專利名稱：桂利嗪滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于腦血管障礙、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化等癥治療的藥物桂利嗪(Cinnarizine)與滴丸基質(zhì)配制而成的桂利嗪滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
腦血管疾病是腦部血液供應(yīng)障礙引起的腦部疾病的總稱。臨床以急性腦血管疾病多見。輕者經(jīng)過3～6個(gè)月逐漸恢復(fù)，可以生活自理，甚至從事病前的工作；重者昏迷、死亡、或遺留嚴(yán)重的后遺癥，甚至需長(zhǎng)期臥床，最終死于肺部感染、褥瘡等并發(fā)癥。衛(wèi)生部近10年的中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，心腦血管類疾病一直是穩(wěn)居最前列的疾病死亡原因，且每年的發(fā)病率、致死率有節(jié)節(jié)攀升的架勢(shì)。如在城市人群中，2003年，因心腦血管疾病死亡的人群占整個(gè)因疾病死亡人群的34.8％，2004年又上升到了38.7％。因此，防治心腦血管疾病已是刻不容緩。
桂利嗪，別名為肉桂苯哌嗪、桂益嗪、腦益嗪。化學(xué)名為1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪。為哌嗪類鈣通道拮抗劑，可阻止血管平滑肌的鈣內(nèi)流，引起血管擴(kuò)張而改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)，特別對(duì)腦血管有一定的選擇作用。能抑制磷酸二脂酶，阻止cAMP分解成無活性的5′-AMP，從而增加細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度，抑制組胺、5-羥色胺，緩激肽等多種生物活性物質(zhì)的釋放，對(duì)補(bǔ)體C4的活化也有抑制作用；有預(yù)防血管脆化的作用。臨床上用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化、腦出血恢復(fù)期、蛛網(wǎng)膜下腔出血恢復(fù)期、腦外傷后遺癥、內(nèi)耳眩暈癥、冠狀動(dòng)脈硬化及由于末梢循環(huán)不良引起的疾病等治療。近年來有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本品可用于慢性蕁麻疹，老年性皮膚瘙癢等過敏性皮膚病。
目前臨床上應(yīng)用的桂利嗪口服制劑主要為片劑、膠囊劑。由于這些常規(guī)制劑制備工藝技術(shù)所具有的特點(diǎn)，使得這類口服制劑存在崩解時(shí)間長(zhǎng)，吸收差，起效慢，生物利用度較低等缺點(diǎn)，從而影響藥效的充分發(fā)揮。在儲(chǔ)存期間易于裂片、變色、吸潮等，質(zhì)量不穩(wěn)定。同時(shí)也難以適應(yīng)吞咽有困難的患者。本發(fā)明的桂利嗪滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，可以舌下含服，也可吞服，攜帶和服用方便，為吞咽困難的患者提供了一種新的用藥選擇。本發(fā)明制劑工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)車間無粉塵，使用輔料種類少，生產(chǎn)過程短，成本低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，為臨床治療提供一種生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，攜帶和服用方便的藥物桂利嗪滴丸及其制備工藝。
本發(fā)明的特征在于由桂利嗪與滴丸基質(zhì)配制而成。
各成分的重量比為桂利嗪∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶9本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)取桂利嗪，粉碎，過篩。桂利嗪與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶9混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，其有益效果是1.藥物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。桂利嗪在水中幾乎不溶，而藥物的吸收速率隨分散度的增加而提高。桂利嗪滴丸是采用固體分散技術(shù)，將在水中難溶的藥物與滴丸基質(zhì)熔融后，通過滴制和驟冷凝固，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中。由于藥物的總面積增大，藥物以微晶或無定型的微粒釋出，因此藥物溶解加快，有利于人體吸收，迅速發(fā)揮療效，提高生物利用度，降低副作用。
2.增加了給藥方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服為吞咽困難的患者提供了一種新的用藥選擇，方便了吞咽困難的患者。如采用舌下含化給藥，與唾液接觸后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過作用，而且達(dá)到了起效迅速，提高生物利用度，降低副作用的目的。
3.藥物穩(wěn)定性好。滴丸制劑由藥物與基質(zhì)加熱熔融后，滴入不相溶的冷卻液中制成，與空氣接觸面積減少，不易氧化，基質(zhì)為非水物，不易引起藥物水解，使藥物的穩(wěn)定性增加，從而保證了藥品質(zhì)量。
4.滴丸劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，成本低。
5.滴丸劑的主要生產(chǎn)過程中，所用物料均是在液態(tài)下進(jìn)行，減少了粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保，有利于GMP管理。
具體實(shí)施例方式
一.原輔料藥桂利嗪滴丸原料藥為桂利嗪。
化學(xué)名稱為1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪。
分子式C26H28N2分子量368.52輔料為滴丸基質(zhì)聚乙二醇類、羧甲基淀粉鈉、泊洛沙姆、倍他環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂。
二.制備方法取桂利嗪，粉碎，過篩。桂利嗪與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶9混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
三.具體實(shí)施例以下通過實(shí)施例進(jìn)一步可說明本發(fā)明，但不受實(shí)施例限制。
實(shí)施例1本實(shí)施例通過桂利嗪與單一基質(zhì)配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為指標(biāo)，觀察藥物與單一基質(zhì)的重量比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 藥物與單一基質(zhì)配方試驗(yàn)(藥物均為1份)

注1.冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為3～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，2、3、5、6、8、9號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)都好，即藥物與基質(zhì)比例為1∶3～1∶9時(shí)可順利滴制。但考慮到服用劑量等因素，優(yōu)選配比為2、5、8號(hào)試驗(yàn)，即藥物與基質(zhì)比例為1∶3。
實(shí)施例2本實(shí)施例通過桂利嗪與混合基質(zhì)配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察藥物與混合基質(zhì)的重量比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 藥物與混合基質(zhì)配方試驗(yàn)(藥物均為1份)


注1.冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為8～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，2、3、5、6、8、9、11、12號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)都較好，即藥物與基質(zhì)比例為1∶1～1∶9時(shí)可順利滴制。但考慮到服用劑量等因素，優(yōu)選配比為2、5、8、11號(hào)試驗(yàn)，即藥物與基質(zhì)比例為1∶3。
實(shí)施例3本實(shí)施例通過選用不同的冷卻劑，冷卻劑為二甲基硅油、液體石蠟、植物油，單一基質(zhì)選用聚乙二醇6000，混合基質(zhì)選用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同冷卻劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 選用不同冷卻劑的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶3)


注1.冷卻溫度為8～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，1、2號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的冷卻劑時(shí)，較為優(yōu)選的冷卻劑是二甲基硅油。
實(shí)施例4本實(shí)施例通過選用不同的冷卻劑溫度，冷卻劑的溫度分別為35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，溫度誤差±2℃，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同冷卻劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表4。
表4 選用不同冷卻劑溫度的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶3)

注1.藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，3、4、5號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的冷卻劑溫度時(shí)，較為優(yōu)選的冷卻劑溫度為15℃～0℃實(shí)施例5本實(shí)施例通過選用不同的滴頭溫度，滴頭的溫度分別保持在75℃，85℃，95℃，溫度誤差＜3％，單一基質(zhì)選用聚乙二醇6000，混合基質(zhì)選用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同的滴頭劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5 選用不同滴頭溫度的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶3) 注1.冷卻溫度為8～5℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，3、4號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的滴頭溫度時(shí)，較為優(yōu)選的滴頭溫度為85℃。
權(quán)利要求
1.一種桂利嗪滴丸及其制備工藝，其特征在于由桂利嗪(Cinnarizine)與滴丸基質(zhì)配制而成。各成分的重量比為桂利嗪∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂利嗪滴丸，其特征在于所述的滴丸基質(zhì)為聚乙二醇類、羧甲基淀粉鈉、泊洛沙姆、倍他環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或數(shù)種配伍，各配伍成分的含量均不等于零。
3.根據(jù)權(quán)力要求1所述的桂利嗪滴丸，其特征在于制備方法如下取桂利嗪，粉碎，過篩。桂利嗪與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶9混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于腦血管障礙、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化等癥治療的藥物桂利嗪滴丸及其制備工藝。桂利嗪滴丸由桂利嗪(Cinnarizine)與滴丸基質(zhì)配制而成。本發(fā)明生物利用度高，藥品穩(wěn)定性好，便于分劑量，服用攜帶方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點(diǎn)，且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101049309SQ200610050158
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2006年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日
發(fā)明者陳茜, 滕慧麗 申請(qǐng)人:陳茜