一種生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞格列奈（Repaglinide)，化學(xué)名為（S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-I-[2-(1-哌啶 基）苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，是由德國Boehringer Ingelheim公司研 發(fā)的非磺酰脲類促胰島素分泌劑，1998年首次在美國上市，2000年在中國上市，臨床主要 用于治療飲食控制及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病，該藥療效確切，劑量小， 副作用較低。
[0003] 本品可與胰島細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使 鉀通道關(guān)閉，P細(xì)胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌，其作用快于磺酰脲 類降血糖藥，餐后降血糖作用較快。
[0004] 瑞格列奈的制備方法較多，多篇文獻(xiàn)已有報(bào)道：
[0005]《吉林大學(xué)學(xué)報(bào)》中介紹了以4-甲基水楊酸、2-氯苯腈為原料，采用LDA/DMPU催 化羧基化和Ph3P催化縮合反應(yīng)為關(guān)鍵步驟合成瑞格列奈，總收率為10. 5% ;
[0006] US5, 312,924最先報(bào)道了該瑞格列奈化合物的合成，取代的苯乙酸和芐基胺衍生 物在羰基二咪唑，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下的縮合得到 羧基受保護(hù)的中間體，經(jīng)水解得到瑞格列奈。在該專利提到的工藝中，利用N，N-二環(huán)己基 碳二亞胺來合成，產(chǎn)品需要通過多次重結(jié)晶才能除去副產(chǎn)品N，N-二環(huán)己基脲，提高了生產(chǎn) 成本；利用羰基二咪唑催化合成得到的產(chǎn)品收率低，只有50~55%，而且羰基二咪唑價(jià)格 較貴；利用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳來合成，雖然收率有所提高，但產(chǎn)品純度低。
[0007]目前，國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要依靠進(jìn)口瑞格列奈原料藥進(jìn)行分裝，國內(nèi)有能力 生產(chǎn)本品的廠家，其收率和產(chǎn)品純度也較低。同時(shí)目前現(xiàn)有技術(shù)中提供的步驟存在操作繁 瑣，收率低、雜質(zhì)多的缺點(diǎn)，因此，改進(jìn)現(xiàn)有的合成工藝提高瑞格列奈的純度與收率，是目前 亟待解決的問題，具有重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)上述問題，本發(fā)明目的在于提供一種生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝，該方法具有 操作步驟簡單、能夠制備高含量和高純度瑞格列奈的特點(diǎn)。
[0009] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0010] -種生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸鹽為主料通過調(diào)pH 制備手性胺，再與瑞格酸進(jìn)行縮合，最后水解得到瑞格列奈成品，其具體步驟如下：
[0011] (1)制備化合物（S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺（2)，反應(yīng)式如⑴：
[0012] 取化合物（S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺-N-乙酰-L-谷氨酸（1) 加入水與甲苯混合液中，然后加入氨水?dāng)嚢柚寥埽磻?yīng)后萃取有機(jī)層，干燥，過濾，減壓濃 縮，制得的化合物（S)-(+)-3_甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺（2)。
[0013]
[0014] (2)制備化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基）-苯基]-丁烷 基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，反應(yīng)式如（II):
[0015] 向反應(yīng)罐內(nèi)抽入甲苯和投入瑞格酸（3)，投入三乙胺，-5~0°C滴加特戊酰氯與 甲苯的混合液，滴畢，于-5~0°C保溫反應(yīng)，保溫畢，滴加手性胺與甲苯混合液，滴畢，保 溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，向縮合反應(yīng)罐內(nèi)抽入純化水，攪拌后分層，水層棄去，洗滌有機(jī)層兩次， 水層棄去；過濾至結(jié)晶罐；過濾完畢后，于水浴<60°C進(jìn)行減壓蒸餾，得少量液體物料；向 縮合結(jié)晶罐中抽入甲苯，啟動(dòng)攪拌，全溶后過濾，得化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲 基-I-[2-(1-哌啶基）-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，產(chǎn)物收率： 65. 00%~80. 00%。
[0017] (3)制備化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-I-[2-(1-哌啶基）苯基]丁基] 氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸（5)，反應(yīng)式如（III):
[0018] 堿性條件下，在95%乙醇中加入化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲 基-1-[2-(l-哌啶基）-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，再投入氫氧 化鈉溶液，在55~65°C條件下，進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)2. 5~5. 5小時(shí)，結(jié)束后，用鹽酸酸調(diào) 節(jié)pH值至酸性，冷卻析晶，加入一定量的水?dāng)嚢杞禍刂罧TC，過濾得瑞格列奈化合物（5)， 產(chǎn)物收率：86. 88%~96. 54%。
[0019]
[0020] (4)瑞格列奈的精制
[0021] 攪拌條件下，將所得瑞格列奈粗品溶解在2倍質(zhì)量乙醇與8倍質(zhì)量水的混合溶液 中，加熱，回流，過濾，冷卻析晶，制得瑞格列奈精品；產(chǎn)物收率：90. 00%~98. 89%。
[0022] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明提供的改進(jìn)工藝，該制備方法將瑞格胺*N_乙酰-L-谷 氨酸與堿中和得瑞格胺，瑞格胺經(jīng)過?；笈c瑞格酸縮合得中間體，中間體水解為瑞格列 奈，將合成步驟與提純進(jìn)一步簡化，具有高效、低毒、低危險(xiǎn)，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，從根本上改 變了國內(nèi)外瑞格列奈原料純度較低的現(xiàn)狀，解決了粗制瑞格列奈和瑞格列奈原料藥面臨的 難題。本發(fā)明方法還具有簡便、易于控制和工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。得到的瑞格列奈的純度在 99. 00%以上；其中酯中間體殘留在0.05%以下；未知雜質(zhì)殘留在0.05%以下。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體的介紹。
[0024] 實(shí)施例1 :生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝
[0025] (1)制備化合物（S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺（2)，反應(yīng)式如（I):
[0026] 取I.Okg化合物（S) - (+) -3-甲基-1- (2-哌啶基-苯基）丁胺-N-乙酰-L-谷氨 酸（1)加入I. 5kg水與5.Okg甲苯混合液中，然后加入3.5kg氨水?dāng)嚢柚寥埽磻?yīng)后萃取 有機(jī)層，干燥，過濾，減壓濃縮，制得的化合物（S)-(+)-3_甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺 ⑵。
[0027]
[0028] (2)制備化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基）-苯基]-丁烷 基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，反應(yīng)式如（II):
[0029] 向反應(yīng)罐內(nèi)抽入3. Okg甲苯和投入680g瑞格酸（3)，投入310g三乙胺，-5~ 〇°C滴加特戊酰氯與甲苯的混合液，滴畢，于-5~O tC保溫反應(yīng)，保溫畢，滴加手性胺與甲 苯混合液，滴畢，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，向縮合反應(yīng)罐內(nèi)抽入純化水，攪拌后分層，水層棄去， 洗滌有機(jī)層兩次，水層棄去；過濾至結(jié)晶罐；過濾完畢后，于水浴< 60°C進(jìn)行減壓蒸餾，得 少量液體物料；向縮合結(jié)晶罐中抽入甲苯，啟動(dòng)攪拌，全溶后過濾，得化合物（S)-2-乙氧 基-4-[2-[3-甲基-I-[2-(1-哌啶基）-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯 (4) ;產(chǎn)物收率：65. OO%~80. 00%。
[0030]
[0031] (3)制備化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-I-[2-(1-哌啶基）苯基]丁基] 氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸（5)，反應(yīng)式如（III):
[0032] 堿性條件下，在500011^95%乙醇中加入89(^化合物（3)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲 基-1- [2- (1-哌啶基）-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，再投入1150ml 氫氧化鈉溶液，在55~65°C條件下，進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)2. 5~5. 5小時(shí)，結(jié)束后，用鹽酸 酸調(diào)節(jié)PH值至酸性，冷卻析晶，加入一定量的水?dāng)嚢杞禍刂罧TC，過濾得瑞格列奈化合物 (5) ;產(chǎn)物收率：86. 88%~96. 54%。
[0033]
[0034] (4)瑞格列奈的精制
[0035] 攪拌條件下，將所得瑞格列奈粗品溶解在2倍質(zhì)量乙醇與8倍質(zhì)量水的混合溶液 中，加熱，回流，過濾，冷卻析晶，制得瑞格列奈精品；產(chǎn)物收率：90. 00%~98. 89%。
[0036] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修 飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸鹽為主料通過調(diào)pH制 備手性胺，再與瑞格酸進(jìn)行縮合，最后水解得到瑞格列奈成品，其具體步驟如下： (1)制備化合物（S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺（2)，反應(yīng)式如（I): 取化合物（S) - (+) -3-甲基-1- (2-哌啶基-苯基）丁胺-N-乙酰-L-谷氨酸（1)加入 水與甲苯混合液中，然后加入氨水?dāng)嚢柚寥?，反?yīng)后萃取有機(jī)層，干燥，過濾，減壓濃縮， 制得的化合物（S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基）丁胺（2);⑵制備化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基）-苯基]-丁烷 基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，反應(yīng)式如（II): 向反應(yīng)罐內(nèi)抽入甲苯和投入瑞格酸（3)，投入三乙胺，-5~O °C滴加特戊酰氯與甲苯的 混合液，滴畢，于-5~0°C保溫反應(yīng)，保溫畢，滴加手性胺與甲苯混合液，滴畢，保溫反應(yīng)，反 應(yīng)完畢，向縮合反應(yīng)罐內(nèi)抽入純化水，攪拌后分層，水層棄去，洗滌有機(jī)層兩次，水層棄去； 過濾至結(jié)晶罐；過濾完畢后，于水浴< 60°C進(jìn)行減壓蒸餾，得少量液體物料；向縮合結(jié)晶罐 中抽入甲苯，啟動(dòng)攪拌，全溶后過濾，得化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌 啶基） _苯基]_丁烷基]_氨基]_2_幾乙基苯甲酸乙酯（4);(3)制備化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(l-哌啶基）苯基]丁基]氨 基]-2-氧代乙基]苯甲酸（5)，反應(yīng)式如（III): 堿性條件下，在95 %乙醇中加入化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-I-[2-(1-哌 啶基）-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯（4)，再投入氫氧化鈉溶液，在55~ 65°C條件下，進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)2. 5~5. 5小時(shí)，結(jié)束后，用鹽酸酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，冷卻 析晶，加入一定量的水?dāng)嚢杞禍刂罧TC，過濾得瑞格列奈化合物（5);(4)瑞格列奈的精制 攪拌條件下，將所得瑞格列奈粗品溶解在2倍質(zhì)量乙醇與8倍質(zhì)量水的混合溶液中，加 熱，回流，過濾，冷卻析晶，制得瑞格列奈精品。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種生產(chǎn)瑞格列奈的改進(jìn)工藝，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸鹽為主料通過加入氨水制備手性胺(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺，之后投入三乙胺，滴加特戊酰氯與甲苯的混合液，再與瑞格酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備出化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯，后在乙醇與氫氧化鈉溶液中水解得到瑞格列奈粗品，后將所得瑞格列奈粗品溶解在乙醇與水的混合溶液中進(jìn)行提純，制得瑞格列奈精品。本發(fā)明提供的改進(jìn)工藝，將合成步驟與提純進(jìn)一步簡化，具有高效、低毒、低危險(xiǎn)，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有簡便、易于控制和工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
【IPC分類】C07D295/135
【公開號(hào)】CN105175361
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張齊, 陳亞光, 劉偉, 王臣
【申請人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年8月17日