一種鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸洛美利嗪為一種新型鈣通道阻滯劑，主要用于治療偏頭痛，與鹽酸氟桂利嗪 相比，在短期內(nèi)的治療效果更好并且副反應(yīng)更少，并且對(duì)腦血管的選擇性更好，對(duì)于增加腦 血流、保護(hù)腦組織的作用更強(qiáng)，對(duì)心臟的影響比較小，在治療和預(yù)防偏頭痛方面有其獨(dú)特的 優(yōu)點(diǎn)。
[0003] 在鹽酸洛美利嗪的合成工藝中，可能產(chǎn)生鹽酸洛美利嗪的同分異構(gòu)體，但是由于 反應(yīng)自身的局限，鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體很難分離得到；鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體需要 通過(guò)特殊的反應(yīng)才能得到，但是目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠獲得鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸洛美利嗪的同分異構(gòu)體，具有式I所示的結(jié)構(gòu)，
[0005]
[0006] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供一種如式（I )所示的鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體 的制備方法，包括：
[0007] (1)式（II )所示的化合物2, 4' -二氟二苯甲基酮與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，得 到式（III)所示的化合物2, 4' -二氟二苯甲醇；
[0008]
[0009] (2)式（III)所示的化合物2, 4' -二氟二苯甲醇與氯化亞砜進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到 式（IV )所示的化合物2, 4' -二氟二苯氯甲烷；式（IV )所示的化合物再與哌嗪進(jìn)行取代 反應(yīng)，得到式V所示的化合物（2, 4' -二氟二苯甲基）哌嗪；
[0010]
[0011] (3)式V所示的化合物（2,4'_二氟二苯甲基）哌嗪與2,3,4_三甲氧基苯甲醛進(jìn) 行縮合反應(yīng)，得到式VI所示的化合物1_(2,4'_二氟二苯甲基）-4-[(2,3,4_三甲氧基苯基） 甲基]哌嗪；
[0013] (4)式VE所示的化合物與濃鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到式I所示的化合物 1-(2,4'-二氟二苯甲基）-4-[(2,3,4_三甲氧基苯基）甲基]哌嗪鹽酸鹽，即鹽酸洛美利 嗪同分異構(gòu)體。
[0015] 所述步驟⑴包括：
[0016] 將式（II )所示的化合物2, 4' -二氟二苯甲基酮溶于有機(jī)溶劑中，再加入硼氫化 鈉，于低溫下反應(yīng)4~6小時(shí)，然后在反應(yīng)液中加入二氯甲烷萃取2~3次，再在萃取液中 加入干燥劑，干燥6~8小時(shí)，過(guò)濾后，所得濾液在40~50°C下減壓濃縮，制得式（III)所 示的化合物2, 4' -二氟二苯甲醇；其中，式（II )所示的化合物2, 4' -二氟二苯甲基酮與 硼氫化鈉的摩爾比為1:1~1. 5。
[0017] 所述式（II )所示的化合物2, 4' -二氟二苯甲基酮與硼氫化鈉的摩爾比為1:1 ; 所述有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；所述低溫反應(yīng)是溫度為-10~ (TC0
[0018] 所述步驟⑵包括：
[0019] 在式（III)所示的化合物2, 4'-二氟二苯甲醇中加入氯化亞砜和N，N-二甲基甲酰 胺，在70~90°C下反應(yīng)4~6小時(shí)，再進(jìn)行減壓濃縮，得到式（IV )所示的化合物2, 4'-二 氟二苯氯甲烷；再將2, 4'-二氟二苯氯甲烷、芐基三乙基氯化銨和哌嗪加入甲苯中溶解后， 再加入堿溶液，反應(yīng)液在50~70°C下反應(yīng)4~6小時(shí)，然后將反應(yīng)液分液，用水洗滌有機(jī) 相，再在有機(jī)相中加入干燥劑，干燥6~8小時(shí)，再減壓濃縮蒸去甲苯，制得式V所示的化合 物（2, 4'-二氟二苯甲基）哌嗪；
[0020] 所述2,4'_二氟二苯氯甲烷、芐基三乙基氯化銨和哌嗪的摩爾比為1 :0. 5 :1~2 ; 所述2, 4' -二氟二苯氯甲烷與甲苯的質(zhì)量體積比為1 :5 ;
[0021] 所述堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鉀溶液或碳酸鈉溶液；其中，堿 溶液的濃度為5~8mol/L〇
[0022] 所述2, 4' -二氟二苯氯甲烷、芐基三乙基氯化銨和哌嗪的摩爾比為1:0. 5:1.5 ; 所述堿溶液為氫氧化鈉溶液，所述氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為6. 5mol/L。
[0023] 所述步驟⑶包括：
[0024] 在式V所示的化合物（2,4'-二氟二苯甲基）哌嗪中加入2,3,4_三甲氧基苯甲 醛，加熱使其溶解，再滴加甲酸，在100~130°C下反應(yīng)1~3小時(shí)，再在反應(yīng)液中加入10 倍化合物V體積的乙酸乙酯使反應(yīng)液中的固體全部溶解，向反應(yīng)液中加入洗滌劑并洗滌有 機(jī)相2~3次，再在有機(jī)相中加入干燥劑，干燥6~8小時(shí)，過(guò)濾后，濾液在40~60°C下減 壓濃縮，制得式VI所示的化合物1- (2, 4'-二氟二苯甲基）-4-[ (2, 3,4-三甲氧基苯基）甲 基]哌嗪；
[0025] 所述式V所示的化合物（2,4'_二氟二苯甲基）哌嗪與2,3,4_三甲氧基苯甲醛和 甲酸的摩爾比為1: 1:1~1. 5 ;所述洗滌劑為飽和食鹽水。
[0026] 所述步驟⑷包括：
[0027] 將式VI所示的化合物1_(2,4'-二氟二苯甲基）-4_[(2,3,4_三甲氧基苯基）甲 基]哌嗪溶解于無(wú)水乙醇中，加入濃鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在〇~5°C下析晶，所得 析晶產(chǎn)物再經(jīng)精制，得式（I )所示的鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體；
[0028] 所述式VI所示的化合物1- (2, 4'-二氟二苯甲基）-4-[ (2, 3,4-三甲氧基苯基）甲 基]哌嗪與濃鹽酸的摩爾比為1:2~3。
[0029] 所述精制的過(guò)程為：
[0030] 在所述析晶產(chǎn)物中加入8~10倍析晶產(chǎn)物重量的溶劑，并加熱至70~80°C使 其溶解，再將溶解完的液體緩慢降溫至10~20°C，溶液中析出白色固體，再將白色固體于 50~70°C下真空干燥6~8h，即得式（I )所示的鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體；
[0031] 所述溶劑為乙腈、乙腈與甲醇混合溶劑或乙腈與乙醇混合溶劑。
[0032] 所述干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水氯化鈣。
[0033] 式I所示的化合物是鹽酸洛美利嗪的一種同分異構(gòu)體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)及其活性分析 推測(cè)得知，化合物I含有哌嗪類官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，可用于腦血管擴(kuò)張的治療，以及可選擇性的 作用于腦動(dòng)脈而不影響血壓和心率，而且無(wú)其它鈣離子通道阻滯劑常有的副作用；目前無(wú) CAS號(hào)，尚未有現(xiàn)有技術(shù)披露該化合物、及該化合物的制備和分離方法；本發(fā)明不但首先獲 得該同分異構(gòu)體，而且確定了能夠高效、優(yōu)質(zhì)地獲得該同分異構(gòu)體的生產(chǎn)、分離工藝，為今 后藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制起到重要作用。
【附圖說(shuō)明】
[0034]圖1是鹽酸洛美利嗪同分異構(gòu)體的液-質(zhì)聯(lián)用圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 為使本申請(qǐng)的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，以下具體實(shí)施例，對(duì)本申請(qǐng)作進(jìn)一 步地詳細(xì)說(shuō)明。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 在燒瓶中加入21. Sg化合物II 2, 4' -二氟二苯甲基酮，再加入50ml無(wú)水甲醇和 3. 8g硼氫化鈉，在-10~-5°C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完成后，在反應(yīng)液中加入20ml二氯甲烷 萃取2次，收集萃取液，在萃取液中加入無(wú)水硫酸鈉干燥6小時(shí)，然后在40°C下減壓濃縮除 去有機(jī)溶劑二氯甲烷，得到22g化合物III 2, 4' -二氟二苯甲醇；
[0038] 再將22g化合物III和8ml氯化亞砜加入燒瓶中，滴加1滴N, N-二甲基甲酰胺， 在80°C下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完成后，在此溫度下進(jìn)行減壓濃縮除去氯化亞砜，得到化合物 IV 2, 4' -二氟二苯氯甲烷；再將所得的化合物IV 2, 4' -二氟二苯氯甲烷、IOg芐基三乙基 氯化銨、7. 5g哌嗪、100mL甲苯和100ml6. 5mol/L的氫氧化鈉溶液加入到燒瓶中，在60°C下 反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完成后分液，用100mL水洗滌分離得到的有機(jī)相，再在有機(jī)相中加入無(wú)水 硫酸鈉干燥6小時(shí)，將干燥后的有機(jī)相減壓濃縮蒸去甲苯，得到20g化合物V (2, 4' -二氟 二苯甲基）哌嗪；
[0039] 再將20g化合物V和13. 6g2,3,4-三甲氧基苯甲醛混合，加熱溶解，待溫度上升至 100°C時(shí)，滴加3. Oml甲酸，滴加完成后在115°C下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，再 加入200ml的乙酸乙酯將反應(yīng)液中的固體進(jìn)行溶解，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，洗滌反 應(yīng)液并洗滌2次，每次使用飽和食鹽水50ml，分液得到有機(jī)相，在有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉 并干燥6小時(shí)，在50°C下減壓濃縮有機(jī)相，得到化合物VI 1_(2,4'-二氟二苯甲基）-4-[(2， 3,4-三甲氧基苯基）甲基]哌嗪；
[0040] 在化合物VI1_(2,4