d，1H，J＝9.0Hz)，8.318～8.341(d，1H，J＝9.0Hz)，7.833～7.861(m，5H)，7.009(s，1H)；IR(KBr)3408，3276，3064，1621，1600，1523，1487，1403，1381，1358，1164，1097，1024，915，876，815，751。
實施例543-芐胺基-1，2，4-7-氯-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII20)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為42.2％。
MS(EI)304(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.343(s，1H)，8.247～8.270(d，1H，J＝9.2Hz)，7.932～7.955(d，1H，J＝9.2Hz)，7.313～7.440(m，5H)，5.300(s，1H)，7.767(s，2H)；IR(KBr)3411，3283，3091，3068，1600，1526，1489，1407，1379，1358，1325，1261，1163，1123，1095，1024，950，915，877，816，753。
實施例553-乙胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1，4-二氧化物產(chǎn)物(VII21)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為33.6％。
MS(EI)252(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.925(s，1H)，8.580～8.610(d，1H，J＝9.6Hz)，8.412～8.436(d，1H，J＝9.6Hz)，7.316(s，1H)，3.701～3.704(m，2H)，1.378～1.413(t，3H，J＝6.8Hz)；IR(KBr)3233，3101，1634，1601，1530，1497，1428，1392，1331，1236，1161，1132，1093，995，920，894，830，802，745。
實施例563-(n-己基)胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII22)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為25.3％。
MS(EI)308(M+1)；1H NMR(CDCl3，，AM＝400)δ8.907(s，1H)，8.844～8.873(d，1H，J＝10.0Hz)，8.531～8.560(d，1H，11.6Hz)，8.239(s，1H)，3.302～3.419(m，2H)，3.309～3.383(m，4H)，1.616～1.670(m，4H)，0.897～0.933(t，3H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3251，3080，1633，1602，1529，1498，1471，1432，1392，1330，1296，1157，1134，1107，1082，1056，981，920，831，750。
實施例573-環(huán)己胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII23)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為39.4％。
MS(EI)306(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.8842(s，1H)，8.530～8.555(d，1H，J＝9.8Hz)，8.234～8.2259(d，1H，J＝9.8Hz)，6.893(s，1H)，3.813(s，1H)，3.310(m，2H)，1.851～1.883(m，2H)，1.743～1.777(m，2H)，1.301～1.360(m，4H)；IR(KBr)3311，3277，3058，2940，2856，1592，1530，1494，1465，1418，1393，1372，1336，1292，1159，1135，1104，1084，1022，962，942，924，891，841，749。
實施例583-苯胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII24)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為19.1％。
MS(EI)300(M+1)；1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.845(s，1H)，8.551～8.580(d，1H，J＝11.6Hz)，8.284～8.313(d，1H，J＝11.6Hz)，7.586～7.865(m，5H)，7.216(s，1H)；IR(KBr)3411，3278，3106，3062，1866，1744，1632，1604，1535，1510，1489，1472，1413，1394，1361，1341，1265，1166，1099，938，913，854，815，747。
實施例593-芐胺基-1，2，4-7-硝基-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII25)合成方法參見實施例35，得紅色粉末，收率為31.9％。
MS(EI)314(M+1)；1H NMR(DMSO，AM＝400)δ8.829(s，1H)，8.623～8.652(d，1H，J＝11.6Hz)，8.258～8.287(d，1H，J＝11.6Hz)，7.432～7.749(m，5H)，7.098(s，1H)，4.69(s，2H)；IR(KBr)3404，3274，3110，3055，2921，2851，1632，1602，1536，1489，1471，1412，1385，1361，1338，1261，1165，1099，1026，941，912，840，813，747。
實施例60
低氧抗腫瘤生物活性測試方法選取人白血病HL60細胞、人肝癌BEL-7402細胞、人食道癌ECA-109細胞、人乳腺癌MCF-7細胞和人前列腺癌PC-3細胞于37℃、3％ O2低氧細胞培養(yǎng)箱中及37℃ 20％ O2常氧細胞培養(yǎng)箱中孵育，適時傳代，以備實驗所需。
TPZ及其同系物的保存和配制所有化合物都保存在包有錫箔紙的玻璃小瓶中，存放于4℃冰箱。所有化合物都是現(xiàn)配現(xiàn)用。在包有錫箔紙的Effendorf管中稱取1.0mg化合物(TPZ或其同系物)，加入1.0mL DMSO，在渦旋儀上充分振蕩至完全溶解，配成濃度為1mg/mL的化合物母液，然后用RPMI 1640或高糖DMEM逐步稀釋成適當濃度。
MTT法測定TPZ及其12個同系物對各種腫瘤細胞的體外抑制作用(IC50)從培養(yǎng)瓶中取出適量腫瘤細胞，稀釋成一定密度的細胞懸液。在96孔細胞培養(yǎng)板上種植細胞，每孔加100uL的細胞懸液，于37℃、3％O2及20％O2細胞培養(yǎng)箱中分別放置24h后給藥。將各個化合物稀釋成10umol/L，5umol/L，1umol/L，0.5umol/L，0.25umol/L五個濃度梯度，每個濃度設(shè)三個復(fù)孔。對照孔加入50ul RPMI 1640或高糖DMEM。將給藥后的96孔培養(yǎng)板在3％O2及20％O2的培養(yǎng)箱內(nèi)放置48h。
48h后，在96孔細胞培養(yǎng)板的每孔中加入10uL的5ug/mL MTT，置于正常氧壓的孵箱中孵育4h后，吸去培養(yǎng)液，每孔加入100uL DMSO，用酶聯(lián)免疫儀于570nm處測定吸光度(OD值)，將所得數(shù)據(jù)用LOGIT法計算IC50值。所得結(jié)果見表1。
相同殺傷程度下所需藥物濃度之比為低氧選擇性HCR，計算方式為HCR＝IC50(20％)/IC50(3％)，計算結(jié)果見表2。
表1.TPZ同系物的低氧抗腫瘤生物活性測試


表2.TPZ同系物的低氧選擇性測試

表1說明(1)與陽性對照藥TPZ相比，絕大多數(shù)化合物的活性均顯著提高；(2)3-位烷基取代的化合物對各細胞的IC50值較高；(3)3-位為芳環(huán)的化合物的活性明顯高于脂肪族的化合物；(4)A環(huán)上的取代基對活性有明顯影響，為吸電子基如硝基及氯時活性較高，為供電子基如甲基甲氧基活性較低，如化合物II17對白血病細胞HL-60的IC50值最低，為0.17uM；(5)對不同腫瘤的腫瘤細胞株也表現(xiàn)出選擇性，如對人白血病細胞HL-60的活性最高，對人前列腺癌的活性最低。
表2說明(1)這類藥物有明顯的低氧選擇性，HCR值從1.01到8.77不等；(2)對不同的細胞株起其低氧選擇性也表現(xiàn)出顯著差異，如對白血病細胞HL-60及食道癌細胞ECA-109低氧選擇性較高(3)A環(huán)上的取代基對選擇性的影響較大，為甲基和氯時其低氧選擇性較好，為硝基時幾乎沒有低氧選擇性。(4)化合物II17和II18在各細胞株中均表現(xiàn)出高的抗腫瘤活性和較高的低氧選擇性，有良好的應(yīng)用前景和商業(yè)價值。
權(quán)利要求
1.一類3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，具有以下結(jié)構(gòu)通式 其中R1為甲基、甲氧基、氯、硝基及氫中任一種，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基、取代芐基中任一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，其特征是當R1為甲基時，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基、取代芐基中任一種；當R1為甲氧基時、R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基、取代芐基中任一種；當R1為氯時，R2為烷基，環(huán)烷基，取代芳基，取代芐基中任一種；當R1為硝基時，R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基、取代芐基中任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，其特征是當R1為甲基、R2為烷基時，m＝3-10；當R1為甲基、R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；當R1為甲基、R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；當R1為甲基、R2為取代芐基時，R4為H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，其特征是當R1為甲氧基、R2為烷基時，m＝3-10；當R1為甲氧基、R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；當R1為甲氧基、R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；當R1為甲氧基、R2為取代芐基時，R4為H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，其特征是當R1為氯、R2為烷基時，m＝3-10；當R1為氯、R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；當R1為氯、R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；當R1為氯、R2為取代芐基時，R4為H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，其特征是當R1為硝基、R2為烷基時，m＝3-10；當R1為硝基、R2為環(huán)烷基時，k＝3-6；當R1為硝基、R2為取代芳基時，R3為甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一種；當R1為硝基、R2為取代芐基時，R4為H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，其特征是當R1為甲基、甲氧基、氯、硝基和氫時，當R2為烷基、環(huán)烷基、取代芳基、取代芐基中任一種時，n＝0或1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的制備方法，其特征是通過以下步驟實現(xiàn)(1)取代鄰硝基苯胺與三光氣反應(yīng)制得取代鄰硝基苯異氰酸酯，然后與無水氨氣反應(yīng)得取代鄰硝基苯基脲，取代鄰硝基苯基脲在堿性條件下環(huán)合，酸化得3-羥基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物，再用POCl3作用得3-氯-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物；(2)3-氯-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物與伯胺反應(yīng)制得3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物，再與冰乙酸/過氧化氫作用得目標化合物3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物；(3)硝基取代化合物由如下步驟得到3-羥基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物與混酸在不同條件下硝化得3-羥基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物，再經(jīng)POCl3作用得取代3-氯-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物，3-氯-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物與伯胺反應(yīng)制得3-取代胺基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物，再與冰乙酸/過氧化氫作用得目標化合物3-取代胺基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1，4-二氧化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的制備方法，其特征是所述步驟(2)和(3)中的伯胺為C4-C10脂肪胺，C3-C6環(huán)烷基胺，取代芳香胺及取代芐胺中任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物在制備低氧選擇性抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類3－取代氨基－1，2，4－取代苯并三嗪－1，4－二氧化物，具有以下結(jié)構(gòu)通式，合成路線以取代鄰硝基苯胺為原料經(jīng)酰基化成脲，環(huán)合，氯代，胺取代，氧化等步驟得到目標產(chǎn)物；本發(fā)明方法設(shè)計合理，對合成的化合物進行了低氧下及正常狀態(tài)下體外抗腫瘤細胞活性測試，結(jié)果表明所有受試化合物的抗腫瘤活性及低氧選擇性與TPZ相比均有一定提高，構(gòu)效關(guān)系表明苯環(huán)取代基及3－位的氨基側(cè)鏈對活性及選擇性的影響很大，含吸電子基氯及硝基對化合物的活性有大的貢獻，親脂性大的側(cè)鏈對活性有利，可在制備低氧選擇性抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK1887878SQ20061005264
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月26日
發(fā)明者胡永洲, 姜發(fā)琴, 楊波, 何俏軍, 盛榮 申請人:浙江大學(xué)