醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物及其鹽、制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新型醚類(lèi)芳基 哌嗪衍生物、其制備方法和在抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌已成為威脅老年男性健康的重要疾病。前列腺癌是西方國(guó)家男性發(fā)病 率最高、死亡率居第二位的實(shí)體腫瘤（J. Radiat. Res，2011，52，743-751)。在美國(guó)，前 列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)， 2013年美國(guó)大約有238590例新發(fā)前列腺癌，有29720例將死于此病（CA Cancer J. Clin. 2013，63，11-30)。在歐洲，每年得到確診的新發(fā)前列腺癌病例大約有416700人，前列腺 癌占全部男性癌癥的22. 8%，占全部男性癌癥死亡人數(shù)的9.5% (Eur. J. Cancer, 2013， 49，1374-1403)。而在過(guò)去發(fā)病率較低的亞洲國(guó)家，近年來(lái)患病人數(shù)增長(zhǎng)也在加快（中華實(shí) 驗(yàn)外科雜志。2005,9,1031-1034)。
[0003] 臨床上，局限性疾病可以通過(guò)手術(shù)或放射療法切除或破壞癌細(xì)胞來(lái)治愈。然而，轉(zhuǎn) 移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除療法成為標(biāo)準(zhǔn)療法。盡管單獨(dú)使用各種化學(xué)治療藥 物或與放射治療結(jié)合來(lái)治療晚期患者，但是對(duì)前列腺癌沒(méi)有任何一種傳統(tǒng)的癌癥治療方法 是非常成功的。其它研究顯示：一旦腫瘤細(xì)胞成為激素抵抗性，對(duì)于激素不敏感性前列腺癌 來(lái)說(shuō)，標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒試劑幾乎不能提高治療結(jié)果或存活率，盡管它們?cè)谝欢ǔ潭壬峡梢跃?解病人的疼痛。因此，發(fā)明和開(kāi)發(fā)更有效、安全的抗前列腺癌藥物是迫切的。
[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種新型的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物及其鹽。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述新型的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物及其鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的再一目的是提供新型的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物在抗腫瘤藥物中的用途。
[0007] 本發(fā)明新型的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物具有下述通式（I )的結(jié)構(gòu)： 其中：
m = 0、1 ; X = C 或 N; Y = C 或 N; Z = C 或 N; R1 = H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直連或支鏈烷氧 基、不飽和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、N02、0H、CHO、SR6、烷基砜基、取代或未取代芳基砜 基、氣基、醜基、醋基； R2 = H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直連或支鏈烷氧 基、不飽和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、N02、0H、CHO、SR6、烷基砜基、取代或未取代芳基砜 基、氣基、醜基、醋基； R3 = H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直連或支鏈烷氧 基、不飽和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、N02、OH、CHO、SR6、烷基砜基、取代或未取代芳基砜 基、氣基、醜基、醋基； R4 = H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直連或支鏈烷氧 基、不飽和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、N02、OH、CHO、SR6、烷基砜基、取代或未取代芳基砜 基、氣基、醜基、醋基； R5 = H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直連或支鏈烷氧 基、不飽和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、N02、OH、CHO、SR6、烷基砜基、取代或未取代芳基砜 基、氣基、醜基、醋基； R6 = H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基。
[0008] 本發(fā)明所述的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物通過(guò)下述方法制備：首先原料4_(溴乙烷） 苯乙酸（1)被硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物（BMS)還原成中間體2,其次中間體2在堿催化下 與5, 6, 7, 8-四氫-2-萘酚反應(yīng)得到中間體3,再次中間體3在堿催化下與對(duì)甲苯磺酰氯 (TsCl)反應(yīng)生成羥基保護(hù)的中間體4。最后中間體4與相應(yīng)芳基哌嗪類(lèi)化合物或芳基哌啶 類(lèi)化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物5-28。
[0009] 本發(fā)明上述化合物經(jīng)初步藥理學(xué)研究，體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：一些化合物表 現(xiàn)良好的抗腫瘤活性，可研制開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤藥物。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28的結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明中間體2的制備過(guò)程如下：
中間體2的制備工藝包括： 4-(溴乙烷）苯乙酸在常溫下與硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物（BMS)反應(yīng)得到 2-(4-(bromomethyl)- phenyl) ethanol (中間體 2)。
[0011] 本發(fā)明中間體3的制備過(guò)程如下：
中間體3的制備工藝包括： 2_(4_(bromomethyl)phenyl) ethanol (中間體 2)在碳酸鉀催化下，與 5, 6, 7, 8_ 四 氫-2-萘酸反應(yīng)得到 2-(4-((5, 6, 7, 8_tetrahydronaphthalen-2-yloxy)methyl)phenyl) ethanoI (中間體 3)。
[0012] 本發(fā)明中間體4的制備過(guò)程如下：
中間體4的制備工藝包括： 2-(4-((5, 6, 7, 8_tetrahydronaphthalen-2-yloxy) methyl) phenyl) ethanol (中間體 3)在三乙胺催化下，與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到2-(4-((5,6,7,8-七61:抑117(11'〇仙口111:1^1611-2-yloxy)methyl)phenyl) ethyl 4-methylbenzenesulfonate (中間體 4)。
[0013] 本發(fā)明化合物5-28的制備過(guò)程如下：
化合物5-28的制備工藝包括： 中間體4與相應(yīng)芳基哌嗪類(lèi)化合物或芳基哌啶類(lèi)化合物反應(yīng)得到化合物5-28 本發(fā)明所述醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物的鹽由下列II表示：
其中HX為生理上可接受的酸 本發(fā)明所述的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物的鹽主要包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸 鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、墟泊酸鹽、乳酸鹽中的一種 本發(fā)明所述的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物可藥用鹽的制備方法，其特征是：將醚類(lèi)芳基哌嗪 衍生物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入HX酸，常溫下攪拌，析出的固體為醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物 的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
[0014] 本發(fā)明所涉及的醚類(lèi)芳基哌嗪衍生物，初步藥理學(xué)研究(體外抗腫瘤活性測(cè)試)， 結(jié)果顯示：一些化合物表現(xiàn)良好的抗腫瘤活性，可進(jìn)一步研制開(kāi)發(fā)為新型的抗腫瘤藥物。
[0015]
【具體實(shí)施方式】: 下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性新化合物的合成、相關(guān)結(jié)構(gòu) 鑒定數(shù)據(jù)及化合物活性數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的 限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0016] 恪點(diǎn)測(cè)定用aFisherJohnshot-stage測(cè)定儀（溫度計(jì)未校正）。
[0017] 所有目標(biāo)化合物(鹽酸鹽)的1HNMR，13C NMR用瑞士Bruker AVANCE AV-400NB測(cè)定， TMS做內(nèi)標(biāo)。
[0018] 低分辨質(zhì)譜（EI)用Thremo DSQ質(zhì)譜儀測(cè)定。
[0019] 實(shí)施例1 :中間體2的制備
在250 mL圓底燒瓶中加入5 g (0.021 mol) 4-(溴乙烷）苯乙酸，100 mL四氫呋喃， 在〇°(：下緩慢加入21.9 1^硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物出1^，2111111'冊(cè)）。反應(yīng)混合物在0 °C下反應(yīng)I h后，然后逐漸恢復(fù)常溫。反應(yīng)結(jié)束后緩慢加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 濃縮。粗產(chǎn)物沒(méi)有純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0020] 實(shí)施例2 :中間體3的制備
在 250 mL 圓底燒瓶中加入 4 g( 18. 7 mmol)中間體 2, 2.76 g( 18. 7 mmol)5,6,7,8-四 氫-2-萘酚，10. 32 g(74. 8 mmol)碳酸鉀，150 mL乙腈，在60 °C下反應(yīng)16 h。TLC顯示原 料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫劑：V (乙酸乙酯）：V (石 油醚）=1:15,得4. 14 g白色固體，收率：70%(以原料4-(溴乙烷）苯乙酸計(jì)算)。M.p.: 61-62 T; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) S in ppm: 7.39 (d，/= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d， /=8.OHz, 2H), 6.98 (d, / = 8. 2Hz, 1H), 6.74 (dd, /=8.2, 2. 7 Hz, 1H), 6.70 (d, /= 2. 5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.87 (t, / = 6. 5Hz, 2H), 2.88 (t, / = 6. 5 Hz, 2H), 2.75(brs, 2H), 2.71(brs, 2H), 1.78 (dt, /=6.6, 3.4 Hz, 4H), 1.48 (s, 1H) ;MS (El, m/z) : 282 (M+), 251, 182, 147, 135 (100%), 117, 105, 91. 實(shí)施例3 :中間體4的制備
在250mL圓底燒瓶中加入4g(14. 18mmol)中間體3, 5. 73g(56. 72mmol)三乙胺， 0? 17g4-(N，N-二甲基)氨基吡啶（催化量），100mL二氯甲燒，在0 °C下緩慢加入4. 04 g(21.3mmol)對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl)的二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在0 °C下反應(yīng)16h， TLC顯示原料反應(yīng)完全。緩慢加入水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃?。?00mLX3)，合并有機(jī) 相，有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析 純化，洗脫劑：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:20,得5.87g白色固體，收率：95%。M.p.: 92-93 0C;1HNMR(500MHz,CDCl3)Sinppm: 7.68 (d，/= 8.2Hz, 2H), 7.31 (d， /= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d,J= 8.0Hz, 2H), 7.12 (d,J= 8.0Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.2Hz, 1H), 6.73 (dd, / = 8. 2, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (d, / = 2.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.21 (t, /= 7.0Hz, 2H), 2.96 (t, J= 7.0Hz, 2H), 2.74 (brs, 2H), 2.70(brs, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.78 (dt,J= 6.6,3.4Hz, 4H);MS(El,m/z): 436 (M+), 289, 264, 236, 155, 117 (100%), 104, 91. 實(shí)施例4 :化合物5的制備
在 25mL圓底燒瓶中加入 100mg(0? 23mmol)中間體 4,44. 5mg(0? 27mmol)N-苯 基哌嗪，190. 4mg(1.38mmol)碳酸鉀，15mL乙腈，在85 °C下反應(yīng)16h，TLC顯示原料反 應(yīng)完全。停止反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫劑：V(乙酸乙酯）：V(石油 醚）=1:20，得58.8 11^白色固體，收率：60%。]\1口.：14〇-141°〇〇1(：18&1〇;]^出51， m/z): 427.1 [M+l] + ;1HNMR(400MHz,DMSO-4)Sinppm: 11.54 (s，1H), 7.39 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.02 (d, /= 8.IHz, 2H), 6.93 (d, / = 8. 2 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 7.3Hz, 1H), 6.74 -6.65 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (d,J=10.7Hz, 2H), 3.62 (d,J=10.7Hz, 2H), 3.45 - 3.01 (m, 8H), 2.66(brs, 2H), 2.61(brs, 2H), 1.69 (t, J= 2.8Hz, 4H) ;13CNMR(101MHz,DMSO-^6) 8inppm: 156.0, 149. 5, 137. 5, 136.6, 135.9, 129.6, 129.1, 128.7, 127.9, 120.0, 116.0, 114.5, 112.5, 68.7, 55.9, 50. 5, 45. 4, 29. 0, 28. 9, 27. 9, 22. 9, 22. 6. 實(shí)施例5 :化合物6的制備
中間體4與1-(2-吡啶基）哌嗪的反應(yīng)，合成過(guò)程同實(shí)施例4。得68. 7 mg白色固體， 收率：70%。]\1 p.: 166-167 〇C (HC1 salt); MS (ESI, m/z): 428